27 березня, 2015
Роль метформина в современных подходах к лечению больных сахарным диабетом 2 типа
Оптимизация подходов к диагностике и лечению сахарного диабета (СД) 2 типа является актуальной проблемой современной медицины. Распространенность данной патологии растет с каждым годом и на сегодня приобретает характер глобальной эпидемии. Несвоевременная диагностика и неадекватная терапия способствуют снижению качества и продолжительности жизни пациентов, страдающих сахарным диабетом в связи с развитием тяжелых, зачастую жизнеугрожающих осложнений. Учитывая современную эпидемиологическую ситуацию, наиболее важным является разработка эффективных подходов к ведению больных сахарным диабетом.
Об особенностях применения сахароснижающих препаратов у пациентов, страдающих СД 2 типа, рассказал в беседе с нашим журналистом руководитель отдела профилактики и лечения сахарного диабета Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, заместитель директора по научной работе, член президиума Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский.
– На какие патогенетические аспекты должна быть направленна терапия СД 2 типа?
– Среди факторов риска развития СД 2 типа основное значение имеют избыточная масса тела пациентов или ожирение, высококалорийное питание, уменьшение физической активности. В основе развития СД 2 типа лежит относительная инсулиновая недостаточность, возникающая при наличии у пациента двух патофизиологических нарушений – снижения чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентности) и ухудшения функционирования инсулярного аппарата β-клеток поджелудочной железы. Поэтому в арсенале практикующего врача на сегодня имеются как препараты, действие которых направлено на коррекцию инсулинорезистентности – бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы, так и лекарственные средства, которые повышают секрецию инсулина β-инсулярным аппаратом поджелудочной железы (секретогоги) – производные сульфонилмочевины и др. При невозможности достижения компенсации сахарного диабета путем применения таблетированных препаратов как в виде моно- , так и комбинированной терапии необходимо включение в схему ведения пациента инсулинотерапии. Главной проблемой пациентов с СД 2 типа является высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, заболеваемость инфарктом миокарда и церебральным инсультом в 2-6 раз выше у больных сахарным диабетом по сравнению с показателями в общей популяции. Эти же осложнения в 70% случаев являются причиной смерти у больных СД 2 типа. Поэтому важно контролировать уровень глюкозы сахароснижающими препаратами, которые доказали свою способность снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа.
– Какова же современная тактика применения сахароснижающих препаратов?
– В 20-летнем британском исследовании по лечению сахарного диабета (UKPDS) показано, что в группе лиц с избыточной массой тела или ожирением только применение метформина позволило достоверно снизить уровень смертности, обусловленной диабетом, на 42%, риск развития инфаркта миокарда на 39%, церебрального инсульта на 41%, развития всех осложнений сахарного диабета на 32%. Кроме того, применение метформина снизило частоту приступов стенокардии. Учитывая полученные данные, в 2006 г. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) разработали рекомендации «Согласованный международный алгоритм по начальной и поддерживающей терапии сахарного диабета 2 типа». В документе подчеркивается тот факт, что метформин – первый препарат, который должен назначаться сразу после постановки диагноза СД 2 типа. При этом следует помнить, что диагноз сахарного диабета правомочен при выявлении у обследуемого уровня гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л в капиллярной крови (7,0 ммоль/л в плазме венозной крови) дважды или выше 11,1 ммоль/л через 2 ч после еды. Данный консенсус представляет ступенчатую схему терапии, где 1-й шаг начинается с изменения образа жизни и назначения метформина с последующим титрованием дозы до максимально эффективной в течение 1-2 месяцев.
Рекомендовано начать с низкой дозы метформина – 500 мг 1-2 раза в сутки во время еды (завтрак и/или обед). Через 5-7 дней, если нет гастроинтестинальных побочных эффектов (диарея, метеоризм, металлический привкус во рту), следует увеличить дозу до 850 мг 2 раза в день, далее, в зависимости от уровня гликемии, – до 1000 мг 2 раза в сутки. Эффективная доза составляет 2000 мг в день. Если с повышением дозы возникают гастроинтестинальные побочные эффекты, то следует вернуться к предыдущей дозе и через некоторое время снова начать ее повышать (рис.).
2-й шаг – если компенсации углеводного обмена не удается достичь с помощью изменения образа жизни и максимально эффективных доз метформина (уровень гликозилированного гемоглобина сохраняется
≥7%) на протяжении 2-3 месяцев после начала терапии, следует назначить дополнительную терапию на выбор из группы препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов или инсулина.
