Гастроэнтерологические последствия избыточной массы тела и ожирения

По оценкам специалистов, к 2007 году большинство взрослого населения США и развитых западных стран страдает избыточным весом или ожирением. Подсчитано, что всего в мире избыточный вес с индексом массы тела (ИМТ)>25 имеют около 1,6 млрд жителей, а ожирение (ИМТ>30) – около 400 млн. Количество детей, страдающих избыточным весом, оценивается в 20 млн и более [15].
Рост распространенности ожирения в обществе с начала 80-х годов начал приобретать характер эпидемии. Так, в США в период между 1980 и 2004 годами распространенность ожирения возросла с 15 до 33% среди взрослых, а избыточный вес у детей и подростков увеличился с 6 до 19% всей популяции. В Англии только за 9 лет (с 1993 по 2002 год) частота ожирения среди молодых женщин 25-34 лет возросла с 12 до 24%. Ожирение уже не является патологией, характерной только для высокоразвитых стран: так, даже в Китае частота ожирения в урбанизированных областях среди детского дошкольного населения с 1989 по 1997 год возросла с 1,5 до 12,6%.
Ожирение у миллионов людей четко ассоциируется с повышением риска общей смертности, а также серьезных медицинских проблем, таких как сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, кардиоваскулярные заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени, мышечно-скелетные расстройства, расстройства сна (синдром апноэ во сне), некоторые формы рака.
Если связь ожирения с развитием сахарного диабета 2 типа, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистой патологией известна давно и изучена достаточно хорошо, то к гастроэнтерологическим аспектам ожирения повышенный интерес исследователей наблюдается только в последнее время. Фундаментальные и прикладные исследования последних лет, проведенные в таких областях гастроэнтерологии, как гастроэнтерологическая физиология и патофизиология, гастроэнтерологическая эндокринология, гастронейробиология, гепатология, нутрициология, оперативная эндоскопия и другие, внесли и продолжают вносить весомый вклад в повышение наших знаний о регуляции массы тела, ожирении и связанных с ним болезнях. В настоящее время доказано, что гастроинтестинальная и гепатобилиарная системы играют важнейшую роль в регуляции массы тела и энергетического баланса, а ожирение вызывает серьезные нарушения в функционировании гастроинтестинального тракта.
На наш взгляд, в настоящее время научный и клинический интерес гастроэнтерологов в отношении ожирения может и должен фокусироваться на таких аспектах, как роль избыточной массы тела и ожирения в развитии неалкогольной жировой болезни печени, панкреатической патологии, рака толстого кишечника и поджелудочной железы, возникновении и прогрессировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и функциональной диспепсии. Большой интерес вызывает изучение роли гастроинтестинальных гормонов и пищевой непереносимости в патофизиологии ожирения, регуляции аппетита и массы тела. Дальнейшее развитие в лечении ожирения должны получить не только медикаменты, но и различные эндоскопические и хирургические вмешательства, основной точкой приложения которых является гастроинтестинальная система. В настоящем обзоре мы хотим коснуться вышеуказанных вопросов.

