27 березня, 2015
К вопросу рационального выбора пероральных сахароснижающих средств
Большинству врачей хорошо известны основные принципы лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, включающие диету, нормализацию физической активности, обучение больного, самоконтроль и контроль углеводного обмена, медикаментозную терапию пероральными сахароснижающими препаратами и инсулинами. Однако выбор конкретного лекарственного средства зачастую вызывает у специалистов определенные затруднения. Нередко приходится сталкиваться с тем, что эндокринологи назначают больным препараты старых генераций, не отвечающие современным критериям эффективности и безопасности, хотя в настоящее время на фармацевтическом рынке представлены инновационные, высокоэффективные и безопасные лекарственные средства, которые могут стать мощным оружием в лечении СД 2 типа и профилактике его грозных осложнений. Эта статья посвящена одному из наиболее широко применяемых классов пероральных сахароснижающих средств – препаратам сульфонилмочевины, их основным характеристикам, достоинствам и недостаткам, а также принципам рационального выбора пероральных сахароснижающих средств при лечении СД 2 типа.
Препараты сульфонилмочевины: все ли кошки серые?
Производные сульфонилмочевины, которые в течение многих лет являются препаратами первого выбора в лечении СД 2 типа, относятся к так называемым секретогогам инсулина. Механизм сахароснижающего действия этих препаратов основан на стимуляции синтеза и высвобождения инсулина из β-клеток островков поджелудочной железы. Более подробно этот механизм можно представить в виде схемы: связывание с соответствующими рецепторами на мембранах β-клеток
→ изменение активности К+-АТФ-азы
→ закрытие калиевых АТФ-зависимых каналов
→ повышение соотношения концентраций АТФ/АДФ в цитоплазме
→ деполяризация мембраны →
открытие вольтажзависимых кальциевых каналов
→ повышение уровня цитозольного кальция и стимуляции кальцийзависимого экзоцитоза секреторных гранул
→ высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь.
Несмотря на общий механизм действия, нельзя утверждать, что все препараты сульфонилмочевины одинаковы. Они существенно отличаются по таким характеристикам, как фармакокинетика, диапазон эффективной дозы, безопасность и переносимость, удобство применения, экстрапанкреатическая активность и др. По этим показателям производные сульфонилмочевины условно делятся на генерации: первая (толбутамид, хлорпропамид), вторая (глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон) и третья (глимепирид).
Безусловно, все препараты сульфонилмочевины, как и любые другие лекарственные средства, имеют определенные недостатки. Однако степень их выраженности колеблется в широких пределах с максимумом у представителей первого поколения, что препятствует достижению стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и в течение суток.
Одним из основных недостатков большинства производных сульфонилмочевины является то, что пик их действия и повышение постабсорбционной гликемии не совпадают по времени. Это приводит к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови после приемов пищи, а в последующие часы – к развитию гипогликемии различной степени выраженности. Особенно часто эпизоды гипогликемии наблюдаются у больных СД 2 типа пожилого возраста. Это происходит в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения у них памяти, что наиболее вероятно при необходимости 2-3-кратного приема (препараты первого поколения).
Кроме того, длительное применение препаратов сульфонилмочевины сопровождается истощением функций β-клеток поджелудочной железы, что, в свою очередь, приводит к ухудшению компенсации СД, значительной гипергликемии и усилению инсулинорезистентности.
Перечисленные недостатки стали поводом для научных исследований и разработки новых пероральных сахароснижающих препаратов, которые бы отвечали всем современным требованиям, выдвигаемым к этому классу лекарственных средств:
· высокая гипогликемическая активность, которая определяется на основании уровней глюкозы крови натощак, в постпрандиальный период и концентрации гликозилированного гемоглобина;
· способность воздействовать на основные патогенетические механизмы СД 2 типа (инсулиносекреция и инсулинорезистентность), предотвращение или максимальное замедление нарушения функций β-клеток поджелудочной железы;
· стимуляция выработки инсулина должна быть достаточной для достижения нормогликемии, но ни в коем случае не избыточной;
· воздействие на другие метаболические и кардиоваскулярные осложнения СД (дислипидемия, кардиоваскулярная патология, альбуминурия);
· быстрое начало действия;
· минимальный риск развития побочных реакций (гипогликемии, гастроинтестинальных и кардиоваскулярных эффектов);
· улучшение или поддержание высокого качества жизни, в том числе удобный режим приема (1 раз в сутки), минимальное влияние на массу тела;
· отсутствие нежелательного лекарственного взаимодействия и возможность комбинирования с другими препаратами;
· приемлемое соотношение стоимости и эффективности препарата.
