27 березня, 2015
Проблемы антитромботической терапии у больных пожилого возраста с фибрилляцией предсердий
Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных нарушений ритма сердца. По данным международной статистики, ее распространенность среди взрослого населения составляет от 0,5-2,0% у лиц молодого и зрелого возраста до 10-15% у пожилых и старых людей. Исходя из этих данных, ФП в значительной степени является гериатрической патологией, а значит, связанные с ней проблемы в первую очередь касаются лиц старших возрастных групп.
Следует напомнить, что основной риск для жизни пациентов с ФП связан с тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО). По данным Фремингемского исследования, у больных с неревматической ФП частота развития инсульта в 5 раз выше, чем среди лиц без ФП. При этом если учитывать случаи транзиторного нарушения мозгового кровообращения и клинически «немые» инсульты, то частота ишемических поражений головного мозга среди больных с неклапанной ФП окажется еще в 1,5 раза выше. Кроме тромбоэмболических поражений мозга, у больных с хронической ФП повышен риск развития других системных тромбоэмболий, в частности тромбоэмболии в мезентериальных и почечных артериях, а также артерий нижних конечностей. Кроме того, фибрилляция правого предсердия может быть причиной тромбоэмболии легочных артерий.
На сегодня, по данным метаанализа многоцентровых исследований, основными факторами риска развития эмболий у лиц с ФП считаются артериальная гипертензия (АГ), предшествующий инсульт, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет (СД) и преждевременное старение. Примечательно, что риск развития острых ишемических атак у лиц с ФП, имеющих указанные факторы риска, выше в 5 раз по сравнению с аналогичной группой больных, не имеющих факторов риска. Некоторые специалисты к факторам риска возникновения инсульта относят злоупотребление алкоголем и гормонозаместительную терапию у женщин, которая, по данным исследования SPAF-III, увеличивала риск возникновения инсульта в 3,3 раза.
Пожалуй, наиболее многофакторное влияние на степень риска ТЭО у больных с ФП оказывает возраст пациента. У больных с ФП с возрастом увеличивается размер левого предсердия (ЛП), снижается скорость кровотока в ушке ЛП и проявляется спонтанный эхо-контраст. Все эти факторы предрасполагают к образованию тромба в ЛП. Возраст также является фактором риска атеросклероза и инсульта независимо от ФП. Кроме того, при старении повышается протромбогенная активность. В исследовании SPAF (профилактика инсульта при ФП) возраст оказался более значительным фактором риска по сравнению с такими факторами, как АГ и женский пол, причем риск развития кардиоэмболических инсультов у женщин старше 75 лет с ФП был особенно высок.
Возраст как фактор высокого риска ТЭО включен в стpатификационную шкалу различных исследовательских групп (табл. 1) и признан Европейским и Американским сообществами кардиологов одним из основных определяющих критериев для оценки степени вероятности развития острых сосудистых событий у больных с ФП.
Разделение больных с ФП на категории риска является основой для выбора тактики антитромботической терапии, поэтому отнесение пациентов пожилого возраста к группе высокого риска должно определять жесткие подходы к назначению им антитромботического лечения. Вместе с тем выбор стратегии ведения больных старшего возраста с ФП в этом аспекте остается наиболее неопределенным. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (2006) выбор тактики ведения таких больных может достаточно свободно варьировать между антитромбоцитарными и антикоагулянтными препаратами, а именно – между аспирином и варфарином (табл. 2).
По этой причине достаточно длительное время основным препаратом для профилактики сосудистых событий у больных пожилого возраста с ФП являлся аспирин.
Этот препарат широко распространен, доступен по стоимости, не требует лабораторного контроля. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) хорошо изучен: в дозе 75-325 мг препарат ингибирует фермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), который участвует в метаболизме арахидоновой кислоты и образовании тромбоксана А2 (TxА2). В ответ на различные стимулы из тромбоцитов высвобождается TxА2, который вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов на протяжении их жизненного цикла – 7-10 дней. Свойством необратимости влияния на тромбоцитарную активность аспирин отличается от других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Кроме того, он вызывает ацетилирование молекул не только ЦОГ, но и протромбина, фибриногена/фибрина. Так, показано, что при лечении АСК в дозе >500 мг/сут уменьшается образование тромбина и повышается фибринолитическая активность крови за счет облегчения активации плазминогена, связанного с фибриногеном/фибрином.
