27 березня, 2015
Бронхообструктивный синдром: возможности современной терапии
Бронхообструктивный синдром (БОС) – состояние, проявляющееся ограничением воздушного потока при дыхании и ощущаемое больным как одышка. БОС не является самостоятельной нозологической формой, но может встречаться при многих легочных заболеваниях.
Проявления БОС, помимо клинических симптомов, сопровождаются:
• снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), определяемое спирометрически;
• снижением модифицированного индекса Тиффно – соотношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <70%.
Данные показатели являются диагностическим критерием бронхиальной обструкции (БО) и служат для определения степени тяжести БОС.
В основе БО лежат функциональные (обратимые) и органические (необратимые) изменения. К функциональным механизмам БО относятся спазм гладкой мускулатуры, гиперсекреция слизи и отек слизистой оболочки бронхов. Спазм гладкой мускулатуры и гиперсекреция слизи происходят в результате воздействия раздражающих факторов (поллютанты, инфекция и т. д.) на слизистую дыхательных путей. В ответ на это выделяются медиаторы воспаления, которые раздражают окончания блуждающего нерва и способствуют выделению ацетилхолина, реализующего свое действие через мускариновые холинорецепторы. Активация этих рецепторов вызывает холинергическую бронхоконстрикцию и гиперсекрецию. В стенке бронхов наблюдается резкое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла и повышение их проницаемости. Таким образом развивается отек слизистой оболочки и подслизистого слоя, инфильтрация их тучными клетками, базофилами, эозинофилами, лимфоидными и плазматическими клетками.
Проявление БОС независимо от этиологии требует от врача принятия неотложных мер по ликвидации БО посредством воздействия на обратимый ее компонент.
Наиболее эффективным путем введения лекарственных средств для купирования БО является ингаляционный, при котором препарат непосредственно поступает в бронхи.
Преимущества ингаляционной терапии в пульмонологии:
• эффективное создание высоких концентраций медикаментов в дыхательных путях;
• незначительная концентрация препарата в крови;
• быстрое начало действия препаратов;
• возможность коррекции дозы;
• минимум системных побочных эффектов.
Для ликвидации БОС применяют бронхолитики (бронходилататоры). Несмотря на различия в механизме действия различных бронходилататоров, самым важным их свойством является способность устранять спазм мускулатуры бронхов и облегчать прохождение воздуха в легкие.
Современные препараты, используемые для терапии БОС:
• β2-агонисты короткого и длительного действия;
• холинолитики короткого и длительного действия;
• комбинированные препараты;
• теофиллины.
Ингаляционные β2-агонисты
короткого действия
Эта группа препаратов включает сальбутамол и фенотерол (Беротек). Основные свойства данной группы препаратов:
• стимулируют β2-адренорецепторы;
• расслабляют гладкую мускулатуру бронхов;
• снижают гиперреактивность дыхательных путей;
• улучшают мукоцилиарный клиренс;
• снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, тем самым уменьшая отек слизистой оболочки бронхов;
• стабилизируют мембраны тучных клеток, уменьшают выброс медиаторов воспаления.
Достоинствами этих препаратов является быстрый (через 3-5 мин) и выраженный бронхолитический эффект. Продолжительность действия препаратов составляет 3-6 ч. При этом лучше делать 1 вдох препарата, а следующий – через 1 мин, чем сразу 2 вдоха.
Препараты этой группы обладают довольно большим количеством побочных эффектов, особенно при частом (более 4 раз в сутки) использовании.
Одним из серьезных побочных действий является тремор вследствие прямого действия препарата на β2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия – либо в результате прямого действия на β-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилатации через β2-рецепторы. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность. Кроме того, β2-агонистам короткого действия свойственно явление тахифилаксии – быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении лекарственных препаратов.