Во второй половине 1990-х годов для лечения СД 2 типа был предложен Амарил (глимепирид) – оригинальный препарат сульфонилмочевины третьего поколения. Это первый из всех препаратов сульфонилмочевины, обладающий истинным пролонгированным действием (не за счет изменения скорости высвобождения из капсулы или таблетки) при низкой терапевтической дозе (1-4 мг/сут).
Почему Амарил?
Как правило, в Украине СД выявляется поздно, на той стадии, когда функциональную активность сохраняет менее 50% β-клеток поджелудочной железы и на момент постановки диагноза уже существуют два основных дефекта: инсулинорезистентность и снижение секреции инсулина. Амарил может быть лучшим выбором уже на момент постановки диагноза, поскольку обладает доказанным двойным механизмом действия – стимулирует секрецию инсулина и уменьшает инсулинорезистентность.
По данным E. Draeger, глимепирид отличается от других препаратов сульфонилмочевины кинетикой связывания с рецепторами β-клеток поджелудочной железы, влиянием на гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, экстрапанкреатическими эффектами.
Амарил блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток поджелудочной железы. Однако кинетические параметры механизма связывания и сродства глимепирида к белкам, принимающим участие в регуляции активности этих каналов, различны у всех препаратов сульфонилмочевины. Амарил связывается субъединицей рецептора массой 65 кДа, а не 140 кДа. Процессы связывания и диссоциации происходят в несколько раз быстрее (в 2,5-3 раза и в 8-9 раз соответственно), а сродство с рецептором – в 2-3 раза меньше. Эти особенности глимепирида обеспечивают быстрый фармакодинамический эффект, более стабильный контроль уровня глюкозы в крови, сравнительно низкий риск гипогликемии и пониженную секрецию инсулина при физической нагрузке.
Экспериментальные исследования показали, что сахароснижающий эффект Амарила обусловлен не только стимуляцией секреции инсулина, но и другими экстрапанкреатическими механизмами. Это было продемонстрировано с помощью определения соотношения общего прироста инсулина в плазме/общего снижения глюкозы в крови, которое отличается у разных производных сульфонилмочевины: Амарил – 0,03, гликлазид – 0,11, глибенкламид – 0,16. Таким образом, при наименьшей стимуляции секреции инсулина глимепирид обеспечивает максимальный сахароснижающий эффект, что связано со способностью Амарила стимулировать захват глюкозы периферическими тканями.
Что касается фармакокинетических характеристик, то после перорального приема Амарил быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсолютная биодоступность – 97-100%). Значительная часть глимепирида всасывается на протяжении 1 ч, пиковые уровни препарата определяются в интервале от 2 до 3 ч. Средний период полувыведения после одноразового приема Амарила в дозе 2-8 мг составляет 5,2-7,2 ч, после многоразового приема в дозе 4 или 8 мг – 7,8 и 8,8 ч соответственно. Распределение Амарила в организме может быть охарактеризовано периодом его полувыведения – 5 ч. Эти данные свидетельствуют в пользу обоснованности 24-часового интервала между приемами препарата.
Эффективность Амарила с позиций доказательной медицины
Эффективность Амарила изучали в многочисленных клинических контролируемых исследованиях, в том числе сравнивали эффективность и переносимость Амарила с другими производными сульфонилмочевины.
В исследовании 206 (J. Rosenstock, E. Samols, D. Muchmore et al., 1996) сравнивалась эффективность терапии глимепиридом в дозе 6 мг 1 раз в день и 3 мг 2 раза в день у 106 больных СД 2 типа. В результате 4-недельной терапии показатели гликемии достоверно снизились в обеих группах и существенно не отличались друг от друга.