Таким образом, существуют три механизма антитромботического действия аспирина, долгое время считавшиеся залогом его успешного применения у больных с ФП:
– торможение синтеза ТхА2 и агрегации тромбоцитов;
– уменьшение образования тромбина;
– повышение фибринолитической активности крови.
Вместе с тем результаты длительных наблюдений за больными, принимавшими аспирин, показали, что реальные результаты применения препарата оказались хуже ожидаемых. Метаанализ шести исследований, включавших 3119 больных, показал, что аспирин снижал частоту развития инсульта на 22%, абсолютный риск – на 1,5% в год при первичной и на 2,5% – при вторичной профилактике. По данным R. Kamath и соавт., в среднем (данные метаанализа пяти рандомизированных клинических исследований) аспирин снижал частоту развития инсульта на 22% (табл. 3).
Учитывая, что варфарин снижает риск развития сосудистых событий на 62%, представленную эффективность аспирина нельзя считать достаточной.
Более тщательное изучение различных аспектов применения АСК показало, что так как аспирин является неспецифическим ингибитором ЦОГ, его действие распространяется и на тромбоциты, и на эндотелиальные клетки, поэтому в средних дозах (≥500 мг/сут) он тормозит образование не только проагрегантного ТхА2, но и антиагрегантного и вазодилатирующего простациклина, усиливает вазоконстрикцию в ответ на эндотелин-1, нарушает выделение натрия. Важное клиническое значение имеет тот факт, что АСК ослабляет благоприятные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые составляют основу современной терапии ХСН, диабетической нефропатии, а также часто используются при лечении различных форм АГ. Учитывая, что у пожилых людей имеется возрастзависимое снижение уровня эндотелиальных вазодилататоров, а ФП в большинстве случаев сочетается с другой кардиоваскулярной патологией, это не позволяет считать аспирин оптимальным лекарственным средством для таких пациентов.
Вторым наиболее используемым препаратом для профилактики ТЭО у больных с ФП является варфарин.
Как антикоагулянт непрямого действия варфарин препятствует образованию в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза неактивных предшественников тромбина и II, VII, IX и X факторов свертывания крови. По основному механизму действия непрямые антикоагулянты являются конкурентными антагонистами витамина К.
С 1985 г., когда было осуществлено первое рандомизированное клиническое исследование по оценке терапии для профилактики ТЭО (прежде всего, ишемического инсульта) у пациентов с ФП неклапанной этиологии, проведено 25 исследований, включающих проспективное наблюдение более чем за 13 800 пациентами. Метаанализ результатов этих исследований убедительно доказал, что антикоагулянты непрямого действия наиболее эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП.
Эффективность варфарина для первичной профилактики ТЭО при ФП доказана в пяти рандомизированных клинических исследованиях (AFASAK-І, BAATAF, CAFA, SPAF-І, SPINAF), включавших 3871 пациента. Все исследования показали значительное снижение частоты ТЭО у больных, принимавших варфарин, по сравнению с группой контроля. В связи с явным позитивным результатом AFASAK-І и SPAF-І исследование CAFA было прекращено досрочно. Объединенный анализ результатов исследований показал, что варфарин снижает риск развития ишемических инсультов на 68% по сравнению с плацебо. При этом аспирин снижал риск ТЭО на 20-25% по сравнению с группой контроля.
При сравнении антитромботической эффективности варфарина и аспирина, проведенном в шести больших многоцентровых исследованиях (AFASAK-І, AFASAK-II, PATAF, SIFA, SPAF-II, SPAF-III), были получены неоднозначные результаты. Исследования PATAF, SIFA, SPAF-II показали явное преимущество варфарина, в то время как в AFASAK-II были получены противоположные результаты. Однако метаанализ пяти исследований (AFASAK-І, AFASAK-II, PATAF, SIFA, SPAF-II) подтвердил преимущества варфарина перед аспирином для первичной профилактики ТЭО у лиц с ФП. Следует отметить, что применение варфарина в адекватной дозе позволило снизить не только частоту инсульта, но и тяжесть клинических проявлений при его возникновении, а также смертность.