Ингаляционные β2-агонисты длительного действия
Препараты данной группы имеют длительность действия около 12 ч и используются для плановой терапии бронхиальной астмы (БА) и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Назначаются в комплексе с противовоспалительными препаратами. К этой группе препаратов относятся сальметерол и формотерол, которые обладают способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный клиренс, уменьшать сосудистую проницаемость и высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, обеспечивать длительную защиту от воздействия факторов, приводящих к бронхоспазму. В то же время не доказано их влияние на персистирующее воспаление при БА; кроме того, в ряде исследований показано, что при длительном применении выраженность их бронхолитического эффекта уменьшается.
Нежелательные эффекты β2-агонистов длительного действия проявляются в виде чувства тревоги, тремора скелетных мышц, стимуляции сердечно-сосудистой системы.
М-холинолитики
Основной представитель данной группы – ипратропия бромид – обладает выраженным бронхолитическим эффектом.
Механизм бронхолитического действия обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов, и снижается тонус блуждающего нерва.
Во всех опубликованных руководствах, посвященных ХОЗЛ, холинолитики признаны средствами выбора для лечения данного заболевания и в качестве дополнительных бронходилатирующих средств при БА средней и тяжелой степени тяжести у лиц пожилого, старческого и детского возраста [18, 38, 39].
Преимущества холинолитиков:
• отсутствие кардиотоксического действия, что делает их препаратами выбора для пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями, а также пожилых пациентов;
• отсутствие тахифилаксии при повторном применении;
• количество холинорецепторов с возрастом не уменьшается (в отличие от β2-адренорецепторов), поэтому у пожилых пациентов холинолитики более эффективны, чем β2-агонисты;
• небольшое количество побочных эффектов (сухость, горький вкус во рту).
Позитивные эффекты холинолитиков многогранны и не ограничиваются только бронходилатационным эффектом. Они снижают чувствительность кашлевых рецепторов и секрецию вязкой мокроты, уменьшают потребление кислорода дыхательными мышцами. К числу положительных особенностей ипратропия бромида относится большая продолжительность действия – до 8 ч.
Недостатком холинолитиков короткого действия является более медленное начало действия (через 30-60 мин) после ингаляции.
М-холинолитики длительного действия (тиотропия бромид) применяются для устранения БОС при ХОЗЛ и тяжелых формах БА в сочетании с β2-агонистами длительного действия.
Комбинированный препарат Беродуал Н (ипратропия бромид 20 мкг + фенотерол 50 мкг) получил широкое распространение в современной терапевтической практике.
Эффекты Беродуала Н:
• ипратропия бромид устраняет бронхоконстрикторное влияние парасимпатической иннервации;
• фенотерол, помимо расслабления гладкой мускулатуры, уменьшает отечность слизистой оболочки бронхов;
• компоненты препарата воздействуют на все отделы бронхиального дерева, в том числе терминальные (бронхиолы);
• быстрый (через 5-10 мин) и длительный (6-8 ч) эффект;
• меньшее число побочных эффектов (меньшая доза каждого из компонентов по сравнению с дозами при монотерапии для достижения аналогичного эффекта).
Метилксантины
Теофиллин оказывает слабый бронхорасширяющий эффект, но положительно влияет на дыхательную мускулатуру, улучшает отделение мокроты, стимулирует дыхательный центр. Подобное сочетание положительных свойств наряду с доступностью теофиллина когда-то привело к его широкому использованию.
Применение метилксантинов сопровождается многочисленными побочными эффектами: тошнотой, рвотой, головной болью, возбуждением, гастроэзофагеальным рефлюксом, частым мочеиспусканием, аритмией, тахикардией и т. д. Препараты применяются внутрь или парентерально.
Препараты теофиллина пролонгированного действия отошли на второй план, их рекомендовано использовать только в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства при БА и ХОЗЛ больным с недостаточным эффектом от обычной ингаляционной бронхорасширяющей терапии.
ХОЗЛ
ХОЗЛ – первичное хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы. Патология характеризуется ограничением воздушного потока с развитием необратимой (или частично обратимой) БО. Стойкая БО приводит к формированию эмфиземы, нарушению газообмена, хронической дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и развитию хронического легочного сердца.