В 52-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании была сопоставлена эффективность глимепирида и глипизида (рандомизация в соотношении 2:1) у 806 больных СД 2 типа (O. Kolterman, R. Gray, G. Shapiro et al., 1984). Уровень препрандиальной гликемии достоверно снизился в обеих группах уже в течение первых 2 нед лечения и продолжал снижаться на протяжении всего периода наблюдения. Однако следует отметить, что лечение глимепиридом обеспечивало более быстрое снижение уровня глюкозы в плазме натощак. Максимальный гипогликемический эффект при лечении глимепиридом был достигнут через 14 нед, а при лечении глипизидом – через 16 нед.
В 52-недельном многоцентровом исследовании сравнивалась эффективность глимепирида (в дозе 1-15 мг/сут) и немикронизированного глибенкламида (в дозе 1,25-20 мг/сут) у 577 больных СД 2 типа (C. Clark, R. Goldberg, 1997). Результаты лечения глимепиридом и глибенкламидом оказались сопоставимыми: уровни глюкозы плазмы натощак снизились на 50 и 44 мг/дл соответственно по сравнению с исходным показателем, а содержание НbA1с – на 0,3 и 0,2%. При сравнении двух современных препаратов сульфонилмочевины для однократного приема – глимепирида и гликлазида (исследование GUIDE) – была показана сопоставимая эффективность в снижении НbА1с, при этом около 50% пациентов достигали значения уровня НbА1с ниже 7,% а 25% – ниже 6,5%. Гипогликемий, требующих врачебной помощи, не наблюдалось в обеих группах.
Многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое исследование в параллельных группах (V.L. Roberts et al., 2005) показало, что при недостаточном контроле гликемии на фоне применения комбинации метформина и тиазолидиндионов добавление Амарила существенно улучшает контроль гликемии. В этом исследовании 170 больных СД 2 типа (после 4-недельного периода стабилизации) были рандомизированы для терапии Амарилом или плацебо в комбинации с установленным режимом приема метформина и глитазонов (пиоглитазон или розиглитазон) на протяжении 26 нед. В группе Амарила целевого уровня гликозилированного гемоглобина (<7%) достигли 62% больных, а в группе плацебо – только 26%.
Таким образом, многочисленные контролируемые исследования показали, что Амарил обладает мощным сахароснижающим действием, которое подтверждается положительной динамикой показателей препрандиальной гликемии и уровня HbAlc.
…И безопасность
Безопасность глимепирида также оценивалась в многочисленных контролируемых клинических исследованиях. Полученные данные продемонстрировали очень хорошую его переносимость.
Частота нежелательных явлений, возможно или вероятно связанных с лечением (головокружение, астения, головная боль, тошнота, сыпь), не превышала 2%. Частота гипогликемии, подтвержденной лабораторно, которая является одним из основных нежелательных эффектов терапии производными сульфонилмочевины, варьировала от 0,9 до 1,7%.
Известно, что одним из побочных эффектов терапии препаратами сульфонилмочевины является увеличение массы тела. Однако в крупном немецком исследовании с участием более 22 тыс. пациентов (G.H. Scholz, 2004) было установлено, что назначение глимепирида способствовало нормализации индекса массы тела у пациентов с СД 2 типа. При этом у лиц со сниженным или нормальным индексом массы тела на фоне приема глимепирида вес незначительно увеличивался благодаря лучшему усвоению глюкозы. У лиц с ожирением этот показатель достоверно снижался.
Еще одним важным аспектом применения производных сульфонилмочевины является их негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, которое было установлено более 30 лет назад (исследование UGDР). Этот эффект связан с блокированием АТФ-зависимых калиевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, что сопровождается уменьшением коронарного кровотока, удлинением времени реполяризации миокарда и, соответственно, проаритмогенным эффектом, повышением уровня артериального давления (АД). Однако у глимепирида сродство к рецепторам, расположенным в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, оказалось в несколько раз более низким, чем у традиционных препаратов сульфонилмочевины. Исследования, проведенные in vivo и in vitro, подтвердили, что Амарил влияет на состояние сердечно-сосудистой системы в 3-4 раза менее активно, чем другие производные сульфонилмочевины. По данным ряда авторов, введение глимепирида не сопровождалось изменениями показателей АД (D.W. Landry et al., 1992), порога чувствительности к электричеству, времени проводимости и эффективного рефракторного периода, способности сердца к автоматизму (G. Ballangi-Pordmy et al., 1992).