Преимущество варфарина перед аспирином и плацебо для вторичной профилактики ишемических сосудистых событий было подтверждено в исследовании EAFT, по результатам которого у больных, имевших в анамнезе либо инсульт, либо преходящие нарушения мозгового кровообращения, варфарин оказался достоверно эффективнее аспирина: частота развития инсульта снизилась на 64%, риск смерти от сердечно-сосудистого события – на 45%. По данным метаанализа 1999 г., проведенного R. Hart и соавт., эффективность аспирина в качестве вторичной профилактики инсульта у больных с неклапанной ФП была на 67% ниже по сравнению с варфарином. Согласно результатам обновленного метаанализа (2006), проведенного той же группой авторов по результатам 29 рандомизированных исследований у пациентов с неклапанной ФП, профилактическое применение варфарина в дозе, корригированной по МНО, снижало риск инсульта приблизительно на 60% и риск общей смертности на 25% по сравнению с отсутствием антитромботической терапии. Терапия варфарином была более эффективной в профилактике инсульта, чем антитромбоцитарные препараты, уменьшившие риск его развития только на 20%. При этом риск больших кровотечений у участников исследований был значительно ниже пользы, оказываемой антитромботической терапией.
Для пациентов старшей возрастной группы терапия варфарином также оказалась достаточно эффективной. Бирмингемское исследование терапии ФП у людей старческого возраста (BAFTA), посвященное сравнению эффективности и безопасности варфарина и аспирина для профилактики инсульта у амбулаторных больных с ФП в возрасте 75 лет и старше, показало, что возраст не должен считаться противопоказанием к терапии антикоагулянтами. Авторы исследования поддержали рекомендации по использованию этой терапии для профилактики инсульта у пациентов старческого возраста с ФП при отсутствии противопоказаний и надлежащем контроле (G. Mant, 2007).
Учитывая результаты сходного исследования ученых Массачусетского общего госпиталя, свидетельствующие о высокой частоте кровотечений на фоне приема варфарина, авторы пришли к выводу о необходимости ограничения применения этого препарата в геронтологической практике (E.M. Hill, 2007). В исследовании SPAF-II при сравнении эффективности аспирина 325 мг/сут и варфарина у пациентов разного возраста было показано, что варфарин достоверно больше снижал риск развития ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки у пациентов до 75 лет, но при этом не влиял на развитие преходящих нарушений и инфаркта миокарда, а также повышал количество геморрагических инсультов (E. Taylor, 2001).
Таким образом, при несомненном профилактическом преимуществе варфарина перед аспирином риск кровотечений при недостаточном контроле приема препарата достаточно высок, особенно у пациентов старшего возраста.
Попытка снизить риск кровотечений при длительном приеме варфарина за счет уменьшения дозы препарата и добавления к нему аспирина у этой категории пациентов успехом не увенчалась. Канадские ученые под руководством S. Anand (Университет McMaster, Гамильтон) провели исследование WAVE, сравнивающее эффективность и безопасность антитромбоцитарной терапии и ее комбинации с варфарином (международное нормализованное отношение (МНО) 2,0-3,0) у пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий. По результатам рандомизации 2161 больного различий в конечных точках (острый инфаркт миокарда, инсульт, тяжелая коронарная или периферическая ишемия, сердечно-сосудистая смерть) получено не было (12 и 13,3%). При этом в группе комбинированной терапии был достоверно выше риск жизнеугрожающих кровотечений и кровотечений средней тяжести.
В исследовании NASPEAF (2007) у 967 пациентов с мерцательной аритмией сравнивалась эффективность монотерапии варфарином и комбинированной терапии аспирином 300 мг и варфарином (МНО 1,4-2,4) у групп пациентов до и старше 75 лет. Согласно результатам исследования в группе пациентов до 75 лет достоверных различий эффективности и безопасности двух видов терапии получено не было. Однако у больных старше 75 лет комбинированная терапия оказалась более значимой как в отношении сердечно-сосудистых событий, так и в возникновении геморрагических осложнений.
