27 березня, 2015
Российский опыт применения Пегасиса и Копегуса в терапии хронического вирусного гепатита С
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
По материалам XIII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 22-24 октября 2007 г.)
Одним из первых противовирусных лекарственных препаратов, продемонстрировавших эффективность в лечении хронического вирусного гепатита С, стал интерферон-альфа. Однако по целому ряду причин, в том числе и из-за довольно больших колебаний его концентрации в крови, эффективность препарата оказалась не настолько высокой, как ожидалось. Поэтому исследования ученых двигались в направлении усовершенствования технологий создания препаратов интерферона, и их закономерным результатом стала разработка исследователями фармацевтической компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» процесса пегилирования интерферона – присоединения к его молекуле полиэтиленгликоля. Полученный с помощью данной революционной технологии препарат пегилированного интерферона-альфа-2а Пегасис обладает целым рядом фармакологических преимуществ (длительный период полувыведения, большая стабильность молекулы, высокая биологическая активность, низкая иммуногенность, возможность введения только 1 раз в неделю), которые позволили существенно увеличить его терапевтическую эффективность. Вместе с тем в настоящее время уже четко показано, что при лечении пациентов с хроническим вирусным гепатитом С целесообразно применять комбинированную противовирусную терапию. На сегодняшний день одной из наиболее изученных таких комбинаций является сочетание пегилированного интерферона альфа-2а и синтетического аналога нуклеозида рибавирина (препарат Копегус). Следует отметить, что в мире уже накоплен солидный клинический опыт применения комбинации Копегуса и Пегасиса, подтвердивший высокую частоту достижения на фоне такой терапии устойчивого вирусологического ответа у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, в том числе и при наличии у них морфологических признаков фиброза печени. Недавно и в России было завершено крупное многоцентровое клиническое исследование, в ходе которого были получены новые убедительные доказательства клинической эффективности и высокого профиля безопасности комбинированной терапии хронического гепатита С препаратами Пегасис и Копегус. О его результатах подробно рассказал в своем выступлении на XIII Российской гастроэнтерологической неделе выдающийся российский ученый,
академик РАМН, профессор, директор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, президент Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени Владимир Трофимович Ивашкин.
– Главной целью российского многоцентрового открытого несравнительного клинического исследования IV фазы ML 16709 являлась комплексная оценка эффективности, безопасности и переносимости комбинированной терапии рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. Исследование проводилось в период с июня 2002 по июль 2007 года в 86 центрах России. В данное исследование было включено 4907 пациентов с установленным диагнозом хронического вирусного гепатита С. На сегодняшний день полностью завершен анализ данных 1815 больных; при этом 126 пациентов были исключены из анализа по причине несоблюдения сроков терапии (менее 12 недель). В исследовании ML 16709 принимали участие мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, в сыворотке крови которых определялись антитела к HCV, РНК HCV, а также повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ). У многих пациентов диагноз хронического гепатита был подтвержден гистологически, хотя при невозможности выполнения биопсии печени и отказе от проведения данной процедуры больные также могли быть включены в исследование. Критериями исключения служили положительные результаты теста на беременность, кормление грудью, наличие клинических признаков декомпесации цирроза печени, прием противоопухолевых или иммуномодулирующих препаратов в течение предшествующих 6 месяцев, прием препаратов интерферона или рибавирина в течение предшествующих 6 недель, наличие гепатита А, В, а также хроническое поражение печени невирусной этиологии (гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, алкогольный гепатит, метаболические заболевания печени), гепатоцеллюлярная карцинома, синдром мальабсорбции. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 32,7 года. У 2,4% обследованных был установлен диагноз цирроза печени в стадии компенсации (класс А по Чайлд-Пью); признаки слабого фиброза печени определялись у 16% больных, умеренного – у 11,6%, выраженного – у 4,9%.
К настоящему моменту проанализированы данные 1689 больных, которым назначался Пегасис в дозе 180 мкг в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 800-1200 мг/сут. Продолжительность такой терапии составляла от 12 до 48 недель. Период последующего наблюдения за пациентами составил 24 недели.
В качестве основного первичного критерия эффективности терапии в исследовании ML 16709 рассматривался так называемый устойчивый вирусологический ответ (УВО) – исчезновение РНК HCV через 24 недели после завершения лечения. Также исследователями рассматривался такой критерий, как ранний вирусологический ответ (РВО), под которым подразумевается отсутствие в крови пациента РНК HCV через 12 недель лечения.
Анализ полученных в ходе российского исследования ML 16709 результатов подтвердил высокую эффективность режима комбинированной противовирусной терапии на основе препаратов Пегасис и Копегус – достичь УВО удалось у 62% пациентов. Как и следовало ожидать, при инфицировании 1 генотипом HCV этот показатель был ниже (53%), чем при наличии 2 или 3 генотипа вируса – у больных данной подгруппы УВО удалось добиться в 77% случаев (рис.).