Неалкогольная жировая болезнь печени
Согласно современным представлениям, наряду с вирусами гепатита и алкоголем, ожирение следует рассматривать как один из основных этиологических факторов хронических диффузных заболеваний печени, а именно – неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Многие практические врачи до сих пор четко не представляют, что входит в это собирательное понятие, не знают номенклатуры, клинических проявлений, современных подходов к диагностике и лечению. В связи с тем, что последствия НАЖБП явно недооцениваются, большинство ее случаев хоть и диагностируется, но остается без какой-либо диетической или медикаментозной коррекции.
НАЖБП включает группу патологий, не связанных с приемом алкоголя, характеризующуюся избыточным отложением жира в гепатоцитах: жиросодержащую печень (капельки жира содержатся менее чем в 50% гепатоцитов); простую жировую инфильтрацию печени (ЖИП), при которой более 50% гепатоцитов содержат капельки жира и которая в определенных условиях может прогрессировать до стеатогепатита; и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который у определенного количества пациентов прогрессирует до цирроза. Наиболее важные факторы риска развития простой ЖИП включают ожирение, потребление алкоголя и инсулинрезистентность [5]. Результаты исследований, проведенных в Японии и Италии, показали, что распространенность простой ЖИП среди населения в целом составляет около 23%, среди алкоголиков – 46%, среди лиц с избыточным весом – 76%, а среди алкоголиков, страдающих ожирением, – 95%. Эти данные позволяют предположить, что ЖИП в большей степени обусловлена ожирением, чем потреблением алкоголя [2].
В настоящее время неалкогольная ЖИП входит в число наиболее распространенных заболеваний печени в США (Consensus Conference of the NIH, USA, 1998). При наличии таких факторов риска, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, женский пол, прием некоторых медикаментов, ЖИП развивается примерно в 80% случаев. Примерно у 20% пациентов с ЖИП развивается НАСГ, который в 10% случаев трансформируется в цирроз печени. НАСГ диагностируется приблизительно у 11% пациентов, подвергшихся процедуре биопсии печени для установления причины повышения уровня сывороточных трансаминаз. Следует отметить тот факт, что во время установления первого диагноза цирроз уже присутствует у 10-25% пациентов, страдающих НАСГ. Считается, что вероятность наличия НАСГ как основного фактора развития так называемых криптогенных циррозов печени составляет до 70% случаев [2,5,11].
К сожалению, НАСГ, несмотря на его высокую распространенность, в Украине пока остается непризнанным заболеванием, а до 50% всех случаев цирроза печени ошибочно приписываются злоупотреблению алкоголем. Возможно, в действительности частота развития повреждений, вызванных употреблением алкоголя, является более низкой, тогда как распространенность НАСГ гораздо выше.
Прогноз течения НАСГ при отсутствии лечения нельзя назвать благоприятным. Так, гистологическая стабильность в течение 10 лет сохраняется только у 53%, а улучшение – у 4% больных. Фиброз/цирроз развивается у 10-43% пациентов с НАСГ, а печеночная недостаточность – у 2-3%. Предикторами тяжелого течения НАСГ является возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет 2 типа, женский пол, наличие фиброза, генетические факторы (дефекты β-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA) [5,11].

Паталогия поджелудочной железы
То, что ожирение и возникающие при нем метаболические нарушения являются одним из этиологических факторов панкреатической патологии, в частности панкреатитов, известно давно. Систематическое употребление жирной пищи приводит к чрезмерной продукции холецистокинина-панкреозимина и липолитических ферментов поджелудочной железы (ПЖ) при прежнем объеме секрета и бикарбонатов. В результате концентрация ферментов в панкреатическом соке растет, происходит преципитация белка с образованием «белковых пробок» в просвете ацинусов и мелких протоков, нарушающих отток секрета и способствующих развитию панкреатита. Возникающая при ожирении гиперлипидемия также является установленным фактором жировой инфильтрации ПЖ и развития панкреатита. Формирующийся при ожирении метаболический синдром с повышенным уровнем эстрогенов способствует перенасыщению желчи холестерином и образованию микролитов в желчном пузыре. Постоянное выделение последних в холедох может приводить к развитию папиллита (вплоть до развития папиллярного стеноза), ретроградному повышению давления в протоках, эпизодам панкреатита с повреждением экзокринных и эндокринных тканей, развитию хронического обструктивного панкреатита с последующей деструкцией островков поджелудочной железы и развитием сахарного диабета [13].
Кроме того, большие когортные исследования последних лет свидетельствуют об увеличении доказательств о взаимосвязи ожирения и сахарного диабета с раком ПЖ. Длительно существующий сахарный диабет 2 типа повышает риск рака ПЖ примерно на 50% [3]. Большие когортные исследования более 10 000 случаев рака ПЖ показали, что при ожирении с ИМТ≥30 относительный риск развития рака ПЖ увеличивался в 1,2-3 раза по сравнению с лицами, имеющими ИМТ≤25 [3,10]. Механизмы взаимосвязи ожирения и рака ПЖ пока остаются до конца не ясными и требуют дальнейшего изучения. На сегодняшний день установлено, что важную роль в панкреатическом канцерогенезе играет возникающая при ожирении гиперинсулинемия, повышение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 и гипергликемия, провоцирующая оксидативный стресс, повреждение и пролиферативный рост в протоковых клетках ПЖ [13,17].

Колоректальный рак
Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о том, что ожирение является одним из основных факторов риска развития колоректального рака (КРР). В большинстве проведенных исследований ожирение у мужчин ассоциировалось с повышением относительного риска КРР примерно в 1,5-2 раза по сравнению с лицами с нормальным ИМТ [10]. Среди женщин с повышенным ИМТ такой строгой взаимосвязи пока не установлено, хотя имеются данные о том, что у них существует взаимосвязь между увеличением окружности талии и повышением риска КРР. В одном из исследований показана строгая взаимосвязь между КРР и количеством висцерального жира (по данным компьютерной томографии) [16]. Кроме ожирения по абдоминальному типу, факторами риска для развития КРР признаны малоподвижный образ жизни, сахарный диабет, гипергликемия и гиперинсулинемия [10].