Препаратами первой линии при лечении БОС при ХОЗЛ являются холинолитики, но еще лучший эффект можно получить от комбинированной терапии Беродуалом (сочетание холинолитика и β2-агониста).
Высокая клиническая и фармакоэкономическая эффективность Беродуала отмечена многими авторами. Доказано преимущество в достижении большего бронхолитического эффекта комбинации фенотерол/ипратропия бромид по сравнению с монотерапией каждым из препаратов.
В рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании N. Gross и соавт. (1998), включавшем 863 больных, комбинированная терапия приводила к приросту ОФВ1 на 24% по сравнению с монотерапией сальбутамолом (р<0,01) и на 37% по сравнению с монотерапией ипратропия бромидом (р<0,001). Количество побочных эффектов при комбинированной терапии не отличалось от такового при монотерапии каждым из препаратов.
Преимущество комбинированной терапии у больных ХОЗЛ было продемонстрировано в метаанализе двух крупных 3-месячных исследований у 1067 больных (M. Friedman et al., 1999). Установлено, что при монотерапии сальбутамолом частота обострений ХОЗЛ (18%) и число дней обострений (770 человеко-дней) были достоверно выше, чем при комбинированной терапии (12% и 554 человеко-дня) (р<0,05 для всех различий). Кроме того, общие расходы на лечение оказались значительно меньшими в группах больных, принимающих комбинированную терапию (197 долларов США), по сравнению с больными, получавшими сальбутамол (269 долларов США). Таким образом, Беродуал Н может рассматриваться как препарат, обладающий высоким соотношением стоимость/эффективность.
Фиксированная комбинация β2-агониста короткого действия и ипратропия бромида (Беродуал Н) внесена в международные клинические рекомендации по лечению ХОЗЛ.
Бронхиальная астма
При БА в результате аллергического воспаления возникает БО, обусловленная острым бронхоспазмом, отеком стенки бронха, обтурацией слизью и структурными изменениями (ремоделирование) в стенке бронха.
При этом заболевании также рекомендуются холинолитики, однако БА характеризуется индивидуальными особенностями в реакции на эти препараты, что указывает на различную роль холинергических механизмов в спазме бронхов у конкретных пациентов. У больных хронической и стабильной БА лечение холинолитиками, как правило, менее эффективно, чем в случае применения β2-агонистов. Это может объясняться непосредственным стимулирующим влиянием провоспалительных медиаторов на гладкомышечные элементы бронхов, которое может устраняться при стимуляции β2-адренорецепторов, но не блокадой М-холинорецепторов.
Антихолинергические препараты практически лишены противовоспалительной активности при БА, в связи с чем при хронической форме этого заболевания они используются в качестве дополнительных средств на фоне регулярного применения глюкокортикостероидов (ГКС) и/или β2-агонистов. В то же время блокаторы М-холинорецепторов более эффективны у пациентов с острой и тяжелой БА, особенно при их ингаляции с помощью небулайзера.
Согласно многочисленным наблюдениям холинергическая бронхоконстрикция является преимущественным компонентом нарушения проходимости воздухоносных путей при астматическом приступе. Эффективность применения антихолинергических средств при БА может свидетельствовать о наличии элемента фиксированной обструкции либо об изменении чувствительности самих М-холинорецепторов. Проведенные исследования состояния М-холинорецепторов полиморфноядерных лейкоцитов у детей с атопической БА показали, что наряду с улучшением показателей функции внешнего дыхания (ФВД) под влиянием антихолинергической терапии отмечается статистически достоверное повышение связывания ипратропия бромида с рецепторами. Комбинированное назначение холинолитиков с β2-агонистами более эффективно, чем монотерапия указанными препаратами; их обычно рекомендуют пациентам с острой и тяжелой БА.
Сочетание ХОЗЛ и БА
Хотя БА и ХОЗЛ – два самостоятельных хронических заболевания респираторной системы, возможно и сочетание этих двух болезней у одного человека, что создает определенные трудности в практической работе даже хорошо информированного врача.
