27 березня, 2015
Влияние нифедипина с контролируемым высвобождением на гипертрофию левого желудочка у пациентов с гипертензией
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). В ходе Фремингемского исследования (The Framingham Heart Study) установлено, что риск развития острого инфаркта миокарда и стенокардии, распространенность внезапной сердечной смерти и тяжесть инфаркта миокарда у пациентов с АГ и ГЛЖ достаточно высоки. Результаты исследования указывают на важность лечения таких пациентов с целью дальнейшего предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений, поскольку обратное развитие ГЛЖ может уменьшить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
В ходе многочисленных исследований доказано, что антигипертензивные препараты способствуют уменьшению ГЛЖ, вызванной АГ. Антагонисты кальция считаются препаратами выбора, их рекомендуют многие руководства в качестве первоочередных для лечения АГ. Безопасность и эффективность многих антагонистов кальция всесторонне изучены. В исследованиях было доказано, что амлодипин снижает риск смертности и развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца.
Нифедипин с контролируемым высвобождением с недавнего времени доступен в Японии. Препарат выпускается в виде таблетки, которая состоит из оболочки, действующего вещества и гидрофильного матрикса (расширяющийся слой гидрогеля из оксида полиэтилена и гидроксипропилметилцеллюлозы), который позволяет высвобождаться препарату постепенно, по мере растворения матрикса и защитной оболочки. На сегодняшний день эффективность нифедипина с контролируемым высвобождением у пациентов с АГ и ее различными осложнениями недостаточно освещена, поэтому в данном исследовании мы поставили цель – определить переносимость и эффективность нифедипина с контролируемым высвобождением среди пациентов Японии с первичной АГ и ГЛЖ.
Материалы и методы исследования
С апреля по июль 1999 года 200 пациентов с АГ были обследованы в отделении общей терапии госпиталя в Йонаго (Япония). Рутинные лабораторные исследования пациентов включали: определение электролитов и креатинина плазмы крови, азота мочевины крови, уровней глюкозы натощак, иммунореактивного инсулина, общего холестерина, липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, рентгенографию органов грудной клетки и электрокардиографию. Ранее не лечившихся пациентов с первичной АГ и ГЛЖ регистрировали по результатам лабораторных тестов в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. Пациентам не назначали другие препараты, влияющие на артериальное давление. Диагноз «гипертензия» устанавливали при систолическом артериальном давлении (САД)
≥140 мм рт. ст. или диастолическом (ДАД) ≥90 мм рт. ст. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли минимум два раза в разные дни перед началом лечения. Вторичную гипертензию исключали на основании данных истории болезни, физикального осмотра, рутинных лабораторных тестов (включавших измерение активности ренина сыворотки крови, альдостерона, катехоламинов и кортизола), а также экскреторной урографии или почечной ангиографии. Пациентов, имевших сердечную или почечную недостаточность, сахарный диабет, заболевания легких, стенокардию или инфаркт миокарда, в исследование не включали. Письменное согласие на участие в исследовании получено от всех пациентов.
Для подтверждения ГЛЖ пациентам проводили ЭхоКГ, измеряли массу левого желудочка (МЛЖ), индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) в соответствии с формулами Американского общества эхокардиографии. Кроме того, измеряли концентрацию предсердного натрийуретического пептида (ПНП) и мозгового натрийуретического пептида (МНП) в плазме крови. Пациентов с асимметричной гипертрофией перегородки в исследование не включали.
Пациентам назначали 40 мг нифедипина с контролируемым высвобождением 1 раз в сутки на протяжении 12 месяцев. Пик концентрации препарата в плазме крови наблюдается через 4-6 ч после приема таблетки и остается на таком уровне минимум 24 ч. Нифедипин GITS отличается от нифедипина с контролируемым высвобождением тем, что вовлекает в процесс осмотическую помпу. Пиковая концентрация препарата нифедипин GITS наблюдается в течение 6 ч после приема и поддерживается в течение 24 ч.
В данном исследовании мы оценивали влияние нифедипина с контролируемым высвобождением на уровень АД у пациентов с гипертензией, осложненной ГЛЖ. Поскольку это открытое исследование, мы не можем говорить о превосходстве данного препарата перед другими антигипертензивными средствами. К тому же, нифедипин GITS не доступен в Японии, и мы не имели возможности сравнить его с нифедипином с контролируемым высвобождением.
Каждый месяц пациенты были обязаны приходить в больницу для проведения физикального обследования, измерения артериального давления и частоты сердечных сокращений. ЭхоКГ, измерение концентрации ПНП и МНП, другие рутинные лабораторные тесты проводили перед началом исследования и после года терапии нифедипином с контролируемым высвобождением. Кардиологи, оценивающие результаты ЭхоКГ и рентгенографии грудной клетки, не были посвящены в цели и дизайн исследования.
Все результаты исследования оценивали с использованием критерия Стьюдента, показатель р<0,05 указывал на статистическую значимость результата.
