Головна Таргетная терапия: повышение выживаемости и улучшение качества жизни пациентов с онкопатологией

27 березня, 2015

Таргетная терапия: повышение выживаемости и улучшение качества жизни пациентов с онкопатологией

Автори:
И.С. Шпонька, О.В. Пономарева, П.Е. Каплан

На современном этапе основными целями онкотерапии являются увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных, достижение которых стало возможно благодаря разработке направления таргетной терапии, результатам и успехам которой был посвящен симпозиум с участием ведущих специалистов-онкологов, организованный представительством «Хоффманн-Ля Рош Лтд» – мировым лидером в производстве противоопухолевых препаратов. 

И.С. ШпонькаВ своем докладе руководитель отдела иммуноморфологии опухолей человека Диагностического центра Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Игорь Станиславович Шпонька акцентировал внимание на необходимости проведения комплексного обследования больных с использованием современных методов диагностики, в первую очередь иммуноморфологии. 

– Иммуноморфология позволяет определить наличие и локализацию определенного антигена в клетке с помощью специфических антител. Сейчас этот метод используют для диагностики онкологической патологии, особенно при неинформативности других методов исследования (метастазы без установленной первичной локализации опухоли), определения прогноза заболевания, индивидуализации медикаментозной терапии, в том числе таргетными препаратами. 
В настоящее время иммуноморфолоия является обязательным методом исследования у больных раком молочной железы (РМЖ). Золотым стандартом диагностики РМЖ является определение ER/PgR/HER2/neu-статуса, однако широкий спектр маркеров, определяемых в клинической практике при данной патологии, позволяет оценить степень чувствительности опухолевых клеток к терапии, прогноз течения заболевания, выделить группы неблагоприятного прогноза (высокая экспрессия факторов роста и др.) и тем самым повысить эффективность противоопухолевой терапии. 

Заведующая отделением химиотерапии Днепропетровского областного онкологического диспансера Ирина Витальевна Литвин поделилась опытом применения препарата Герцептин в лечении пациенток с метастатическим РМЖ. 
– Герцептин (трастузумаб) принадлежит к классу рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител класса IgG1, производных ДНК.
Препарат выпускается в форме флаконов; его применяют в виде еженедельных медленных инфузий: первая – в дозе 4 мг/кг на протяжении 90 мин, все последующие – 2 мг/кг 30 мин с использованием стандартной схемы премедикации (1 г ацетаминофена за 30 мин до инфузии, 8 мг дексаметазона, 20-40 мг дифенгидрамина, 8 мг ондансетрона 
в/в непосредственно перед введением препарата).
Наш опыт применения Герцептина основан на результатах лечения трех пациенток.

Пациентка К., 1963 г. р.
В июне 1993 г. был установлен диагноз: рак правой молочной железы T2N0M0, низкодифференцированный. Была выполнена радикальная мастэктомия по Пейти. 
В 1999 г. отмечен рецидив заболевания – метастазы в послеоперационный рубец, затем в шейные лимфоузлы справа, 2000 г. – в подмышечные лимфоузлы справа, 2002 г. – в грудину, 2006 г. – генерализованные метастазы в костях, мягких тканях, лимфатических узлах, легких. На всех этапах пациентка получала полихимио- и лучевую терапию, хирургическое лечение, симптоматическую терапию. В 2006 г. было проведено иммуногистохимическое исследование, установившее высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, фактора HER2. Больной была назначена химиотерапия в комбинации с Герцептином и Бонефосом. После проведения 6 курсов терапии достигнут выраженный эффект: ECOG 0, практически полный регресс метастазов. В дальнейшем больная принимала препарат Кселода, однако прекратила прием вследствие развития побочных реакций. 
С 03.2007 г. пациентка получает Герцептин в/в еженедельно в комбинации с экземестаном. На 02.2008 г. состояние больной стабильное, жалобы отсутствуют.

