27 березня, 2015
Инсульт в XXI веке: ключ к решению проблемы в объединении усилий
По итогам II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт» (17-20 сентября, г. Санкт-Петербург, Россия)
Ишемический инсульт – тяжелое цереброваскулярное заболевание, обусловливающее высокий уровень смертности и инвалидизации. Но при условии своевременного и адекватного лечения многих пациентов можно спасти и вернуть к полноценной жизни. Представление об этом – не данность, а одно из наиболее важных достижений медицины в лечении инсультов, к которому мы шли много веков. Именно в последние десятилетия произошло существенное изменение парадигмы ведения острой ишемической патологии головного мозга. Если до недавних пор больной с инсультом считался нетранспортабельным, чаще всего оставался в домашних условиях, получал преимущественно симптоматическую терапию, то есть инсульт рассматривался как приговор, когда выживание пациента от действий врача не зависело, то сегодня совершенно четко установлено – срочная госпитализация пациента в специализированный инсультный центр, проведение реканализации пострадавшего сосуда, активная комплексная терапия и ранняя реабилитация позволяют спасти очень многих больных, поставить их на ноги и даже максимально снизить риск повторных сосудистых катастроф в дальнейшем. Все это – сложная, но достижимая задача, которую должны решать сообща организаторы здравоохранения, медики, ученые и все общество в целом, потому что от слаженности и адекватности действий всех нас зависит жизнь человека.
Эта задача была одной из ключевых тем II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт», который состоялся 19 сентября в г. Санкт-Петербурге. Яркой иллюстрацией многогранности проблем оказания помощи при инсультах стал симпозиум, организованный Национальной российской ассоциацией по борьбе с инсультом и проведенный под эгидой фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм» (председатель симпозиума – член-корреспондент РАМН, заведующая кафедрой фундаментальной и клинической неврологии, нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ, доктор медицинских наук, профессор В.И. Скворцова). Во время этого заседания участники затронули вопросы и современного лечения инсульта, и его вторичной профилактики, и проблемы организации медицинской помощи на уровне государства, и международное сотрудничество на почве всемирного регистра инсультов и многоцентровых исследований, и последних высокотехнологических инноваций в лечении этой патологии.
Руководитель рабочей группы регистра SITS, доктор медицины, профессор неврологии клиники Каролинского университета (г. Стокгольм, Швеция) Нильс Вальгрен (Nils Wahlgren) рассказал о крупнейшем международном проекте SITS, призванном создать наиболее полную и постоянно пополняемую базу данных по инсульту в мире.
– SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke) – международная сеть исследователей, в настоящее время объединяющая уже около 500 центров в 30 странах мира. Главным инструментом этого проекта является интерактивная веб-база данных по инсульту, которая включает уже свыше 15 тыс. пациентов со всего мира и постоянно пополняется. На сегодняшний день в SITS привлекается около 1000 пациентов ежеквартально. Одним из основных проектов SITS является Международный регистр по тромболитической терапии инсультов (International Stroke Thrombolysis Register, SITS-ISTR), благодаря чему SITS может быть адаптирован для использования в качестве обычного регистра инсультов для тех стран, которые нуждаются в таком регистре.
При создании SITS преследовались две основные цели. Во-первых, это широкое внедрение в практическую медицину доказательно обоснованных подходов к лечению инсульта, во-вторых – усовершенствование терапии инсультов, ее улучшение благодаря использованию более эффективных и безопасных средств.
Чтобы способствовать широкому внедрению доказательных принципов в лечение инсультов, необходимо идентифицировать необходимые доказательные данные, поддерживать их использование в рутинной клинической практике и обеспечивать создание соответствующих протоколов лечения, рекомендаций, механизмов обратной связи применения новых концепций лечения. Усовершенствование терапии подразумевает необходимость использования наиболее эффективных (согласно доказательным данным) подходов с постоянным мониторингом безопасности и сравнения их с эталонными методами лечения.