Результаты и обсуждение
В исследование вошли 15 пациентов (6 мужчин и 9 женщин, средний возраст 51 ± 3, от 35 до 64 лет), перед началом терапии у всех пациентов диагностирована АГ (среднее АД – 195,5/110,5 мм рт. ст., рисунок). Гиперхолестеринемия выявлена у 5 пациентов, у 2 – отмечена низкая концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Повышенный уровень триглицеридов и инсулина обнаружен у 8 и 2 пациентов соответственно. Однако липидоснижающая терапия никому из пациентов не назначалась, так как показатели гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии были умеренно повышены (ЛПВП – 220-240 мг/дл; триглицериды – 150-230 мг/дл).
Через 2 месяца после начала приема нифедипина с контролируемым высвобождением САД и ДАД снизились до 140/80 мм рт. ст. по сравнению с началом исследования (р<0,05). После 12 месяцев ежедневного приема 40 мг нифедипина с контролируемым высвобождением отмечено достоверное снижение САД и ДАД по сравнению с исходными значениями (р<0,001), причем антигипертензивный эффект нифедипина с контролируемым высвобождением сохранялся на протяжении всех 12 месяцев лечения. Нифедипин с контролируемым высвобождением не оказывал значимого эффекта на частоту сердечных сокращений, уровень глюкозы в плазме крови и показатели липидного обмена (рис., табл. 1). Анализ рентгенограмм органов грудной клетки показал, что отношение поперечного диаметра сердца к поперечному размеру грудной клетки, размеры самого сердца значимо уменьшились – на 13% после лечения (р<0,001; табл. 2). Ни один из пациентов жалоб на приливы, головную боль, сердцебиение, абдоминальный дискомфорт, отеки не предъявлял.
ЭхоКГ обследования показали, что на фоне лечения нифедипином с контролируемым высвобождением значимо уменьшилась толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка по сравнению с началом исследования (на 25 и 31% соответственно, р<0,001); МЛЖ и ИМЛЖ также уменьшились (на 41 и 49% соответственно, р<0,001). Фракция выброса ЛЖ и Е/А коэффициент после приема нифедипина достоверно увеличились (р<0,05 и р<0,001 соответственно). Данные ЭхоКГ пациентов представлены в табл. 2.
Перед началом лечения было установлено, что концентрация МНП в плазме крови была значительно выше, чем ПНП; в конце терапии уровень МНП уменьшился на 89% (р<0,001) и достиг нормы. На фоне лечения нифедипином уровень с контролируемым высвобождением ПНП в плазме крови снизился на 66% (р < 0,001) (табл. 2).
В нашем исследовании на фоне лечения нифедипином с контролируемым высвобождением значительно уменьшились ГЛЖ и дилатация камер сердца, снизились уровни натрийуретических пептидов и улучшилась как систолическая, так и диастолическая функция желудочков у пациентов с гипертензией и ГЛЖ. Нифедипин с контролируемым высвобождением хорошо переносился пациентами.
Из литературных источников известно, что гипертрофия миокарда часто приводит к дилатационной кардиомиопатии и, в конечном счете, к сердечной недостаточности вследствие постоянной перегрузки сердца. МНП – широко используемый биохимический показатель дисфункции левого желудочка и ГЛЖ, вызванных гипертензией, он имеет диагностическое, терапевтическое и прогностическое значение.
Уровни ПНП и МНП в плазме крови у пациентов с первичной АГ и ГЛЖ часто повышены, уровень МНП с уменьшением ГЛЖ снижается. Таким образом, регресс ГЛЖ и снижение уровня МНП, наблюдаемые в данном исследовании, позволяют рекомендовать нифедипин с контролируемым высвобождением для лечения ГЛЖ, осложненной гипертензией, а также для предотвращения развития сердечной недостаточности.
В ходе двух недавно проведенных крупных метаанализов клинических исследований по лечению гипертензии установлено, что терапия антагонистами кальция снижает риск развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Кроме того, антагонисты кальция уменьшают частоту возникновения инсультов по сравнению с диуретиками и
β-блокаторами. Однако лечение антагонистами кальция не показало уменьшения частоты возникновения ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности у пациентов с АГ. Во всех крупных исследованиях, в которых изучали антагонисты кальция, оценивали эффект препаратов короткого действия, эффект препаратов длительного действия изучен меньше. Для этого требуются дополнительные исследования по изучению эффективности антагонистов кальция длительного действия.
Выводы
Результаты исследования показали, что пациенты хорошо переносят нифедипин с контролируемым высвобождением, он значительно снижает артериальное давление, уменьшает ГЛЖ и дилатацию камер сердца, а также снижает уровень натрийуретических пептидов в сыворотке крови пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Результаты исследования позволяют утверждать, что антагонисты кальция длительного действия могут быть использованы для лечения пациентов с гипертензией и ГЛЖ.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Впервые напечатана в журнале Curr Ther Res. Clin. Exp 2001; 62 (11) 773-782