Таким образом, высокий риск кровотечений на фоне длительного приема варфарина привел к определенным трудностям и противоречиям как в выборе антитромботической терапии, так и в дозировании препаратов у пациентов с ФП, особенно у лиц старшего возраста.
Кроме того, достаточно существенными оказались сложности, связанные с контролем дозы варфарина. Известно, что основным критерием эффективности применения и объектом контроля при подборе дозы варфарина является уровень МНО. Наибольшая защита от ТЭО при ФП достигается при антикоагулянтной терапии, направленной на поддержание МНО в пределах 2,0-3,0; МНО в пределах 1,6-2,5 обеспечивает неполную защиту от инсульта. Поддержание оптимальных значений МНО в амбулаторных условиях является сложной проблемой даже в тех случаях, когда больные, получающие варфарин, находятся под наблюдением врачей в специальных клиниках или при проведении многоцентровых рандомизированных исследований. J. Cleland и соавт. (1996) при анализе результатов семи рандомизированных исследований обратили внимание на то, что у больных с ФП примерно в 1/3 случаев интенсивность антикоагулянтной терапии, судя по величине протромбинового индекса или МНО, была ниже целевой, а у 5-15% – выше. Е. Hylek и соавт. (1996) определили, что среди больных с неклапанной ФП, которые наблюдались в специальных клиниках, значения МНО были субтерапевтическими (<2,0) в 48% случаев, превышали терапевтический уровень – в 18% случаев. Лишь в 34% случаев значения МНО находились в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0). В свою очередь, H.D. White с соавт. (2007) показали, что у пациентов, не контролировавших уровень МНО, частота эмболической смерти и кровотечений составила соответственно 4,2 и 3,85%, а у пациентов, поддерживающих МНО в рамках терапевтических значений, 1,68 и 1,59% соответственно. Эти данные собраны в специализированных клиниках, поэтому можно предположить, что в условиях участково-поликлинической системы, характерной для Украины и стран СНГ, количество пациентов, успешно принимающих варфарин, будет еще меньше.
Еще одним достаточно спорным вопросом при назначении варфарина являются особенности химической структуры и метаболизма препарата. Оральные антикоагулянты (ОАК), в том числе варфарин, представляют собой рацемическую смесь S- и R-энантиомеров, которые метаболизируются в печени с образованием неактивных или малоактивных соединений. S- и R-энантиомеры различаются по антикоагулянтной активности и путям биотрансформации в печени. Так, S-энантиомер варфарина в 5 раз более активен, чем его R-энантиомер. Метаболизм варфарина происходит при участии изоферментов цитохрома Р450, основным из которых является CYP2C9. S-энантиомер варфарина окисляется под воздействием CYP2C9, в то время как R-энантиомер – при участии CYP1А2, CYP2C19, CYP3А4. Известно, что CYP2C9 участвует в метаболизме НПВП, оральных гипогликемических средств, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, флувастатина. Эффект этих лекарств преимущественно определяется способностью вмешиваться в процесс карбоксилирования белков и выводить антикоагулянты из организма пациента. На сегодня доказано, что оба эти механизма регулируются генетическим аппаратом организма. Обнаружены факты существования полиморфизма гена, который обеспечивает нарушение карбоксилирования белков-прокоагулянтов путем регуляции витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC), и гена, ответственного за деятельность цитохрома Р4502С9. Особенности генов, отвечающих за VKORC, влияют на эффект гипокоагуляции, за CYP2C9 и ему подобных – на способность организма к развитию геморрагических осложнений.
Полиморфизм СYР4502С9 характеризуется наличием в организме различных его аллелей. Идентифицированы аллельные варианты гена CYP2C9 – CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), которые снижают каталитическую активность фермента по сравнению с его наиболее частой формой – CYP2C9*1 (Arg144/Ile359). В восточнославянской популяции полиморфизм гена CYP2C9 выявлен у 32% больных, получавших варфарин. Повышенную чувствительность к препарату следует заподозрить, если при приеме 2 мг варфарина определяется его влияние на значение показателя МНО.
