27 березня, 2015
НОВОСТИ С НАУЧНОЙ СЕССИИ АМЕРИКАНСКОЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛЛЕГИИ
Научные сессии Американской кардиологической коллегии (American College
of Cardiology, АСС) ежегодно собирают более 30 тыс. врачей со всего мира.
57-я научная сессия, проходившая в этом году 29 марта – 1 апреля в Чикаго (США), стала одним из центральных событий в клинической кардиологии.
На сессии были представлены результаты недавно завершившихся исследований, важнейшие из которых предлагаем вниманию читателей.
ENHANCE: ожидания не оправдались
30 марта наконец-то были обнародованы результаты и новости исследования ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs Simvastatin Alone on Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia.
В ENHANCE ученые из Голландии оценивали эффективность комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГ). Комбинация, известная как Vytorin, не превосходила монотерапию симвастатином ни по одной суррогатной конечной точке. В частности, по сравнению с симвастатином в группе комбинированного лечения не отмечено значимых различий по влиянию на толщину комплекса интима-медия (ТИМ), несмотря на большее снижение холестерина ЛПНП и С-реактивного белка.
Окончательные результаты исследования, представленные на открытом заседании в рамках 57-й сессии АСС и одновременно в журнале New England Journal of Medicine, уже давно стали предметом различных слухов и инсинуаций, прежде всего из-за 18-месячного перерыва между завершением исследования и выходом пресс-релиза с результатами 14 января 2008 г. Сейчас, когда достоянием общественности стали все данные ENHANCE, эксперты признали, что результаты исследования противоречат ожиданиям, и при этом не известно, как поступать дальше.
Общие продажи ззетимиба (Zetia) и комбинации эзетимиб + симвастатин (Vytorin) достигли 5 млрд долларов. Учитывая такие высокие цифры, исследование ENHANCE тщательно контролировалось финансовыми аналитиками и средствами массовой информации.
Исследователи ENHANCE предполагали, что комбинация эзетимиба 20 мг и симвастатина 80 мг позволит замедлить прогрессию атеросклероза (по данным ультразвукового исследования в В-режиме) у 720 пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Обоснованием для проведения такого исследования, согласно авторам, стал факт, что больные СГ имеют значительно повышенный риск развития ранней ишемической болезни сердца и повышенную скорость прогрессии ТИМ. Главной конечной точкой исследования было изменение ТИМ сонных артерий (средний показатель для правой и левой общих сонных артерий, сонных синусов и внутренних сонных артерий).
Как и ожидалось, лечение комбинацией эзетимиб/симвастатин привело к значительному снижению холестерина ЛПНП – в большей степени, чем монотерапия симвастатином (разница 16,5%). То же отмечено и для уровней С-реактивного белка и триглицеридов.
Уровни холестерина ЛПНП в начале исследования и через 24 мес лечения
В то же время в отношении главной конечной точки комбинированное лечение не влияло на прогрессию ТИМ – значимых различий в изменении ТИМ сонных артерий между группами эзетимиба/симвастатина и монотерапии симвастатином не было. Отсутствие эффекта комбинации отмечено и для дополнительных конечных точек, в том числе регрессии ТИМ, формирования новых бляшек и отдельных показателей ультрасонографии сонных артерий.
Главная конечная точка: средняя ТИМ, измеренная на шести отрезках
По мнению доктора медицины Харлана Крамхольца (США), особого внимания заслуживает хотя и статистически незначимое, но вызывающее беспокойство двойное ускорение прогрессии атеросклероза на фоне комбинированного лечения. Это можно посчитать случайностью, однако до проведения масштабных клинических исследований безопасность препарата будет сомнительной. «Мы не знаем, что этот препарат дает пациентам, и поэтому должны проявлять большую осторожность при его назначении, – сказал доктор Крамхольц. – Возможно, что эзетимиб окажется эффективным в снижении клинических событий и снижение холестерина ЛПНП специфическим путем (эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике) будет полезным для организма, однако результаты исследования ENHANCE делают это маловероятным».
Как отметил ведущий исследователь ENHANCE Джон Кастелайн, в настоящее время толщина комплекса интима-медиа сонных артерий является достоверным маркером атеросклеротического поражения сосудов.
Авторы ENHANCE также считают, что полученные результаты подняли вопрос о существовании некой границы холестерина ЛПНП, уровни ниже которой не сопровождаются замедлением прогрессии ТИМ.
После публикации результатов ENHANCE возник естественный вопрос: что будет с эзетемибом – препаратом, снижающим холестерин ЛПНП при добавлении к высокодозовой статинотерапии, однако не влияющим на атеросклеротическую болезнь по данным ТИМ?
Расставить точки на «i» сможет исследование IMPROVE-IT, в котором сравнивают симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг и монотерапию симвастатином у 10 тыс. пациентов с острым коронарным синдромом.