В SITS принимают участие более 2500 экспертов по инсультам со всего мира, благодаря которым происходит обмен опытом и обучение коллег. База данных поддерживается он-лайн, и принимающие участие центры могут вносить в нее свои данные, документируя количество больных инсультами и различные вмешательства, использованные при их лечении (внутривенный или внутриартериальный тромболизис, тромбэктомия, профилактическая терапия). Отчеты по исходам предоставляются каждые 24 часа – в полночь по центральноевропейскому времени, благодаря чему каждый центр может оперативно сравнить свои результаты с наилучшими данными международного сообщества.
Из проектов в рамках SITS особое значение имеет SITS-MOST (обсервационное исследование SITS Monitoring Study), который был недавно завершен и результаты которого были опубликованы в начале этого года в журнале Lancet. Исследование SITS-MOST охватило несколько европейских стран и проводилось на протяжении 2003-2006 гг. Исследование было организовано по запросу специального комитета Евросоюза с целью мониторирования эффективности и безопасности применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена альтеплазы (Актилизе) в тромболитической терапии инсультов. В исследование было набрано почти 6,5 тыс. пациентов; набор осуществлялся при условии, что пациенты были не старше 80 лет и что от момента возникновения инсульта прошло не более 3 часов.
Основным выводом SITS-MOST стало заключение о том, что эффективность и безопасность альтеплазы при ее использовании в широкой клинической практике такие же, какими они были показаны в рандомизированных контролированных исследованиях.
В настоящее время в рамках SITS проводится несколько исследований, наиболее важными из которых являются SITS-NEW (обсервационное исследование в азиатских странах – Китае, Корее, Сингапуре, Индии), SITS-EAST (исследование, направленное на изучение внедрения доказательно обоснованных рекомендаций European Stroke Initiative, EUSI, опубликованных в 2003 г.) и некоторые другие.
Набор пациентов в SITS продолжается, и база данных постоянно увеличивается. В этом отношении мы обращаем особое внимание на такие страны, как Россия и Украина. Мы уже сотрудничаем некоторое время с Россией (национальный координатор – профессор В.И. Скворцова), и сегодня к нам готовы присоединиться 4 центра в Украине. Мы надеемся, что наше сотрудничество будет плодотворным и принесет пользу всему международному медицинскому сообществу.
Информацию о SITS подробнее можно получить на сайте
www.acutestroke.org.
Директор инсультного центра (Comprehensive Stroke Research Center) в Бирмингемском госпитале (г. Бирмингем, штат Алабама, США), доктор медицины, профессор Андрей Александров, который является одним из руководителей программы тромболитической терапии инсультов в США, рассказал о некоторых инновациях в ведении больных острым ишемическим инсультом, над которыми он и его коллеги в настоящее время работают. Успешное завершение исследований и внедрение в практику этих инноваций позволит существенно улучшить эффективность лечения пациентов.
– Предметом наших исследований последних лет стало усовершенствование тромболитической терапии при цереброваскулярной патологии, повышение ее эффективности. В этом коротком сообщении нам хотелось бы рассказать о перспективных направлениях такой адъювантной терапии, как методы улучшения доступа тромболитика к тромбу и увеличения проникновения тромболитического препарата в глубину тромба.
Тромб, обусловливающий развитие инсульта, достаточно крупный, и его можно визуализировать с помощью специальных методов обследования, прежде всего МРТ. Однако обычно очень сложно определить, каков кровоток в закупоренном сосуде. Если же с помощью катетера ввести контрастное вещество, то ангиография позволяет не только визуализировать тромб, но и выяснить характер кровотока. Это необходимо, чтобы ориентировочно представить эффективность тромболитической терапии, поскольку тромболитик распространяется с кровотоком; соответственно, тромболитика больше в открытых сосудах и меньше в сосудах со сниженным кровотоком, а при полной окклюзии сосуда, когда потребность в тромболизисе наибольшая, меньше всего возможностей воздействовать на тромб с помощью тромболитического препарата. Степень проникновения тромболитика к тромбу зависит не только от остаточного кровотока в окклюзированном сосуде, но и от плазмотока через тромб.