Пациентка П., 1959 г. р.
Диагноз установлен 03.2006 г. – рак правой молочной железы T4N2M1 (надключичные лимфоузлы справа, печень), протоковый, с отрицательным статусом рецепторов эстрогена и прогестерона, гиперэкспрессией HER2. Пациентка получала химиотерапию по схеме FAC, затем переведена на комбинацию карбоплатина, доцетаксела и Герцептина, затем Герцептина и Кселоды. На фоне терапии получен выраженный клинический эффект – 100% регрессия. После прекращения лечения отмечено прогрессирование заболевания с метастазированием в послеоперационный рубец (09.2007 г.), левую молочную железу, подмышечные лимфоузлы. Это обусловило повторное назначение таргетных препаратов в сочетании с полихимио- и лучевой терапией, что позволило стабилизировать состояние больной.

Пациентка Ж., 1959 г. р.
Диагноз установлен в 2002 г. – рак левой молочной железы T2N1M0, дольковый, с отрицательным статусом рецепторов эстрогена и прогестерона, гиперэкспрессией HER2. Было выполнено оперативное вмешательство, получала лучевую терапию, 6 курсов химиотерапии FAC. В 2007 г. отмечена генерализация заболевания с поражением правой молочной железы, подмышечных лимфоузлов справа, легких, средостения, печени. Назначена химиотерапия в сочетании с Герцептином и лучевой терапией. В результате 6 курсов терапии отмечен клинико-инструментальный регресс патологии с сохранением очага в печени. 

Таким образом, наблюдения показали, что включение Герцептина в схему лечения пациентов с метастатическим РМЖ способствует увеличению эффективности терапии, улучшению прогноза выживаемости и повышению качества жизни больных. 

