27 березня, 2015
Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме: от блокады тромбоцитов к низкомолекулярным гепаринам
Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения острого коронарного синдрома (ОКС), в Украине показатель смертности остается одним из самых высоких в Европе. Значительно повысить эффективность терапии ОКС можно, видоизменяя и дополняя базисную терапию антитромбоцитарными препаратами. Подобные доказательства были получены для ведения больных с ОКС при сравнительной оценке эффективности/безопасности применения обычного гепарина, низкомолекулярного гепарина (НМГ) и клопидогреля – блокатора АДФ-рецепторов тромбоцита. В настоящий момент эти данные легли в основу соответствующих разделов рекомендаций в Америке и Европе и новых украинских рекомендаций.
Ответы на важные практические вопросы о том, что собой должна представлять современная фармакологическая терапия ОКС, какой антитромбоцитарный препарат необходим и будет ли его применение целесообразным и безопасным при инвазивной терапии и без использования реперфузии, прозвучали в докладе руководителя отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Александра Николаевича Пархоменко на итоговой сессии, посвященной памяти академика Н.Д. Стражеско.
Основной причиной развития острого коронарного синдрома является дестабилизация атеросклеротической бляшки, которая вызывает целый каскад протромбогенных, провоспалительных реакций, активирует нейрогуморальную систему, нарушает сосудистую реактивность не только в бассейне разрушенной или эрозированной бляшки, но в других артериях сердца.
На начальном этапе коагуляционного каскада происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения эндотелия. Процесс адгезии осуществляется благодаря наличию специфических гликопротеидных комплексов в мембране тромбоцита. Таким образом, в результате адгезии на поверхности разрыва эндотелия формируется монослой тромбоцитов. Связывание рецепторов мембраны тромбоцита со своими лигандами в субэндотелии является пусковым фактором для следующей стадии тромбообразования – агрегации тромбоцитов. При этом тромбоциты изменяют свою форму, становясь из дискоидных сферическими, на поверхности их мембраны появляются псевдоподии. Одновременно происходит высвобождение содержимого плотных гранул тромбоцитов, секретируются индукторы агрегации тромбоцитов – аденозиндифосфат (АДФ) и серотонин, тромбоцитарный фактор 4, тромбоцитарный фактор роста и др. Также происходит повышение активности фосфолипаз А2 и С, которые, расщепляя мембранные фосфолипиды, приводят к высвобождению арахидоновой кислоты. Далее арахидоновая кислота под влиянием циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы превращается через промежуточную стадию эндопероксидов в тромбоксан А2, который, являясь мощным индуктором агрегации тромбоцитов, также вызывает выраженную вазо- и бронхоконстрикцию. Единовременное действие нескольких индукторов агрегации является стимулом к началу общего финального этапа агрегационного процесса.
Таким образом, заключительной стадией процесса активации тромбоцитов является построение тромбоцитарного агреганта, представляющего собой множество активированных тромбоцитов, соединенных между собой с помощью молекул фибриногена и фиксированных к месту повреждения эндотелия.
Исходя из этой концепции врачи используют хорошо зарекомендовавшее себя антитромбоцитарное и противовоспалительное средство — ацетилсалициловую кислоту (АСК).
В настоящее время признана целесообразность агрессивной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС. Именно тромбоциты, отвечающие за целостность эндотелиального барьера, в первую очередь активируются при его нарушении и стимулируют цепную реакцию дальнейших превращений. Естественно, что не у всех больных с ОКС в одинаковой степени выражены повреждения атеросклеротической бляшки, то есть существует разная степень выраженности протромбогенной стимуляции гемостаза и разный риск прогрессирующего локального тромбообразования с вероятностью полного перекрытия просвета сосуда окклюзирующим тромбом. Поэтому для предотвращения прогрессирования локального тромбообразования мы обязаны максимально блокировать активацию тромбоцитов. Этой цели отвечает комбинированное использование АСК (первоначально 162-325 мг с последующим назначением по 75-100 мг в сутки) и клопидогреля (Плавикс — первоначально 300 мг, затем по 75 мг в сутки).
В ходе многих рандомизированных клинических испытаний было убедительно продемонстрировано, что применение АСК и одновременное подавление свертывающей системы крови с помощью НМГ повышает эффективность антиагрегантной терапии. В то же время с недавних пор все чаще стали говорить об ограничении применения АСК.