Таким образом, перед нами стоит задача улучшения кровотока и плазмотока при тромбоэмболии, что позволит повысить эффективность тромболитической терапии. Решить эту задачу можно с помощью ультразвука – механических волн, увеличивающих рыхлость тромба и способствующих более глубокому проникновению тромболитика. По нашим данным, использование ультразвуковой локации при проведении тромболизиса тканевым активатором плазминогена увеличивало вероятность полной реканализации средней мозговой артерии в 3 раза; при этом риск кровоизлияния в мозг не возрастал. Однако следует помнить о том, что увеличение частоты ультразвукового излучения способствует повышению риска кровоизлияний в мозг, и это объясняется возникновением так называемых стоящих волн, растягивающих межклеточные пространства в эндотелии и на фоне применения тромболитика способствующих проникновению крови через стенку сосудов. В настоящее время также изучается использование дуплексного сканирования с этой целью.
Еще в большей степени увеличить эффективность тромболитической терапии можно с помощью вещества, которое улучшит передачу механической энергии ультразвуковой волны на тромб. Этого можно достичь использованием диагностических контрастных препаратов, в частности веществ с очень маленьким размером молекулы (порядка 1 микрона). Такие молекулы проникают глубоко в тромб, а при встрече со звуковой волной несколько увеличиваются в размере, что в сочетании с ультразвуковым воздействием способствует растягиванию нитей фибрина и разрыхлению тромба.
В настоящее время такая возможность изучается, и предварительные данные свидетельствуют о том, что такие препараты можно применять с лечебной целью – для повышения вероятности реканализации сосудов при тромболизисе и сопутствующем ультразвуковом воздействии. Наше исследование на небольшом числе больных показало, что при этом не увеличивается риск кровоизлияния в мозг; это позволило нам продолжить исследования этой методики на большем количестве пациентов. Кроме того, некоторые данные указывают на то, что вещества с молекулой такого размера можно использовать не только для усиления механического воздействия ультразвука на тромб, но и для доставки лекарственных средств (в том числе тромболитика) глубоко в тромб даже при условии минимального остаточного кровотока или его отсутствие.
Доктор медицины, профессор Ганноверского университета Вольфганг Эйсерт (Wolfgang G. Eisert) осветил последние достижения во вторичной профилактике инсульта, в частности – преимущества ангиопротекторной и антитромбоцитарной терапии.
– Профилактика повторных инсультов – одна из важнейших задач в ведении больных цереброваскулярной патологией. Известно, что наилучшая стратегия профилактики инсультов – комбинированная терапия. Клинические исследования последних лет доказали, что риск инсультов в наибольшей степени снижается при применении комбинации антитромбоцитарной терапии и терапии, направленной на защиту сосудистой стенки (препятствующей образованию тромбов). Так, рандомизированное клиническое исследование ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial, 1997-2005 гг.) и метаанализ с учетом результатов ESPRIT показали, что добавление ангиопротекторного препарата дипиридамола к антитромбоцитарной терапии аспирином обеспечивает дополнительное достоверное снижение риска инсульта почти на 20%.
Впервые взаимодополняющий эффект этих двух препаратов удалось убедительно продемонстрировать в исследовании ESPS-2 (European Stroke Prevention Study), где комбинация аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения показала существенные преимущества в предупреждении вторичных инсультов по сравнению с монотерапией аспирином и монотерапией дипиридамолом замедленного высвобождения при сравнимом профиле безопасности. Сочетание аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения предупреждало повторный инсульт на 23% эффективнее, чем монотерапия аспирином. Впоследствии исследование ESPRIT подтвердило эти преимущества.
Следует отметить, что до сих пор не удавалось достичь существенного увеличения эффективности антитромбоцитарной терапии путем комбинирования разных препаратов. Те небольшие преимущества, которые могли быть при этом получены, практически нивелировались резко возрастающим риском побочных эффектов. Так, в международном исследовании MATCH, где сравнивались монотерапия клопидогрелем и комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, не было существенной разницы в отношении предупреждения инсультов, однако при этом в 2 раза увеличилось количество жизнеугрожающих побочных эффектов.