Необходимая ежедневная доза варфарина у носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 существенно ниже, а терапевтический эффект достигается значительно быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллелей. Определено, что для проведения эффективной и безопасной терапии варфарином у больных с генотипом CYP2C9*1/*1 начальная суточная доза препарата должна составлять 5,0 мг, с генотипом CYP2C9*1/*2 – 3,75 мг, CYP2C9*1/*3 – 2, 5 мг.
Генетически обусловленной может быть и первичная резистентность к варфарину, за которую отвечает мутация гена, кодирующего молекулу VKORC. На сегодня известно десять видов полиморфизма в этом гене, которые влияют на метаболизм кумаринов. Резистентность к варфарину можно заподозрить в тех случаях, когда увеличение значения МНО выявляется лишь при приеме больших доз препарата, вплоть до 20 мг. В связи с этим важным фактором, способствующим повышению эффективности антикоагулянтной терапии, могло бы стать введение в широкую клиническую практику определения CYP2C2 и VKORC1.
Также при назначении варфарина больного следует информировать о продуктах, содержащих большое количество витамина К, которые могут ослаблять действие препарата (зеленый чай, цветная капуста, шпинат, салат, говяжья печень, кофе, сыр и др.). Существенное влияние на антитромботическую эффективность препарата может оказывать и сопутствующая терапия (табл. 4).
Таким образом, достаточно высокая антитромботическая эффективность варфарина сочетается с целым рядом значимых недостатков, существенно ограничивающих частоту его назначения пациентам, нуждающимся в профилактике острых сосудистых событий.
Попытки использовать с этой целью другие антитромбоцитарные средства не увенчались успехом. Так, в исследовании ACTIVE изучалась профилактическая эффективность клопидогреля по сравнению с варфарином и аспирином. Всего было рандомизировано более 6 тыс. пациентов. В августе 2005 г. Комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить испытание ввиду явного преимущества непрямых антикоагулянтов над комбинацией аспирин+клопидогрель. В исследовании CLAAF были показаны преимущества комбинации клопидогреля с аспирином по сравнению с варфарином у больных, перенесших кардиоверсию, однако данные, полученные у 15 пациентов, не могут расцениваться как окончательные.
Представляет интерес возможность использования для профилактики острых сосудистых событий селективных ингибиторов ЦОГ. При изучении эффективности индобуфена (исследование SIFA, 917 больных, длительность исследования 12 мес) было установлено, что препарат в дозе 100-200 мг 2 раза в сутки имеет соизмеримую с варфарином эффективность для вторичной профилактики ишемического инсульта при ФП (10,6% – индобуфен, 9,0% – варфарин). При этом желудочно-кишечные кровотечения наблюдались только у больных, получавших варфарин. Однако, несмотря на позитивные результаты исследования, в качестве широкой альтернативы варфарину и аспирину селективные ингибиторы ЦОГ не рассматриваются.
Еще одной попыткой оптимизировать антикоагулянтную терапию при ФП стало изучение антитромботической эффективности дипиридамола как в монотерапии, так и в комбинации с аспирином. Так, в плацебо контролируемом исследовании ESPS изучалась эффективность и безопасность дипиридамола (400 мг/сут) в монотерапии и в сочетании с аспирином (50 мг/сут). Комбинация дипиридамола и аспирина была более эффективна, чем монотерапия дипиридамолом или аспирином и прием плацебо (снижение риска инсульта на 25, 23 и 37% соответственно). По данным исследования ESPS-7, фиксированная комбинация дипиридамола в дозе 200 мг и аспирина в дозе 25 мг достоверно снижала риск развития инсульта по сравнению с аспирином на 23%. Это дает основание предполагать, что при ФП антитромботический эффект будет высоким (V. Gregory, 2007). В целом этот результат можно считать позитивным, однако в сравнении он значительно уступает по эффективности варфарину.