Как правило, эта микст-патология наблюдается при сочетании факторов риска, наиболее значимыми из которых представляются курение, рецидивирующие респираторные инфекции и неадекватная терапия БА в дебюте заболевания.
При присоединении ХОЗЛ к БА усиливаются кашель, одышка и приступы удушья, увеличивается количество отделяемой мокроты, возрастает интенсивность хрипов, повышается потребность в β2-агонистах. Сочетание БА и ХОЗЛ функционально характеризуется снижением ОФВ1. По сути, происходит наложение симптомов одного заболевания на симптомы другого.
Сочетание БА и ХОЗЛ можно заподозрить при:
• снижении ОФВ1 при стабильном состоянии БА (контролируемые симптомы, малая вариабельность БОС);
• прогрессирование дыхательной недостаточности;
• снижении эффективности ГКС при ранее высокой их эффективности;
• ухудшении переносимости физической нагрузки.
Естественно, это состояние требует коррекции (модификации) лечебной тактики, прежде всего бронхолитической терапии, где предпочтение отдается комбинированным бронхорасширяющим препаратам. Лидирующее место здесь занимает фиксированная комбинация фенотерола и ипратропия бромида (Беродуал Н), возможно и сочетание двух пролонгированных бронхолитиков (тиотропия бромид (Спирива) и β2-агониста длительного действия сальметерола или формотерола).
По данным профессора Е.И. Шмелева и соавт. (2003), при сочетании БА и ХОЗЛ Беродуал Н назначался по 2 дозы 4 раза в день в течение 24 нед. При постоянной бронходилатационной терапии больных ХОЗЛ и ХОЗЛ в сочетании с БА функция внешнего дыхания значительно улучшается на всех уровнях бронхиального дерева, но эти изменения более выражены при сочетанной патологии.
У больных с сочетанной патологией (ХОЗЛ и БА) гемодинамические расстройства начинают развиваться на более ранних стадиях заболевания. Регулярная терапия Беродуалом Н приводит к снижению среднего давления в легочной артерии у больных ХОЗЛ и ХОЗЛ в сочетании с БА. В связи с этим авторы предлагают включить в алгоритм лечения легочной гипертензии у таких пациентов регулярную комбинированную бронходилатационную терапию β2-агонистами короткого действия в комбинации с антихолинергическими препаратами короткого действия.
Применение Беродуала при сочетании БА и ХОЗЛ способствует уменьшению респираторной симптоматики, улучшению ФВД, в том числе проходимости на уровне мелких бронхов, снижению среднего давления в легочной артерии.
Острые респираторные вирусные инфекции
Нередко БОС возникает при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Особенно ярко это проявляется у детей. Бронхиальная обструкция у детей на фоне респираторных заболеваний, как правило, протекает в виде острого обструктивного бронхита. БОС преимущественно развивается остро, но может носить персистирующий характер.
Наиболее часто БОС вызывают респираторно-синтициальный вирус (около 50%), вирус парагриппа, реже – вирусы гриппа и аденовирус.
Основной причиной развития БОС при вирусной инфекции считается блокирующее воздействие вируса гриппа на М2-рецепторы (в отличие от М1-рецепторов, М2-рецепторы подавляют высвобождение ацетилхолина), в результате чего развивается гиперреактивность бронхов и бронхоспазм.
Кроме того, нарушения контроля со стороны вегетативной нервной системы могут способствовать бронхиальной гиперреактивности и сопровождаться усилением холинергической и ослаблением адренергической активности.
Клинически это проявляется свистящим дыханием, тахипноэ, одышкой, наличием сухих хрипов при аускультации.
Правильная диагностика и бронхолитическая терапия БОС при ОРВИ являются важными терапевтическими проблемами, особенно в педиатрической практике.
Исходя из механизма развития БОС при ОРВИ, применение комбинированного препарата Беродуал Н является наиболее патогенетически обоснованным и эффективным.