Преимущества комбинации двух антитромботических препаратов во вторичной профилактике инсультов наряду с адекватным профилем безопасности такой терапии на сегодняшний день получены только для одной комбинации – аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения. Следует подчеркнуть, что такой эффект демонстрирует лишь особая форма дипиридамола – препарат замедленного высвобождения. Почему это важно? Структура такого препарата обеспечивает медленное, постепенное высвобождение действующего вещества, что определяет как большую длительность действия дипиридамола, так и низкий риск развития побочных эффектов (синдрома «обкрадывания», кровотечений). Поэтому дополнительные преимущества были продемонстрированы только для дипиридамола замедленного высвобождения и не были обнаружены при применении обычного дипиридамола.
Изучение комбинации дипиридамола замедленного высвобождения и аспирина позволило определить оптимальное соотношение этих препаратов – 10:1. Добавление дипиридамола позволяет использовать аспирин в минимальных дозах, которых достаточно для проявления потенцированного антитромбоцитарного действия аспирина, но при этом сводится до минимума риск побочных эффектов, таких как неблагоприятное влияние аспирина на желудочно-кишечный тракт. На основе этих данных был создан новый комбинированный препарат – Агренокс® (дипиридамол замедленного высвобождения 200 мг + ацетилсалициловая кислота 25 мг). Оба действующих вещества влияют на разные механизмы, тем самым суммируя защитные эффекты на сосуды. Ацетилсалициловая кислота угнетает агрегацию тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Дипиридамол не влияет на эти механизмы, однако способствует увеличению концентрации цГМФ, цАМФ и аденозина, что снижает активность тромбоцитов; усиливает продукцию простациклина в сосудистой стенке и тормозит синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Таким образом, дипиридамол не является исключительно антитромбоцитарным препаратом, он также влияет на сосудистую стенку, что определяет его выраженный ангиопротекторный эффект. При одновременном применении дипиридамола с аспирином протекторное действие взаимодополняется благодаря воздействию на разные механизмы, и это лежит в основе эффективной вторичной профилактики инсульта. Кроме того, одновременное применение дипиридамола со статинами потенцирует ангиопротекторный эффект. Установлено, что дипиридамол также угнетает синтез провоспалительных цитокинов, столь важных в поражении клеточной стенки и прогрессировании атеросклероза, и металлопротеиназы-9, участвующей в индукции процесса тромбогенеза.
Таким образом, одновременное воздействие на несколько механизмов, способствующих развитию цереброваскулярных осложнений, включая механизмы повреждения клеточной стенки, необходимо для эффективной профилактики инсульта. В настоящее время получены доказательства того, что комбинированная антитромбоцитарно-ангиопротекторная терапия может быть высокоэффективным и безопасным методом вторичной профилактики инсульта.
Доктор медицинских наук, профессор Наталья Вячеславовна Пизова (Ярославская государственная медицинская академия) прочла доклад о перспективах антиагрегантной терапии во вторичной профилактике инсульта.
– Риск повторного инсульта среди пациентов, перенесших острую ишемическую атаку (инсульт или транзиторное состояние), достаточно высок и составляет порядка 30%, поэтому не зря существует фраза «инсульт порождает инсульт». Возможно ли помочь нашим пациентам уменьшить этот риск? Чтобы определить перспективы осуществления этой задачи, необходимо напомнить, что существуют две большие группы факторов риска развития инсульта – корригируемые и некорригируемые. К наиболее значимым корригируемым факторам риска относятся артериальная гипертензия, курение, гипергликемия, гиперлипидемия, повышенная склонность крови к тромбообразованию. Своевременная и правильная помощь по коррекции этих факторов дает возможность существенно уменьшить индивидуальный риск, предотвратив развитие инсульта у очень многих наших пациентов.
Таким образом, целью вторичной профилактики инсульта является уменьшение риска развития повторного инсульта и других сосудистых заболеваний. Основой как первичной, так и вторичной профилактики инсульта является антитромбоцитарная терапия. Применение антиагрегантов на сегодняшний день разделяется на два больших направления: монотерапия каким-либо из препаратов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель, тиклопидин) и комбинированная терапия (аспирин + дипиридамол замедленного высвобождения, аспирин + клопидогрель).