Несмотря на доказанную профилактическую эффективность АСК, атеротромботические явления развиваются у значительного числа пациентов, получающих препарат. Среди возможных причин, по которым АСК у части больных неэффективна, отмечаются недостаточно высокая доза препарата, неприверженность пациента к терапии, нарушение абсорбции, генетические особенности. Хотя критерии чувствительности к АСК окончательно не определены, АСК-резистентными обычно называют лиц, у которых функциональная активность тромбоцитов при применении АСК не изменяется в той мере, как у чувствительных пациентов. В ряде исследований показано, что сохраняющаяся, несмотря на прием АСК, агрегационная активность тромбоцитов, так называемая биохимическая или лабораторная АСК-резистентность, отмечается приблизительно у 28-40% пациентов. Клинически же это проявляется повышением в несколько раз частоты неблагоприятных исходов у АСК-резистентных пациентов.
Поэтому эффективная первичная и вторичная профилактика тромбозов приобретает новое звучание и заставляет искать новые пути ее решения. Данную проблему изучали в ряде клинических исследований с использованием клопидогреля.
В исследовании CURE получены важные данные об эффективности и безопасности комбинированного применения АСК и клопидогреля при нестабильной стенокардии и ИМ. Клопидогрель продемонстрировал способность предупреждать ишемические изменения сосудов миокарда и головного мозга, уменьшение риска развития ИМ, тяжелой и рефрактерной ишемии миокарда, кроме того, наблюдались тенденция к снижению количества ишемических инсультов и отсутствие увеличения частоты геморрагических инсультов. Комбинация Плавикса и АСК снижала риск развития приступов стенокардии, инсультов или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 20% по сравнению с самостоятельным использованием АСК.
Главной проблемой кардиологии остается выбор лечения, которое было бы эффективным и безопасным не только в условиях стационара. Результаты CURE показали как раннее начало действия препарата, так и его значительную эффективность при длительном применении, что достоверно улучшает прогноз заболевания. При применении клопидогреля с АСК не наблюдалось увеличения риска кровотечений, которые могли вызвать инсульт, необходимость хирургических вмешательств или введения инотропных средств, а также обусловить стойкую нетрудоспособность. Более того, степень риска кровотечений была сопоставима с установленной в проведенных ранее исследованиях при изолированном использовании одной АСК.
Результаты субанализа в рамках исследования CURE продемонстрировали, что назначение Плавикса вместе с АСК в дозе менее 100 мг обладает такой же клинической эффективностью, что и комбинация с АСК в дозе 250-375-500 мг, но риск кровотечений при использовании небольшой дозы АСК уменьшается в 4 раза. Доказанность эффективности Плавикса у пациентов с ОКС позволила включить его в рекомендации по лечению больных в качестве одного из базисных препаратов, показанных как при проведении медикаментозной терапии в обычной схеме лечения, так и при осуществлении интервенционных вмешательств.
Сравнительно высокая частота выполнения чрескожных внутрикоронарных вмешательств (ЧКВ) у больных, включенных в исследование CURE, сделала возможным выполнение в рамках этого исследования еще одного проспективного сравнения – PCI-CURE. Частота неблагоприятных исходов (сумма смертей и ИМ) в период от ЧКВ до окончания наблюдения была достоверно ниже в группе клопидогреля при сравнении с группой плацебо. Кривые накопления риска неблагоприятных исходов при использовании клопидогреля и плацебо продолжали расходиться в течение всего периода исследования, а относительное снижение риска смерти и/или ИМ с момента рандомизации до окончания наблюдения составило 31% (8,8% – клопидогрель и 12,6% – плацебо), то есть заметно больше, чем в исследовании CURE в целом.
Нагрузочная доза Плавикса необходима для уменьшения времени до достижения максимального ингибирования агрегации тромбоцитов, что особенно важно при лечении больных с ОКС, а также при проведении ангиопластики, то есть у больных, у которых нет времени для начала лечения с более низких доз. Известно, что для достижения устойчивого уровня концентрации Плавикса в крови при суточной дозе 75 мг требуется прием препарата в течение 5 дней. При нагрузочной дозе в 300 мг эффект наступает через 6-12 ч.