О.В. Пономарева В своем выступлении старший научный сотрудник Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, кандидат медицинских наук Ольга Владимировна Пономарева остановилась на особенностях применения таргетных препаратов при РМЖ.
– В настоящее время наиболее перспективным направлением в лечении онкологических больных является таргетная терапия. 
– Особое внимание следует уделить Герцептину, начало активного внедрения которого в клиническую практику было положено в 1995 г. – тогда он применялся в сочетании с паклитакселом. В 1998-2000 гг. монотерапия Герцептином, или его комбинация с паклитакселом стала международным стандартом лечения больных РМЖ; в 2001 г. введена схема Герцептин+доцетаксел; в 2006 г. препарат был включен в схемы адъювантной терапии.
Исследования доказали, что применение Герцептина при лечении HER2-позитивного РМЖ в комбинации с доцетакселом позволяет повысить выживаемость пациентов на 8,5 мес по сравнению с монотерапией доцетакселом. При этом показано, что в 2 раза больше пациентов, получавших Герцептин, прожили 3 года (33% против 16, Marty et al., 2005). 
Прием Герцептина в комбинации с винорельбином в первой линии терапии РМЖ увеличивает время без прогрессии заболевания на 8,5 мес, а в сочетании с паклитакселом и карбоплатином – до 13,8. 
Доказана эффективность Герцептина в различных линиях терапии: в первой линии HER2-позитивного РМЖ эффект отмечен у 43% пациентов, второй – у 26%, третьей и далее – у 30% (Bartsch et al., 2006).
При изучении сравнительной эффективности схем Герцептин/винорельбин и Герцептин/таксаны было получено увеличение общего ответа на 11% (уровни ответа 51 и 40%), времени до прогрессии – на 2,5 мес (8,5 и 6,0 мес соответственно) при первом режиме (Burstein et al., 2006). 
Длительный прием Герцептина способствует повышению выживаемости без прогрессии заболевания. Исследования В-31 и N9831 с участием более 3 тыс. человек показали повышение 4-летней выживаемости при приеме Герцептина на 18% по сравнению с группой контроля (85 и 67% соответственно). При этом доказано, что эффективность Герцептина не зависит от гормонального рецепторного статуса опухоли (Brufsky et al., 2005).
Эффективным методом терапии РМЖ является применение антиангиогенных препаратов (анти-VEGF терапия), наиболее изученным представителем которых является Авастин, применяющийся в дозовом режиме 10 мг/кг – наиболее эффективном по сравнению с 3 и 20 мг/кг в плане выживаемости пациентов (медиана выживаемости составляет 12,8 мес), ответа на терапию (полный ответ – 2,4, частичный – 9,8%) и переносимости (M. Cobleigh et al., 2003). 
Включение Авастина в схемы противоопухолевой терапии позволило существенно повысить эффективность лечения больных РМЖ. При использовании комбинации Авастин+паклитаксел отмечено двукратное достоверное увеличение частоты объективного ответа по сравнению с монотерапией паклитакселом (28,2% – в группе Авастин/паклитаксел и 14,2% – в группе применения паклитаксела), а также двукратное повышение выживаемости без прогрессии (10,97 и 6,11 мес соответственно). Достигнуто 30% увеличение общей выживаемости (медиана выживаемости составила 28,4 мес против 25,2). При этом отмечена хорошая переносимость комбинированной терапии с несколько более высокой частотой развития нейтропении ІІІ степени в группе Авастин/паклитаксел (19,9 против 13,6; Miller, 2005).
Исследование K. Miller и соавт. (2005) показало более высокую эффективность комбинированного приема Авастина и Кселоды по сравнению с монотерапией Кселодой при РМЖ. Было получено повышение выживаемости без прогрессирования (4,86 против 4,17 мес), общей выживаемости (15,1 и 14,5 мес соответственно), общего ответа на терапию (30,2 против 19,1%). К тому же комбинированная терапия хорошо переносилась (Miller et al., 2005).
Накопленный нами опыт применения таргетных препаратов пока невелик. Комбинированную терапию Авастином/Кселодой получали 3 пациентки с метастатическим РМЖ. После 2-месячного курса у больных отмечена стабилизация процесса согласно критериям Recist. После 6 мес терапии зарегистрирована частичная регрессия опухоли. 
Авастин в комбинации с паклитакселом получают 2 пациентки с метастатическим РМЖ, у которых после 3 мес приема препаратов зафиксирована частичная регрессия опухоли. 
Герцептин/доцетаксел получают 3 пациентки, у которых после 3 мес терапии отмечена частичная регрессия опухоли. После 6 мес лечения наблюдается дальнейшая регрессия опухолевого процесса. При приеме препарата отмечен один случай нейтропении IV степени. 
Герцептин в адъювантном режиме применяется у 2 пациенток; при сроках наблюдения 6 и 18 мес признаков прогрессирования заболевания у них не отмечено.

Таким образом, данные клинических исследований и наших наблюдений свидетельствуют о целесообразности применения Авастина и Герцептина как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами для повышения эффективности лечения больных РМЖ.

П.Е. Каплан Главный гематолог Днепропетровска, заведующая гематологическим центром клинической больницы № 4 г. Днепропетровска Полина Ефимовна Каплан рассмотрела вопросы применения таргетных препаратов в лечении пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПФЗ). 