У пациентов с патологией дыхательной системы различных возрастных групп отмечено устранение или уменьшение БО при применении ипратропия бромида/фенотерола.
Применение Беродуала при пневмонии, протекающей с БОС, у детей раннего возраста позволило в 1,6 раза сократить сроки их пребывания в стационаре и в 1,7 раза – длительность БОС.
Туберкулез
В последнее время установлено, что БОС сопровождает туберкулез легких, усугубляя течение основного заболевания. БОС встречается при всех формах туберкулеза; частота его выявления зависит от длительности течения специфического процесса и выраженности остаточных изменений в легких. При очаговом туберкулезе бронхиальная обструкция встречается в 52,7% случаев, инфильтративном – 56,6%, фиброзно-кавернозном – 76,9%, диссеминированном – 88,2%. Распространенность БОС среди лиц с посттуберкулезными изменениями в легких в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, составляя от 59,5 до 83,9%. Установлено, что выраженность остаточных посттуберкулезных изменений в легких коррелирует с частотой развития БОС. Наличие БО при туберкулезе приводит к регионарному ухудшению газообмена, развитию гипоксемии и гиперкапнии, нарушению бронхиальной проходимости, развитию дыхательной недостаточности, формированию хронического легочного сердца, что, в свою очередь, является причиной высокой инвалидизации и смертности больных хроническими формами туберкулеза. Течение туберкулеза у больных с БО имеет свои особенности. Установлено, что у таких пациентов наблюдается более выраженная симптоматика с большей частотой осложнений и образованием полостей распада с бацилловыделением, более частым (в 3-4 раза) волнообразным течением и в 1,6 раза большими побочными реакциями на химиопрепараты.
Данные литературы свидетельствуют, что туберкулез и его последствия предрасполагают к развитию БО.
Основные факторы развития БО при туберкулезе:
• развитие мета- и посттуберкулезного пневмосклероза;
• нарушение архитектоники легочной ткани;
• деформация бронхов;
• образование бронхоэктазов;
• воспалительные изменения слизистой оболочки бронхов с нарушением системы «местной» защиты.
По данным разных авторов, функционально обратимый характер обструктивных нарушений при туберкулезе по результатам проб с бронхолитическими препаратами встречается в 44-88% случаев. В связи с этим для снижения частоты необратимых нарушений функции внешнего дыхания наряду с противотуберкулезной химиотерапией используются современные бронхолитические препараты.
Применение Беродуала для устранения БОС при туберкулезе легких позволяет значительно ускорить сроки абациллирования у больных инфильтративным туберкулезом (ИТ) – на 16,8%, фиброзно-кавернозным туберкулезом (ФКТ) – на 14,8%. Эффективная бронхолитическая терапия позволяет повысить качество жизни больных ИТ на 26,9%, ФКТ – на 19,6%, больных посттуберкулезным пневмосклерозом – на 26,1%.
Выводы
БОС сопровождает многие болезни дыхательной системы: ХОЗЛ, БА, ОРВИ, пневмонии, туберкулез, посттуберкулезные изменения и др. Все они требуют соответствующей медикаментозной коррекции.
Стандартом лечения БОС являются ингаляционные препараты, которые позволяют добиться максимального накопления препарата в больном органе при незначительной общей концентрации в организме в целом.
В возникновении БОС принимают участие симпатический (β-рецепторы) и парасимпатический (Мт и М3-рецепторы) отделы нервной системы. Не всегда клинически можно определить, что преобладает в механизме бронхообструкции: недостаточная адренергическая стимуляция или чрезмерная вагусная иннервация. В таком случае оптимальным является назначение комбинации β2-агониста короткого действия и хаминолипина ипратропия бромида (Беродуал Н).
Беродуал Н показан для профилактики и симптоматического лечения хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом:
– бронхиальная астма;
– хронический обструктивный бронхит, осложненный или неосложненный эмфиземой.
Список литературы находится в редакции.