Влияние предшествующей терапии больных СД 2 типа препаратами сульфонилмочевины на течение острого инфаркта миокарда изучалось в исследовании USIC 2000 (N. Danchin et al., 2005; 2006). Риск внутригоспитальной смертности и развития фибрилляции предсердий был достоверно ниже у лиц, принимавших современные препараты сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид). Анализ 6738 случаев острого инфаркта миокарда, в т. ч. у 867 (12,9%) пациентов с СД, позволил сделать вывод, что риск первого инфаркта миокарда достоверно ниже у больных СД на фоне терапии глимепиридом и гликлазидом (J. Rungly, 2005). G. Pogatsa и соавт. (2001) показали, что перевод пациентов с гликлазида на Амарил приводит к достоверному снижению риска развития желудочковых экстрасистолий у пациентов с СД 2 типа и сердечной недостаточностью.
Амарил – залог успешного лечения сахарного диабета
Очень важным в лечении СД 2 типа является достижение комплайенса. На отношение пациента к проводимой терапии, а следовательно, и ее эффективность влияют не только побочные эффекты препарата и его воздействие на самочувствие больного. Огромное значение придается удобству применения лекарственных средств, в частности кратность приема в сутки. Амарил рекомендуется назначать 1 раз в сутки, что особенно важно для пациентов пожилого возраста. Именно эта возрастная категория не только реже достигает контроля СД при пероральной сахароснижающей терапии, но и наиболее подвержена развитию гипогликемических состояний. Пожилые люди либо пропускают прием препарата, либо, забыв о том, что уже принимали утреннюю дозу, удваивают вечернюю.
Не менее важным аспектом применения препаратов сульфонилмочевины является согласование сроков применения препарата со временем приема пищи. Применение Амарила у больных СД 2 типа за 30 мин до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике и сахароснижающем действии, поэтому его рекомендуют принимать до или во время завтрака. Это удобно и для пациентов, так как сам прием пищи зачастую напоминает о необходимости принять лекарство.
Поскольку СД 2 типа уже через короткое время после манифестации сопровождается развитием целого ряда сопутствующих заболеваний, в первую очередь со стороны кардиоваскулярной системы, особое внимание следует уделять возможности комбинировать тот или иной сахароснижающий препарат с другими лекарственными средствами. Результаты ряда клинических исследований показали, что при совместном назначении Амарила с блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, нестероидными противовоспалительными средствами, статинами, ацетилсалициловой кислотой не наблюдается каких-либо значимых негативных эффектов. К тому же применение большинства распространенных лекарственных средств практически не оказывает никакого влияния на фармакокинетику и эффективность Амарила.
Таким образом, Амарил назначается 1 раз в день в дозе 1-4 мг. Если компенсация углеводного обмена не достигнута на минимальной дозе (1-2 мг/сут), то повышение дозы препарата следует проводить с интервалом 7-10 дней. Максимально рекомендованная доза составляет 6 мг. При развитии гипогликемии на дозе 1 мг/сут препарат следует отменить, так как компенсация СД в таком случае может быть достигнута только с помощью диеты и регулярной физической нагрузки.
Таким образом…
Амарил является представителем современного поколения производных сульфонилмочевины и обладает целым рядом достоинств. Он оказывает быстрый и выраженный гипогликемический эффект и обеспечивает эффективный контроль гликемии без существенного повышения уровня инсулина, влияет не только на секрецию инсулина, но и на чувствительность периферических тканей к нему. Амарил обеспечивает высокую эффективность независимо от стажа диабета, а в группе пациентов со стажем диабета от 6 до 10 лет превосходит гликлазид (Tsumura, 1995). Препарат хорошо переносится больными и редко приводит к развитию гипогликемических состояний. Амарил следует принимать 1 раз в сутки, он не влияет на массу тела, что обеспечивает высокую приверженность больных к лечению. Препарат может безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами, что особенно важно в пожилом возрасте.
Подготовила Наталья Мищенко