3-й шаг – если применяемая терапия не приводит к снижению уровня гликозилированного гемоглобина до 7% и ниже, то добавляется третий сахароснижающий препарат или усиливается инсулинотерапия.
Контроль терапии также может осуществляться по уровню гликемии, целевыми цифрами являются 5,0-7,2 ммоль/л натощак и до 10,0 ммоль/л после приема пищи.
Если метформин не был назначен в начале лечения, то его включение в схему терапии целесообразно на любой стадии заболевания. Применение метформина обосновано и в сочетании с инсулинотерапией, так как это способствует повышению чувствительности тканей как к эндогенному, так и к экзогенному инсулину, что улучшает течение диабета, позволяет снизить показатели гликемии, а также уменьшить дозу препаратов инсулина, требуемых для достижения компенсации сахарного диабета.
Следует подчеркнуть, что метформин, как и любой другой препарат, должен назначаться с учетом противопоказаний, при которых существует повышенный риск развития гипоксических состояний, а именно тяжелые острая или хроническая сердечная, легочная, печеночная или почечная недостаточность. Есть четкие критерии, ограничивающие применение метформина, – это фракция систолического выброса ниже 40%, скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин, повышение показателей печеночных ферментов в 3 раза выше нормы, наличие цирроза печени, а также он противопоказан лицам, злоупотребляющим алкоголем. Риск развития лактатацидоза крайне низок и составляет менее одного случая на 100 тыс. леченых пациентов. Лактатацидоз практически не встречается при назначении метформина с учетом противопоказаний.
– Как влияет метформин на патогенетические механизмы СД 2 типа?
– Метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, то есть снижает инсулинорезистентность – главный патогенетический механизм развития СД 2 типа. Метформин помогает работать инсулину во всех тканях-мишенях: печеночной, жировой, мышечной. Препарат снижает продукцию глюкозы печенью путем торможения глюконеогенеза и гликогенолиза, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего скелетными мышцами). Также метформин замедляет всасывание глюкозы в кишечнике. На более тонком молекулярном уровне метформин увеличивает количество и чувствительность рецепторов инсулина и повышает активность белков-переносчиков глюкозы (GLUT-1,4), тем самым стимулирует транспорт глюкозы в клетку и ее утилизацию в ней. Все это приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Таким образом, действие метформина можно охарактеризовать как антигипергликемическое. При монотерапии метформином уровень гликемии натощак и после еды снижается на 2-3 ммоль/л, а уровень гликозилированного гемоглобина – на 1,5-2%.
– Известно, что у больных СД 2 типа значительно повышен риск развития кардиоваскулярной патологии. Расскажите, благодаря каким свойствам применение метформина способствует его снижению?
– Учитывая повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с лицами, не страдающими данный патологией, важным моментом является наличие кардио- и вазопротекторных свойств у метформина. Препарат оказывает положительное влияние на функцию эндотелия и тем самым способен корригировать имеющуюся у больных СД 2 типа эндотелиальную дисфункцию. Также позитивно метформин действует на соотношение воспалительных и противовоспалительных факторов в плазме крови, на ряд показателей системы гемостаза, в частности уменьшает содержание тканевого ингибитора активатора плазминогена 1, что ведет к уменьшению протромботического потенциала крови. В ряде исследований показано положительное влияние метформина на липидный спектр крови, что проявляется снижением уровня холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, увеличением уровня антиатерогенной липидной фракции – холестерина липопротеидов высокой плотности. На фоне приема метформина не происходит дополнительный выброс эндогенного инсулина. Это важно в плане снижения атерогенного влияния на сосудистую стенку гиперинсулинемии, которое при применении метформина значительно ниже, чем при использовании препаратов сульфонилмочевины.
Благодаря комплексному воздействию на сосудистую стенку, систему гемостаза, окислительно-восстановительные процессы и воспаление, липидный обмен метформин уменьшает риск развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений, уменьшает выраженность и скорость прогрессирования процессов атерогенеза.
– В настоящее время установлена связь между ожирением и инсулинорезистентностью. Какая роль метформина в данной ситуации?
– Действительно, обнаружена тесная корреляция между индексом массы тела и частотой развития сахарного диабета. Более 80% пациентов, страдающих СД 2 типа, имеют избыточную массу тела или ожирение. Считается, что инсулинорезистентность развивается вторично в связи с накоплением жировой ткани, особенно висцерального жира. Подобные представления связаны с тем, что жировая ткань является метаболически активной, адипоциты не только накапливают и сохраняют жир, но и секретируют ряд биологически активных веществ, которые являются важными звеньями формирования инсулинорезистентности. Также при ожирении снижается количество рецепторов инсулина. С другой стороны, инсулинорезистентность может способствовать развитию висцерального ожирения, то есть происходит формирование порочного круга. В данной ситуации применение метформина позволяет снизить инсулинорезистентность и стабилизировать вес. Так, по данным метаанализа, на фоне приема метформина наблюдается снижение массы тела в среднем на 1,2 кг, что является его преимуществом по сравнению с производными сульфонилмочевины и инсулином, применение которых способствует повышению массы тела.