Функциональные нарушения
Кроме НАЖБП, панкреатической патологии и КРР, большой интерес исследователей в последние годы вызывает изучение роли избыточной массы тела и ожирения в возникновении и прогрессировании такой широко распространенной патологии, как ГЭРБ. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ГЭРБ лидирует в странах с высокой распространенностью ожирения. Во многих эпидемиологических исследованиях показана положительная коррелятивная связь между ожирением и ГЭРБ: высокий ИМТ ассоциируется с повышением риска ГЭРБ, причем эта корреляция носит дозозависимый характер [8]. Причины повышенного риска развития ГЭРБ среди больных с ожирением до конца не ясны. Предполагается, что у пациентов с ожирением существует предрасположенность к возникновению диафрагмальных грыж и механическому повреждению гастроэзофагеального соединения, что возникает на фоне повышенного интрагастрального давления и увеличенного градиента давления между желудком и пищеводом, а также вследствие растяжения проксимального отдела желудка [9]. Также хорошо известно, что одним из основных патогенетических моментов ГЭРБ является спонтанная релаксация нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Согласно последним исследованиям, при ожирении частота постпрандиальных спонтанных релаксаций НПС увеличивается даже при отсутствии диафрагмальных грыж, неэрозивной ГЭРБ и рефлюкс-эзофагита [20]. Это подтверждает данные о том, что ожирение следует считать важным фактором риска ГЭРБ и пищевода Барретта.
В последние годы появились также данные о том, что ожирение является одним из факторов риска развития функциональной диспепсии. Патогенетическим механизмом в данном случае выступает замедление скорости опорожнения желудка, которое у тучных пациентов встречается значительно чаще [18]. Кроме того, у тучных пациентов с сахарным диабетом 2 типа значительно чаще развивается диабетическая гастропатия, основным проявлением которой является существенное нарушение эвакуаторно-моторной функции желудка.

Перспективы лечения
Ожирение – это мировая проблема, поэтому усилия ученых всего мира в настоящее время сконцентрированы на поиске эффективных методов контроля за весом и лечения ожирения. К сожалению, доступные сегодня методы лечения, за исключением бариатрической хирургии, не обладают достаточной эффективностью. Экспертные мнения, представленные Всемирной организацией здравоохранения и Национальным институтом здоровья, свидетельствуют, что с помощью низкокалорийной диеты и увеличения физической активности люди с избыточной массой тела могут потерять не более 10% изначального веса. Этот подход по изменению образа жизни является краеугольным камнем для всех людей, страдающих избыточным весом и ожирением.
Фармакотерапия рекомендована людям с ИМТ≥30 или при ИМТ≥27 при наличии с осложнений, которые не в состоянии уменьшить массу тела только с помощью изменения образа жизни. В настоящее время для долгосрочного использования в лечении ожирения одобрены и доступны три препарата: сибутрамин (одобренный FDA в 1997 г.), орлистат (одобренный FDA в 1999 г.) и римонабант (одобренный FDA в 2006 г., в настоящее время доступный в Европе). Как показали большинство долговременных клинических испытаний, эти лекарства значительно увеличивают потерю веса по сравнению с плацебо; потеря веса максимально достигается в период между 20 и 28 неделями применения препаратов и в среднем составляет 8-10% (с плацебо – 4-6%).
Бариатрическая хирургия, направленная на уменьшение массы тела, показана для людей с ИМТ более 40 кг/м² (или 35 кг/м² с осложнениями), которые не могут похудеть с помощью изменения образа жизни и фармакотерапии. Вне зависимости от выбранного способа лечения, все хирургические методики направлены на помощь пациенту по уменьшению потребления калорий и увеличению физической активности с целью достижения оптимального состояния сердечно-сосудистой системы и контроля веса на протяжении длительного периода времени [7]. Уникальная эффективность гастроэнтерологической хирургии в лечении тяжелого ожирения осветила важнейшую роль гастроэнтерологического тракта в нормальной регуляции массы тела, а также показала его ценность как цели для новаторской эндоскопии, фармакологии, нутрициологии.
К сожалению, многие из разрабатываемых медикаментов не направлены на физиологические механизмы насыщения и обладают неприятными побочными эффектами, в связи с чем поиск новых средств продолжается. Современные исследования в области фармакотерапии ожирения в настоящее время фокусируются на гормонах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В настоящее время на разных клинических и экспериментальных уровнях изучается эффективность применения при ожирении таких гормонов ЖКТ, как лептин, грелин, нейропептид Y, глюкагоноподобный пептид, пакреатический полипептид, пептид PYY 3-36, оксинтомодулин, новый панкреатический ингибитор липазы [19]. Эти пептиды регулируют чувство аппетита, голода и насыщения, сигнализируют мозгу о состоянии энергетических запасов организма, а мозговые центры уже действуют согласно этим сигналам. В связи с этим регуляторные системы не только представляют академический интерес, но и являются фундаментом для будущих стратегий борьбы с ожирением, поскольку могут показать точную цель для медикаментозной терапии. Мимикрируя под механизмы натурального насыщения, стратегии лечения гормонами ЖКТ могут заменить бариатрическую хирургию и стать основой технологий будущего для лечения ожирения.
О важности изучения данного вопроса свидетельствует то, что Американская гастроэнтерологическая ассоциация еще в 2001 г. основала специальную секцию питания и ожирения, занимающуюся вышеприведенными вопросами. Один из последних номеров журнала Gastroenterology за 2007 год полностью посвящен гастроэнтерологическим аспектам ожирения, а Американская гастроэнтерологическая ассоциация приняла ожирение как основной объект внимания на период 2008 года.
Таким образом, актуальность данной проблемы на современном этапе не вызывает сомнения. В Украине этой проблеме уделяется явно недостаточное внимание, а клинический интерес к ожирению со стороны гастроэнтерологов запаздывает. Мы полностью согласны с названием передовой статьи специального выпуска журнала Gastroenterology, посвященного ожирению: «Obesity: much silence makes a mighty noise» («Ожирение: Много молчания приводит к большому шуму»). В связи с этим мы хотели бы привлечь внимание клиницистов и научных работников к ожирению не только как к общемедицинской, но и гастроэнтерологической проблеме.