– Распространенность ЛПФЗ неуклонно растет. Только за последнее десятилетие частота встречаемости неходжкинских лимфом (НЛ) увеличилась почти в 2 раза. 
Основой лечения пациентов с НЛ ранее являлась химиотерапия. Наиболее часто использовались схемы COP (преднизолон, винкристин, циклофосфан) и CHOP (преднизолон, винкристин, циклофосфан, доксорубицин). В связи с общими тенденциями к интенсификации терапии наиболее эффективными являются схемы терапии с включением препарата моноклональных антител, целенаправленно действующего на опухолевые В-клетки, – Мабтеры, что позволяет существенно повысить эффективность лечения пациентов с ЛПФЗ. 
Первые позитивные результаты применения Мабтеры были получены еще в 1998-1999 гг. На сегодня доказана эффективность препарата в лечении первичных больных с индолентными лимфомами, а также при рецидивирующем и рефрактерном течении заболевания. При этом общий ответ на терапию достигает 74% (в группе контроля – 42%), медиана выживаемости – 4 года (в группе контроля – 1,5 года; H. Hochster et al., 2004).
Включение Мабтеры в схемы полихимиотерапии позволило повысить эффективность лечения пациентов с III и IV стадиями фолликулярных лимфом. 
При применении комбинации Мабтеры и флударабина ремиссия заболевания была отмечена у 84% пациентов по сравнению с 63% в группе монотерапии флударабином, а общая выживаемость достигла 93% против 81 (J.C. Byrd, 2005). Исследования показали, что включение Мабтеры в схемы лечения больных НЛ позволяет не только достигнуть ремиссии в более короткие сроки, но и длительно ее поддерживать. 
Применение Мабтеры оказалось эффективным и в лечении агрессивных лимфом, в первую очередь диффузных крупноклеточных. В данной ситуации наиболее эффективна схема R-CHOP, при применении которой частота наступления полных ремиссий увеличилась до 85% против 65, суммарная выживаемость – до 74% против 62, улучшилось качество жизни и количество месяцев без прогрессирования заболевания. 
Исследование GELA по сравнительному изучению режимов CHOP и R-CHOP в лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы у больных пожилого возраста показало увеличение частоты полных ремиссий при включении Мабтеры до 76% против 60, общей выживаемости – до 83% против 68, безрецидивной выживаемости – до 68% против 49. При этом не отмечено повышения токсичности терапии (B. Coffier, E. Lepage, M. Macro et al., 2001). 
Применение схемы R-CHOP при лечении пациентов с мантийноклеточной лимфомой позволило повысить эффективность терапии до 90%. Также доказано, что длительное применение Мабтеры не приводит к возникновению устойчивости к препарату (ответ на терапию получен у 40% пациентов, ранее получавших Мабтеру, при этом продолжительность последующей ремиссии не отличалась от длительности первой).

В своем выступлении менеджер Представительства «Хоффманн-Ля Рош Лтд» Олег Николаевич Гнатенко остановился на современных достижениях в лечении больных колоректальным раком.
– Несмотря на в целом низкую эффективность терапии пациентов, страдающих колоректальным раком, в настоящее время достигнут значительный прогресс в данном направлении, что привело к повышению выживаемости этой категории больных. 
Применение схемы 5-FU/LV позволило достичь выживаемости 12 мес, монорежима Кселодой – 13 мес, схем XELIRI, FOLFOX – 16 мес, FOLFIRI – 17 мес, FOLFOX и XELOX, IFL + Авастин – до 20 мес, XELOX+ Авастин – 23-24 мес.
С введением в клиническую практику препаратов таргетной терапии, в первую очередь Авастина, достигнуты максимальные результаты в плане увеличения выживаемости пациентов при применении таких схем, как FOLFOX (5-фторурацил/кальция фолинат в сочетании с оксалиплатином) + Авастин и XELOX (Кселода в сочетании с оксалиплатином) + Авастин.
Данные метаанализов рандомизированных клинических исследований по применению различных схем терапии колоректального рака FOLFIRI, FOLFIRI+цетуксимаб (CRYSTAL), FOLFIRI+Авастин (BEAT, BriTE, AVIRI, Kopetz, BICC-C) показали, что наиболее эффективным, то есть позволяющим достичь наиболее высокой безпрогрессивной выживаемости (до 12,5 мес), является режим FOLFIRI + Авастин. По данным метаанализа Saltz и соавт., Kretzschmar и соавт. (2007) и Hecht и соавт. (2007), средняя выживаемость при включении в схемы терапии Авастина достигает 10-12 мес. 
Рандомизированное исследование H. Hurwitz и соавт., целью которого было изучение эффективности различных схем химиотерапии (XELOX, FOLFOX и их комбинация с Авастином), показало, что режим XELOX так же эффективен, как и FOLFOX (увеличение безпрогрессивной выживаемости до 8,5 мес), однако более безопасен (побочные реакции III-IV степеней отмечены у 71,5 и 78,3% пациентов соответственно, нейтропения – 7% против 43,8, фебрильная нейтропения – 0,9 и 4,8%). Включение в схемы терапии Авастина привело к повышению беспрогрессивной выживаемости на 25,6% (Авастин+XELOX) и 10% (Авастин+FOLFOX) без изменения профиля безопасности (J. Cassidy et al, 2006). 
Таким образом, наиболее эффективной и безопасной схемой в первой линии терапии метастатического колоректального рака является комбинация XELOX+Авастин (бевацизумаб).