Следует отметить, что пол пациентов не оказывал какого-либо влияния на частоту достижения УВО – этот показатель оказался абсолютно одинаков у мужчин и женщин. Не оказывала статистически значимого влияния на частоту получения положительного результата терапии и степень исходной вирусной нагрузки: при низкой вирусной нагрузке УВО регистрировали у 65% пациентов, при высокой – у 61%.
Вместе с тем в исследовании ML 16709 была продемонстрирована четкая взаимосвязь между возрастом больного и вероятностью получения у него УВО после завершения противовирусной терапии: так, в группе лиц моложе 33 лет УВО наблюдался в 72% случаев, а старше 33 лет – только у 54% пациентов. Как и следовало ожидать, существенно сказывается на результатах проводимой противовирусной терапии такой фактор, как наличие у пациента фиброза печени: даже при минимальной выраженности данных органических изменений частота УВО значительно ниже (56%), чем у пациентов без гистологических признаков фиброза (66%). Это подчеркивает огромную значимость для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С как можно более раннего начала специфической терапии – ведь чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов на его успех и предотвращение прогрессирования заболевания.
Безусловно, интересно сопоставить полученные в ходе исследования ML 16709 результаты с данными международных исследований эффективности и безопаcности комбинации пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина, выполненными в ведущих клиниках мира. По данным исследований Hadzyannis и соавт. (2004), S. Zeuzem и соавт. (2005), частота достижения УВО в общей популяции пациентов с хроническим вирусным гепатитом С на фоне комбинированной терапии Пегасисом (180 мкг/нед) и рибавирином (1000-1200 мг/сут) в течение 48 недель составляет 63-66%. При инфицировании 1 генотипом HCV на фоне того же режима лечения данный показатель, по данным Р. Ferenci и соавт. (2006) и S. Zeuzem и соавт. (2005), колеблется в пределах 52-60%. При выявлении у пациентов 2 или 3 генотипа НСV частота УВО значительно выше и составляет 76-84% (Hadzyannis et al., 2004, М. Shiffman et al., 2006). Таким образом, данные российского опыта применения у пациентов с вирусным гепатитом С Пегасиса и Копегуса абсолютно сопоставимы с результатами крупнейших международных исследований.
Как свидетельствуют результаты международных исследований (Hadzyannis et al., 2004, S. Zeuzem et al., 2005, M. Diego et al., 2006, S. Lee et al., 2006, V. Bain et al., 2006 и др.), в ходе которых оценивались реальные показатели частоты достижения УВО в клинической практике, при применении комбинированной терапии препаратами Пегасис и Копегус уровень УВО в практической медицине оказывается выше, чем в клинических исследованиях.
Как свидетельствуют результаты российского исследования ML 16709, практикующему врачу, занимающемуся лечением пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, при проведении специфической противовирусной терапии целесообразно ориентироваться на такой показатель, как РВО (в данном исследовании он составил 83%), который четко коррелирует с УВО. Поэтому в настоящее время отсутствие выявления лабораторно определяемой в крови пациента РНК HCV через 3 месяца после лечения может рассматриваться клиницистами как прогностический фактор достижения в последующем УВО.
Особо стоит отметить хорошую переносимость режима комбинированной терапии препаратами Пегасис и Копегус: только 3,4% пациентов прекратили участие в исследовании ML 16709 из-за развития побочных реакций.
Таким образом, как свидетельствует накопленный к настоящему времени международный опыт и данные недавно завершенного крупномасштабного российского исследования ML 16709, комбинированное применение препаратов Пегасис и Копегус является методом выбора в лечении хронического вирусного гепатита С, в том числе в случаях инфицирования 1 генотипом HCV, наиболее трудно поддающихся терапии. УВО при применении Пегасиса и Копегуса не зависит от пола и вирусной нагрузки и, по данным исследования ML 16709, составляет 62% в общей популяции, 53% – при 1 генотипе HCV и 77% – при 2 и 3 генотипе вируса. УВО можно прогнозировать – он развивается у 74% больных с РВО, достигнутым на 12-й неделе лечения. Российский опыт применения стандартов терапии вирусного гепатита С (Пегасис+Копегус) свидетельствует о высокой эффективности этой комбинации; при этом результаты исследования ML 16709 сопоставимы с данными международных многоцентровых рандомизированных исследований и позволяют рекомендовать Пегасис как препарат выбора в составе комбинированной терапии хронического вирусного гепатита С.
Подготовила Елена Барсукова