Для ингибирования агрегации и снижения активации тромбоцитов нагрузочная доза Плавикса 900 мг эффективнее нагрузочной дозы 600 мг у больных с ОКС без элевации сегмента ST. Отмечена тенденция к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, уровень тропонина в первые два дня после коронарной ангиопластики также был ниже (исследование ALBION – Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis). Степень риска была одинакова при всех вариантах нагрузочной дозы. Это подтверждается наличием зависимости доза — эффект, что имеет важное значение у больных перед ургентной коронарной ангиопластикой. Таким образом, нагрузочная доза 600 мг не является предельной и если ее повысить, можно достигнуть большего эффекта.
Подавление двух основных путей агрегации тромбоцитов – АДФ-зависимого и арахидонат/тромбоксанзависимого – имеет несомненные преимущества перед монотерапией в предотвращении тромботических осложнений, что было доказано в отношении комбинаций АСК и клопидогреля.
Исследование CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction) продемонстрировало, что применение клопидогреля у 3491 пациента с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ (ИМПST) и получающих стандартную терапию (АСК, фибринолитики) улучшало проходимость коронарных артерий и снижало частоту ишемических осложнений. В группе клопидогреля на 36% по сравнению с группой плацебо снижалась частота регистрации первичной конечной точки (окклюзия артерии либо смерть/повторный ИМ до ангиографии, в первые 192 ч от начала лечения): 15 против 21,7% соответственно. К 30-му дню в группе клопидогреля отмечалось достоверное, на 20%, снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, рецидива ишемии, требующей экстренной реваскуляризации, по сравнению с группой плацебо: 11,6 против 14,1%. Частота «больших» кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была одинаковой в обеих группах.
Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование COMMIT охватило достаточно широкий круг лиц с различными вариантами ИМ. Все больные, кроме стандартной терапии, получали АСК в дозе 162 мг 1 раз в сутки. В дополнение одним пациентам назначался клопидогрель в дозе 75 мг 1 раз в сутки, другим – плацебо. Клопидогрель или плацебо использовались на протяжении 4 недель или до выписки, если она наступала ранее. Сумма серьезных неблагоприятных исходов (смерть, рецидив ИМ, инсульт) была достоверно ниже у получавших клопидогрель; риск их возникновения уменьшился на 7%. По частоте серьезных кровотечений (включая внутричерепные и смертельные) группы существенно не различались.
Результаты исследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT имеют практическое значение. Они свидетельствуют, что использование клопидогреля в добавление к АСК с ранних сроков ИМПST сравнительно безопасно, способно обеспечивать лучшую проходимость коронарной артерии после тромболитической терапии и достаточно быстро оказывать положительное влияние на клинически важные неблагоприятные исходы заболевания.
Относительно новым видом антиагрегантов являются ингибиторы гликопротеиновых рецепторов (ИГПР) IIb/IIIa, которые блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов — связывание фибриногена и/или фактора Виллебранда с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa. Они существенно отличаются друг от друга по своей фармакокинетике и фармакодинамике.
Метаанализ рандомизированных исследований, включавших 31 402 больных с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST (ОКСБПST), показал, что внутривенное введение ИГПР IIb/IIIa приводит к небольшому снижению абсолютного риска смерти или ИМ в течение 30 дней: на 1% по сравнению с контрольной группой (10,8 и 11,8% соответственно). В основном существенное улучшение отмечалось у больных, подвергшихся коронарной ангиопластике. Не было достоверного эффекта у больных без ЧКВ и при отсутствии увеличения уровня тропонинов в плазме крови (группа низкого риска).
Наиболее серьезная попытка улучшить исходы ИМ с помощью дополнительных (к АСК) антитромбоцитарных средств – ИГПР IIb/IIIa — была предпринята в исследовании ASSENT-3. В нем в дополнение к тенектеплазе и АСК назначали либо нефракционированный гепарин, либо низкомолекулярный гепарин (эноксапарин), либо абциксимаб в сочетании со сниженной дозой гепарина. Тридцатидневный мониторинг не выявил преимуществ какой-либо из использовавшихся стратегий лечения больных острым ИМ. В то же время количество тяжелых кровотечений (за исключением внутричерепных) при применении ИГПР IIb/IIIa достоверно и существенно увеличивалось. Поэтому рутинное использование сочетания абциксимаба или других ИГПР IIb/IIIa как с полными, так и редуцированными дозами антитромбоцитарных препаратов у больных ИМПST не рекомендуется.