Таким образом, представленные в клинической практике антитромбоцитарные препараты пока не могут претендовать на роль альтернативы антикоагулянтам в профилактике острых сосудистых событий у больных с ФП.
Ситуация с альтернативными антикоагулянтами также пока не обнадеживает. Результаты открытого рандомизированного исследования SPORTIF-III, в котором сравнивалась эффективность варфарина и прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана с участием 3407 больных на протяжении приблизительно 17 мес, показали, что частота ТЭО при приеме ксимелагатрана у больных с высоким риском развития острого нарушения мозгового кровообращения была достоверно ниже (1,3%), чем при приеме варфарина (2,2%). Смертность от всех причин в обеих группах была одинаковой. При этом достоверных различий в частоте геморрагических инсультов и больших кровотечений не зарегистрировано. Среди больных, получавших ксимелагатран, регистрировались уровни печеночных ферментов в 3 раза выше нормы. В отличие от предыдущего исследования, в SPORTIF-V, где оценка терапии проводилась двойным слепым методом, различия по частоте развития ТЭО были не достоверны. При суммарной оценке двух исследований показано, что пероральный прием ксимелагатрана в дозе 72 мг/сут в два приема не уступает варфарину по эффективности предотвращения инсульта, реже вызывает кровотечения, не требует контроля коагуляционных показателей.
Можно предположить эффективность относительно этого аспекта низкомолекулярных гепаринов, однако проведение исследований этих препаратов ограничено парентеральной формой их введения, исключающей возможность длительного применения у пациентов.
По нашему мнению, перспективным может оказаться препарат из группы гепариноидов – Пентосана полисульфат SP 54. Данная группа препаратов определяется как сульфатированные мукополисахариды, родственные гепаринам по структуре, но различные по многим особенностям действия, которые преимущественно относятся к гликозаминогликанам и пентасахаридам. Препарат применяется около 30 лет и известен благодаря своей антикоагулянтной и фибринолитической активности.
На сегодня это единственный в мире прямой антикоагулянт, имеющий инъекционную и таблетированную формы выпуска. Препарат вырабатывается на основе растительной субстанции химически однородным стандартизованным способом, разработанным компанией Bene-Arzneimittel GmbН, в результате которого фармакологическое действие препарата становится константной величиной.
Пентосан полисульфат SP 54 угнетает образование фактора Ха в эндогенной системе свертывания, предотвращая образование избытка тромбина. Препарат активирует эндогенный фибринолиз с помощью высвобождения тканевого активатора плазминогена из эндотелия в кровь. Кроме того, Пентосан полисульфат SP 54 активирует калликреин и XII фактор коагуляции, что является еще одним путем активации фибринолиза; угнетает активацию плазменного фактора VIII, предотвращая его переход в активную форму и участие в активации плазменного фактора Х; снижает активность плазменного фактора V более чем на 50%; угнетает коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов, внутрисосудистую агрегацию эритроцитов, предотвращая тем самым стаз эритроцитов; способствует уменьшению вязкости крови и улучшает состояние микроциркуляции. Кроме того, активное вещество препарата высвобождает липопротеинлипазу, снижая уровни общих липидов, триглицеридов и холестерина в крови.
В настоящее время исследования эффективности Пентосана полисульфата SP 54 в основном касаются хирургических больных, однако предполагают, что препарат покажет достаточно высокую эффективность и для профилактики ТЭО при ФП.
Таким образом, на сегодня продолжается поиск эффективного, безопасного, легко дозируемого препарата, который бы наиболее оптимально предупреждал тромбоэмболические события и составил альтернативу аспирину и варфарину для длительной профилактики ТЭО при постоянной форме ФП.
В настоящее время следует придерживаться европейских стандартов ведения больных с ФП и рекомендаций Украинского консенсуса по антитромботической терапии, при этом творческий подход практического врача должен заключаться не в поиске собственных путей профилактики, а в обеспечении пациенту возможности получать максимальную пользу от назначаемого препарата на основании глубокой осведомленности обо всех «подводных камнях» на пути к достижению этого успеха.