Менеджер Представительства «Хоффманн-Ля Рош Лтд» Олег Алексеевич Ермолаев в своем докладе представил современные подходы к лечению и профилактике костных метастазов у онкологических больных. 
– Лечение онкопатологии должно быть не только эффективным и безопасным, но и удобным для пациента.
Основные требования, предъявляемые пациентами к противоопухолевым препаратам:
– возможность их перорального приема;
– высокая эффективность;
– хорошая переносимость (отсутствие побочных эффектов);
– возможность однократного суточного приема;
– улучшение качества жизни при их применении. 
Существующие в настоящее время бисфосфонаты характеризуются рядом недостатков: внутривенные формы – высокой частотой развития побочных реакций, неудобным способом введения, требующим условий стационара; пероральные – низкой биодоступностью, высокой частотой побочных реакций, низкой эффективностью, необходимостью приема дважды в день, несочетаемостью с кисломолочными продуктами, большим размером таблеток. 
Данные исследования Swiss Breast Cancer Patient Organization Leben wie zuvor с участием 805 респондентов показали, что наиболее предпочтительным способом терапии для пациентов является прием таблетированных препаратов. По мнению 65,1% опрошенных респондентов, менее приемлемыми являются инъекция готовым шприцем в домашних условиях (22,9%), инфузия в условиях клиники (33,4%), инъекция в клинике (18,5%). 67,5% пациентов предпочли бы прием одной таблетки в день, 29,9% – 1 инфузию 1 раз в 3 нед. 
Большинство респондентов наиболее значимыми факторами в назначенном лечении отметили эффективность и хорошую переносимость терапии. Эффективность лечения важна для 91,5% больных, переносимость – 85,2%, количество таблеток, инъекций – 25,5%, частота назначений – 16,5%, форма выпуска – 54,2% (инфузии – 22,2%, инъекции – 24,1%, таблетки – 75,5%), стоимость – 25,1%, другое – 3,2%. Безопасность терапии очень важна для 52,3% больных. 
Целесообразным является применение Бондроната, обладающего высокой эффективностью в плане лечения и профилактики костных событий у онкологических больных, не зависящей от способа введения. Частота развития побочных реакций при приеме препарата минимальна (4,0% при использовании 6 мг Бондроната, 4,5% – плацебо; J.J. Body et al., 2003; I. Diel et al., 2003); нарушения функции почек в течение 1 года терапии отмечены у 2% пациентов, на протяжении 2 лет – у 6% (R. Bell et al., 2004).
Использование Бондроната ассоциируется с высоким комплайенсом благодаря удобному дозированию и режиму приема, приемлемому размеру таблеток, что обеспечивает преимущество препарата по сравнению с клодронатом (A.G. Robertson et al., 1995; A.H. Paterson et al., 1993). Кроме того, применение внутривенной формы Бондроната не требует длительного пребывания в стационарных условиях (длительность инфузии составляет 15 мин). 
Благодаря высокой эффективности, безопасности и удобству приема Бондронат является препаратом выбора в лечении и профилактике развития костных метастазов у онкологических больных. 

С.В. Выдыборец Главный гематолог МЗ Украины, профессор кафедры гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Станислав Владимирович Выдыборец остановился на вопросах диагностики и лечения анемии у онкологических больных. 