J. Kastelein et al. N Engl J Med 2008; 358:1431-1443
G.B. Brown et al. N Engl J Med 2008; 358:1504-1507
J.M. Drazen et al. N Engl J Med 2008; 358:1507-1508
ONTARGET: понятные результаты, полученные в хорошо спланированном исследовании
Практически все участники 57-й сессии АСС согласились с тем, что крупнейшее исследование ONTARGET предоставило четкие и недвусмысленные результаты: при лечении пациентов с высоким кардиоваскулярным риском и больных сахарным диабетом врач может быть свободен в выборе – назначать ингибитор АПФ (рамиприл) либо блокатор рецепторов ангиотензина II (телмисартан), однако комбинации этих препаратов следует избегать.
Доктор Санджей Коул (США), ранее неоднократно делавший критические замечания в отношении дизайна многих клинических исследований, сказал: «ONTARGET – крупнейшее исследование с простым дизайном и в то же время с огромной статистической силой. Теперь мы уверены в том, что телмисартан обладает, по крайней мере, такой же эффективностью, как и рамиприл. ONTARGET ставило два четких вопроса, на которые были получены два четких ответа в отличие от большинства современных клинических исследований, которые пытаются одновременно ответить на множество вопросов и часто не предоставляют ни одного ясного ответа».
Как подчеркнул доктор Питер Слейт (Великобритания), в ONTARGET получены важные результаты относительно безопасности БРА, которые «позволили считать предположения о том, что БРА увеличивают риск инфаркта миокарда, полным абсурдом».
Тем не менее отсутствие преимуществ у комбинированного лечения стало для врачей неожиданностью. По сравнению с монотерапией отдельными препаратами комбинированное лечение не показало лучшую эффективность, однако было связано с некоторыми неприятными побочными эффектами – гипотензией, синкопе и проблемами со стороны почек, в частности гиперкалиемией, которая при отсутствии возможности контролировать электролитный состав крови (как правило, обычные пациенты врача общей практики) может быть очень опасной.
ONTARGET: причины отказа от продолжения лечения
На сегодня проанализированы еще не все данные относительно почечной безопасности по подгруппам с различным уровнем альбуминурии, однако согласно предварительным результатам комбинацию ИАПФ и БРА лучше не использовать, кроме наличия специфического показания – сердечной недостаточности, которая не контролируется монотерапией одним из препаратов.
По мнению доктора Харлана Крамхольца, особенно интересными стали данные о том, что дополнительное снижение артериального давления (АД) не воплощается в клиническую пользу, а это уже вопрос целесообразности использования АД в качестве суррогатной конечной точки.
Основная дискуссия развернулась вокруг вопроса о том, чем должен руководствоваться врач при выборе между ИАПФ и БРА в данной популяции пациентов.
Питер Слейт предполагает, что большинство врачей будут начинать лечение с ИАПФ в связи с их более низкой ценой. «Однако не следует забывать о том, что около 20% людей не переносят ингибиторы АПФ из-за кашля, – напомнил доктор Слейт. – И в долгосрочном плане (а лечение пациентов с гипертензией должно продолжаться пожизненно) переносимость, несомненно, выходит на первый план. Различие в частоте кашля как побочного эффекта терапии между группами рамиприла и телмисартана могло быть еще большим, если бы перед рандомизацией не исключали пациентов с кашлем».
Доктор Коул добавил, что блокаторы рецепторов ангиотензина II являются препаратами выбора у женщин, так как они имеют повышенный риск кашля, связанного с ИАПФ.
Ведущий исследователь ONTARGET Салим Юсуф (Канада): «До получения результатов этого исследования, если мой пациент плохо переносил ингибитор АПФ, я не сразу переводил его на другой препарат; теперь я буду раньше переводить пациентов на телмисартан. Однако телмисартан в Канаде стоит в четыре раза дороже рамиприла, поэтому начинать лечение я буду в большинстве случаев с рамиприла. Тем не менее следует добавить, что сейчас семейные врачи предпочитают использовать в качестве стартовой терапии телмисартан, потому что он в большей степени снижает АД и лучше переносится, что в конечном итоге обеспечивает лучшую приверженность к лечению. Многие семейные врачи, принявшие участие в ONTARGET в качестве исследователей, очень положительно восприняли его результаты, так как теперь могут с уверенностью начинать лечение с БРА».
Доктор Юсуф и другие ученые настаивали на том, что врач должен выбирать те из препаратов, которые доказали свое преимущество, а не просто из представителей того же класса. «Если вы выбрали БРА – это должен быть телмисартан, и если вы выбрали ингибитор АПФ – это должен быть рамиприл, так как эти препараты имеют наибольшую доказательную базу. Да, некоторые эффекты могут быть классовыми, однако мы не можем быть уверены, что другие ИАПФ/БРА покажут такую же эффективность. Я рекомендую руководствоваться принципами доказательной медицины и назначать препарат, показавший преимущество в ONTARGET, и в дозировке, которую использовали в этом исследовании».
Подготовил Алексей Гладкий