Вторичная профилактика ишемического инсульта с некардиоэмболическими транзиторными ишемическими атаками или перенесенным инсультом включает в себя следующие рекомендации: препаратами выбора являются аспирин (50-25 мг/сут) либо комбинация аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения; возможно назначение клопидогреля. Для пациентов с умеренным или высоким риском осложнений в виде кровоизлияний препаратом выбора должен быть аспирин в низких дозах. Клопидогрель может назначаться пациентам, у которых имеют место аллергические реакции к аспирину или непереносимость этого препарата. Оральные антикоагулянты не считаются препаратами первой линии для большинства пациентов, кроме тех, в анамнезе которых имеет место некардиоэмболический инсульт с четко подтвержденным протромботическим заболеванием.
Для пациентов, которые готовятся к каротидной эндартерэктомии или уже перенесли это вмешательство, на первое место выступает аспирин, который назначается как до операции, так и после нее и принимается достаточно длительно.
У пациентов, которые в анамнезе имеют кардиоэмболические транзиторные атаки или инсульт, основное внимание обращается на лечение заболеваний, способствующих развитию кардиоэмболий. В зависимости от степени риска кардиоэмболий определяется наиболее подходящий препарат.
Так, заболевания с высоким риском кардиоэмболий (мерцательная аритмия) требуют длительного приема оральных антикоагулянтов, реже назначается аспирин (при непереносимости или наличии противопоказаний к назначению антикоагулянтов). При иной сердечной патологии, для которой характерен столь же высокий риск кардиоэмболий, например состояние после протезирования сердечных клапанов, также предпочтительны оральные антикоагулянты.
Аортальный атеросклероз не отличается таким высоким риском кардиоэмболий, поэтому при такой патологии достаточно использования антиагрегантов. То же самое касается инсульта неизвестной этиологии в сочетании либо с открытым овальным окном, либо с вегетациями на митральном клапане, либо с пролапсом митрального клапана с нарушением гемодинамики. При инсульте неизвестной этиологии в сочетании с подвижным аортальным тромбом одинаково эффективны и оральные антикоагулянты, и антиагреганты.
Что касается пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, то на данный момент нет доказательной базы, которая бы позволяла нам определить, какой препарат наиболее предпочтителен в этой ситуации – антиагрегант или антикоагулянт. Однако, учитывая данные некоторых исследований, которые показывают, что длительный прием антикоагулянтов может повышать риск развития геморрагических инсультов у этих пациентов, мы в своей практике предпочитаем использовать антиагреганты.
При некоторых других причинах, способных привести к кардиоэмболическому инсульту (интракардиальная опухоль, септическая эмболия), также нет соответствующей доказательной базы относительно того, какой препарат и как долго лучше всего назначать в этой клинической ситуации. Но в большинстве работ, посвященных этому вопросу, показано, что оральные антикоагулянты таким пациентам назначать нежелательно.
Особого внимания заслуживают вопросы комбинированной терапии, позволяющей извлечь максимальную пользу из потенцирования эффекта двух препаратов с разными механизмами действия, а за счет снижения дозы каждого из этих препаратов уменьшить риск побочных эффектов. На сегодняшний день в арсенале врачей имеется мощный препарат комбинированной антитромбоцитарной терапии – Агренокс®. Препарат показан для назначения в дозе 1 капсула 2 раза в день независимо от приема пищи. Благодаря сочетанному действию аспирина и дипиридамола Агренокс® успешно подавляет активацию, агрегацию, адгезию тромбоцитов. Показаниями к применению этого препарата являются профилактика повторного ишемического инсульта и транзиторных ишемических нарушений мозгового кровообращения. Эффективность и безопасность Агренокса® подтверждены в крупных клинических исследованиях.
Таким образом, врач должен учитывать все факторы и делать осознанный выбор того или иного антитромбоцитарного препарата. Этот выбор должен уравновешивать риск и пользу для профилактики инсульта, а также учитывать стоимость назначенной терапии.
Подготовила Ирина Старенькая