– Своевременная коррекция анемии должна быть неотъемлемой частью адекватной терапии пациентов с онкологическими заболеваниями. По данным ECAS, анемия, проявляющаяся снижением уровня гемоглобина <12 г/дл, регистрируется в среднем у 68% пациентов с онкологическими заболеваниями. У 35% больных на момент постановки диагноза отмечается анемия различной степени выраженности, а у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, ее частота достигает 49%, сохраняясь у 31% при достижении ремиссии основного заболевания. При этом менее 40% онкологических больных с диагностированной анемией получают соответствующую терапию (H. Ludwig, S.Van Belle, P. Barrett-Lee, 2004). 
Наличие анемии оказывает неблагоприятное воздействие на организм онкологического больного, приводя к ухудшению его состояния. Она является фактором, значительно ухудшающим прогноз в плане выживаемости пациентов с опухолями различных локализаций (E. Pujade-Lauraine et al., 2005). При определении низкого уровня гемоглобина риск смерти онкологических больных при анемии повышается в среднем на 65%, а при раке головы и шеи – на 75% (J. Caro, 2001). Кроме того, увеличивается вероятность развития рецидива заболевания и снижается эффективность противоопухолевой терапии при хроническом лимфолейкозе (Keating, 2005), лимфоме Ходжкина (Josting, 2002), раке яичников (Eisenhauer, 1997), органов мочевыделительной системы (Sengelov, 2000), шейки матки (Blohmer, 2002), головы и шеи (Kumar, 2000).
Современная тактика ведения больного анемией в онкологической практике предполагает наблюдение, прием препаратов железа (парентерально, перорально) при верифицированном его дефиците, гемотрансфузии, введение эритропоэтина в монорежиме и в комбинации с препаратами железа.
До недавнего времени основным методом коррекции анемии были трансфузии. Однако на сегодня гемотрансфузии рекомендованы только для экстренного лечения (Cornes et al., 2007), поскольку они оказывают быстрый, но проходящий и непостоянный эффект (Leonard et al., 2005), неудобны для пациентов и т. д. Эффективным методом лечения анемии у онкологических больных является применение эритропоэтинов, в частности Рекормона. 
Согласно современным рекомендациям при нормальном уровне гемоглобина осуществляется динамическое наблюдение за пациентом, при уровне гемоглобина 
9-11 г/дл – выявление наличия симптомов анемии, при <9 г/дл – даже при отсутствии клинических признаков рекомендуется прием Рекормона 30 000 МЕ/нед. При уровне гемоглобина <9 г/дл дополнительно определяется потребность в проведении гемотрансфузий. Терапия Рекормоном продолжается до достижения уровня гемоглобина 12-13 г/дл.
Оптимальным является прием Рекормона 1 раз в неделю, что позволяет повысить комплайенс проводимой терапии без снижения ее эффективности. Исследования Cazzola и соавт. (2003) показали, что одно- и трехкратное введения препарата в течение недели сопоставимы по эффективности. Применение препарата приводит к повышению уровня гемоглобина до нормальных показателей и длительному сохранению достигнутого эффекта более чем у 70% пациентов. 
Применение Рекормона у пациентов, получающих цитостатическую терапию, способствует существенному повышению качества жизни, достигающего максимального значения на 12-й неделе терапии. По данным Boogaerts и соавт. (2006), прием Рекормона уменьшает необходимость проведения гемотрансфузий более чем у 90% онкологических больных, особенно на фоне проведения цитостатической терапии, повторных гемотрансфузий – у 43% (Osterborg et al., 2002).
Прием Рекормона повышает выживаемость и улучшает качество жизни онкологических больных, снижает риск прогрессирования опухоли у всех пациентов на 29%, получающих химиотерапию – на 26%, без химиотерапии – на 22% (Boogaerts et al., 2006). 
В настоящее время применение таргетных препаратов является залогом успешного лечения пациентов со злокачественными новообразованиями, улучшения качества их жизни и увеличения выживаемости. 

Подготовила Наталия Овсиенко

Номер: № 6 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"