Литература
1. Ahima R. Obesity: much silence makes a mighty noise. Gastroenterology, 2007; 132: 2085-2086.
2. Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U. Steatohepatitis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 89 p.
3. Berrington de Gonzalez A., Swwetland S., Spencer S. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer. Br.J.Cancer, 2003; 89:519-523.
4. Bray G., Ryan D. Drug treatment of the overweight patient. Gastroenterology, 2007; 132: 2239-2252.
5. Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-2477.
6. Dancygier H. (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 34-39.
7. Elder K., Wolf B. Bariatric surgery. Gastroenterology, 2007; 132: 2253-2272.
8. El-Serag H., Graham D., Satia J. Obesity is an independent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis. Am.J.Gastroenterol., 2005; 100: 1243-1250.
9. Fisher B., Pennathur A., Mutnick J. Obesity correlates with gastroesophageal reflux. Dig.Dis.Sci., 1999; 44: 2290-2294.
10. Giovannucci E., Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbahces in cancers of colon, prostate and pancreas. Gastroenterology, 2007; 132: 2208-2225.
11. James O.F.W., Dancygier H. (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 2001, 3-10.
12. Martinez M., Giovannucci E., Spiegelman D. еt al. Physical activity, body size and colorectal cancer in woman. Am.J.Epidemiol., 1996; 143: S73.
13. Michaud D., Giovannucci E., Willett W. Physical activity, obesity, weight and the risk of pancreatic cancer. JAMA, 2001; 286: 921-929.
14. Moller H., Mellemgaard A., Linvig K. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur.J.Cancer, 1994; 30A: 344-350.
15. Ogden C., Yanovski S., Carrol M. The epidemiology of obesity. Gastroenterology, 2007; 132: 2087-2102.
16. Otake S., Takeda H., Suzuki Y. Association of visceral fat accumulation and plasma adiponectin with colorectal adenoma: evidence for participation of insulin resistance. Clin.Cancer Res., 2005; 11: 3642-36-46.
17. Patel A., Rodriguez C., Bernstein L. Obesity, location of weight gain and risk of pancreatic cancer in a large United States cohort. Am.J.Epidemiol., 2004;159:S67.
18. Talley N.J., Vakil N. Guidelines for the management of dyspepsia. American Journal of Gastroenterology, 2005; 100:2324-2337.
19. Vrehn A., Blum C. Gastrointestinal gormones and appetite controle. Gastroenterology, 2007; 132: 2131-2124.
20. Wu J., Mui L., Cheung C. Obesity is associated with increased transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology, 2007; 132: 883-889.