Внутривенное введение ИГПР IIb/IIIa (при продолжении применения АСК и гепарина), безусловно, показано в случаях проведения ангиопластики. Эффективность ИГПР IIb/IIIa при медикаментозном лечении (без ЧКВ) в группе высокого риска менее очевидна, но применение их вполне допустимо. Не имеет смысла назначать этот вид антиагрегантов больным ОКСБПST с низким риском осложнений.
ИГПР IIb/IIIa должны обязательно применяться совместно с НМГ, так как при лечении только ИГПР IIb/IIIa количество плохих исходов заболевания больше, чем при комбинированной терапии.
Для развития симптомокомплекса острой коронарной недостаточности недостаточно активации тромбоцитов и формирования тромба, более того, большинство разрывов бляшек протекает бессимптомно и обнаруживается на аутопсийном материале у погибших от некардиальных причин больных. Помимо непосредственного разрыва бляшки для развития того или иного варианта острого коронарного синдрома необходимо одновременное стечение многих предрасполагающих факторов: замедление тока крови по сосуду, соотношение между активностью систем свертывания крови и фибринолизом, состояние тромбоцитов.
Общеизвестно, что при разрушении бляшки высвобождается тканевой тромбопластин, активируется тромбин, ускоряющий не только образование фибринового сгустка (в сетях которого эритроциты придают ему вид красного тромба), но и усиливающего активацию циркулирующих в крови тромбоцитов. Такая теоретическая предпосылка получила подтверждение в ряде рандомизированных клинических испытаний, доказавших целесообразность назначения при ОКС антикоагулянтов – средств, обладающих антитромботической активностью (гепаринов), вводимых парентерально.
В реальной клинической практике на смену хаотическому назначению обычного, нефракционированного гепарина (НФГ) с его непредсказуемым эффектом пришла эпоха НМГ. Именно их использование позволяет стандартизировать практику антитромботической терапии при снижении риска развития осложнений.
Целью исследования ExTRACT-TIMI 25 было сравнение эффективности НМГ (Клексана) и НФГ в качестве дополнения к применению фибринолитика у больных с ИМПST в отношении снижения комбинированной частоты смерти вследствие всех причин или нелетального повторного ИМ в течение 30 дней у пациентов с ИМ-ST, которым показана тромболитическая терапия.
По решению лечащего врача все включенные пациенты получали тромболитическую терапию, а также АСК 162-325 мг внутрь или 500 мг внутривенно (за исключением тех, кто получал не менее 325 мг АСК в предшествующие 24 ч). Начиная со вторых суток назначалась поддерживающая терапия АСК 75-325 мг/сут как минимум в течение 30 дней. При непереносимости АСК или по решению лечащего врача могли назначаться альтернативные антитромбоцитарные препараты, в частности клопидогрель (Плавикс).
Первичная конечная точка была зафиксирована у 12,0% больных, получавших НФГ, и у 9,9% пациентов, получавших эноксапарин; отмечено уменьшение относительного риска (ОР) на 17%. Было установлено значительное преимущество эноксапарина в подгруппе больных, получавших инвазивное лечение (снижение ОР на 23%), и пациентов, лечившихся медикаментозно (снижение ОР на 16%). Преимущество лечения эноксапарином проявилось уже в первые 48 ч наблюдения: за это время снижение ОР нефатального ИМ составило 33%.
Был также проведен сравнительный анализ полученных в ExTRACT-TIMI 25 результатов у мужчин и женщин. Женщины с ИМ, включенные в испытание ExTRACT-TIMI 25, были старше, чем мужчины, имели более высокий исходный риск смерти и летальность в течение 30 суток. Несмотря на это, большая эффективность эноксапарина в сравнении с НФГ после проведенной тромболитической терапии была отмечена у лиц обоих полов. Более того, из-за большего исходного риска абсолютная польза от НМГ у женщин оказалась выше, чем у мужчин.
В заключение следует отметить, что появление новых эффективных препаратов с доказанными преимуществами способствует совершенствованию оказания помощи этой категории тяжелых больных, а основные подходы к диагностике и лечению больных с ОКС могут быть с успехом внедрены и в нашей стране, несмотря на существующие сложности.
Подготовил Олег Мазуренко