Метформин также имеет мягкий анорексигенный эффект, который помогает соблюдать диету. То есть применение метформина особенно эффективно при лечении пациентов с уже имеющимся на момент развития сахарного диабета избыточным весом или ожирением.
– Какие показания к назначению метформина?
– В настоящее время метформин является препаратом первой линии у пациентов с СД 2 типа. Препарат показан лицам, имеющим избыточную массу тела или ожирение, и пациентам с нормальной массой тела. Препарат может назначаться как в режиме монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и инсулином.
– При назначении сахароснижающих препаратов наиболее частым осложнением является гипогликемия. Существует ли возможность снизить риск возникновения данного осложнения при применении метформина?
– Такая возможность существует, поскольку метформин не увеличивает продукцию инсулина, а именно улучшает его действие, то прием препарата является более безопасным в плане развития гипогликемии по сравнению с использованием препаратов сульфонилмочевины и инсулина.
– Метформин является эффективным препаратом для лечения пациентов, страдающих СД 2 типа. Возможно ли его применение в качестве профилактического средства у лиц высокого риска развития диабета?
– На сегодня существует такое понятие, как «предиабет», свидетельствующее о высоком риске развития сахарного диабета, которое объединяет два патологических состояния – нарушение толерантности к глюкозе, диагностируемое при выполнении теста толерантности к глюкозе, и нарушение гликемии натощак.
На данный момент получены результаты плацебо контролируемого сравнительного исследования по профилактике СД 2 типа (DPP), которое показало, что применение метформина по сравнению с плацебо снизило частоту перехода нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) в СД 2 типа на 31%. При этом интенсивное изменение образа жизни, 150-минутные еженедельные тренировки в тренажерном зале, соблюдение диеты в течение минимум 3 лет снизили риск перехода НТГ в СД 2 типа еще более эффективно – на 58%. То есть на сегодня метформин рассматривается как средство, способное отсрочить развитие СД 2 типа, но целесообразность широкого применения его для профилактики развития этой патологии требует дальнейшего изучения.
– Существуют ли преимущества у Дианормета по сравнению с другими препаратами метформина?
– На сегодняшний день на фармацевтическом рынке Украины представлен целый ряд препаратов метформина. Наряду с оригинальными все чаще используются генерические лекарственные средства, которые не уступают им по эффективности и безопасности, однако имеют экономические преимущества. Одним из генерических препаратов метформина, с которым хорошо знакомы практикующие врачи и пациенты, страдающие СД 2 типа, является Дианормет. За 9 лет накоплен большой опыт применения этого препарата в Украине. И благодаря оптимальному соотношению цена/качество Дианормет обеспечивает высокую приверженность пациентов к терапии.
«ДИАбет НОРмализует МЕТформин» – из первых букв этого слогана создано название генерического метформина ДИАНОРМЕТа, который врачи Украины применяют еще с 1998 года. За этот период накоплен большой клинический опыт применения Дианормета. Препарат изучался в ведущих клиниках Украины: в НИИ эндокринологии и обмена веществ г. Киева, в НИИ проблем эндокринной патологии г. Харькова, на базах клинических кафедр Национального медицинского университета и Львовского государственного медицинского университета. А результаты многоцентрового исследования эффективности Дианормета с участием врачей из 8 областей Украины вошли в методические рекомендации по лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Были получены следующие данные: на фоне монотерапии Дианорметом в течение 6 мес было достигнуто снижение уровня гликемии натощак на 32,1% (с 10,7 до 7,3 ммоль/л), индекс массы тела снизился на 3,1%. На фоне комбинированной терапии (Дианормет + глибенкламид) было достигнуто снижение уровня гликемии натощак на 42,1% (с 11,7 до 6,8 ммоль/л). Результаты исследований подтвердили высокую антигипергликемическую эффективность Дианормета, а 9-летний опыт применения – хорошую переносимость препарата. Дианормет включен в Перечень лекарственных средств, которые могут закупать учреждения здравоохранения за бюджетные средства (Приказ Министерства здравоохранения № 86 от 27.02.2006). На сегодняшний день в Украине Дианормет является наиболее доступным метформином европейского производства.
Подготовила Наталья Овсиенко