27 березня, 2015

ONTARGET – будущее за профилактикой сердечно-сосудистых осложнений

В начале сентября кардиологи из более чем 50 стран мира собрались в столице Австрии – Вене, где проходил конгресс Европейского кардиологического общества. В рамках этого форума компания «Берингер Ингельхайм» организовала международную пресс-конференцию «ONTARGET: будущее за профилактикой сердечно-сосудистых осложнений».

С приветственным словом к участникам выступил доктор Манфред Гель, старший вице-президент компании «Берингер Ингельхайм» по медицинским вопросам. В своей речи он познакомил присутствующих с историей и настоящим компании.
«Берингер Ингельхайм» основана в городе Ингельхайм (Германия) в 1885 г., где и сейчас находится штаб-квартира компании. Сегодня группа фармацевтических компаний «Берингер Ингельхайм» работает в одной из самых востребованных отраслей науки — разработке, производстве и маркетинге препаратов для поддержания здоровья и повышения качества жизни человека, а также для использования в ветеринарии. Число сотрудников «Берингер Ингельхайм», работающих в 137 дочерних компаниях по всему миру, превышает 38 тыс. человек. Научными исследованиями и разработкой препаратов заняты сотрудники подразделений компании в 10 странах, а более чем в 20 расположены ее производственные площади.
В своей деятельности компания руководствуется принципом «к созданию истинных ценностей – через новаторство», и такой подход как нельзя лучше подчеркивает специфику компании, ориентированной на научные исследования и динамично развивающейся на их основе. Только в прошлом году в разработку препаратов было инвестировано около 1,6 млрд евро.
Одним из приоритетных направлений работы компании являются научные исследования и разработка лекарственных средств для применения в семи основных терапевтических областях:
• пульмонология;
• вирусология;
• онкология;
• заболевания обмена веществ;
• кардиоваскулярные заболевания;
• заболевания центральной нервной системы;
• иммунология и противовоспалительные средства.
За последние десять лет компанией как самостоятельно, так и при ее активной спонсорской поддержке проведено около 1400 исследований, в которых приняли участие более 1,2 млн пациентов из 59 стран четырех континентов. Среди наиболее крупных и знаковых можно назвать ONTARGET, TRANSCEND, PRoFESS, UPLIFT и REVOLUTION — широкомасштабные рандомизированные контролируемые клинические испытания с участием тысяч пациентов со всего мира. Результаты этих исследований способны оказать значительное влияние на клиническую практику.
Одним из наиболее перспективных лекарственных средств, позволяющим улучшить функциональные легочные показатели, уменьшить выраженность симптомов заболевания, улучшить качество жизни больных, предотвратить развитие обострений, а следовательно – снизить смертность от ХОЗЛ, является антихолинергический препарат СПИРИВА^® (тиотропия бромид). Цель программы UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) – определить потенциал СПИРИВЫ^® в уменьшении выраженности и замедлении прогрессирования нарушений легочной функции.
27 тыс. пациентов участвуют в исследовании REVOLUTION, которое является крупнейшим клиническим исследованием в области профилактики тромбоэмболических заболеваний (исследуемый препарат – антикоагулянт дабигатрана этексилат).
PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) — одно из самых масштабных из всех ранее проводившихся исследований по вторичной профилактике инсульта (18 тыс. пациентов), посвященное сравнительному анализу эффективности применения перорального антитромботического препарата Агренокс^® (фиксированная комбинация 200 мг дипиридамола пролонгированного действия и 25 мг ацетилсалициловой кислоты) и клопидогреля 75 мг 1 раз в день в отношении риска развития повторного инсульта, а также изучение эффективности антагониста рецепторов ангиотензина II – препарата Микардис^® (телмисартан) – при использовании для предотвращения повторного инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и без таковой.
Кроме того, сейчас продолжается крупнейшая программа испытаний, состоящая из двух исследований; ONTARGET (ON-going Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование по сравнению влияния телмисартана, рамиприла и их комбинации на прогноз пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Параллельно этому исследованию проводится исследование TRANSCEND, цель которого – сравнение влияния телмисартана и плацебо на прогноз больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и непереносимостью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Основные конечные точки программы испытаний ONTARGET – общая и кардиоваскулярная смертность, частота развития инфаркта миокарда, инсульта, госпитализация по причине застойной сердечной недостаточности. Исследования ONTARGET и TRANSCEND призваны показать, что комбинация рамиприла и телмисартана более эффективно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, чем только рамиприл, а лечение телмисартаном не менее эффективно у пациентов этой категории, чем лечение рамиприлом, и более эффективно по сравнению с плацебо у больных, не переносящих ингибиторы АПФ.

Михаель Бем, профессор кафедры внутренней медицины и кардиологии, директор клиники внутренней медицины Саарландского университета (Германия) в докладе «Лечение ишемической болезни: почему требуются перемены?» попытался дать ответ на поставленный вопрос.
Как известно, в настоящее время отмечается постарение населения в развитых странах. Как следствие — смертность от кардиоваскулярных причин растет. С 1900 г. сердечно-сосудистые заболевания — «киллер» № 1 в США (кроме 1918 г.). Около 2500 американцев умирают от кардиоваскулярных причин (Thom et al., 2006). В то же время целый ряд исследований показал, что распространенность основных факторов сердечно-сосудистого риска (высокий уровень холестерина в плазме, высокое артериальное давление и число курящих) в США уменьшается каждый год. Однако частота сахарного диабета растет (рис. 1), также как и растет число пациентов с избыточной массой тела и ожирением (рис. 2).
Благодаря современным достижениям науки средняя продолжительность жизни человека растет. За период 1970-2000 гг. ожидаемая продолжительность жизни жителя США выросла на шесть лет, из которых на 2/3 (3,9 года) – за счет уменьшения смертности от кардиоваскулярных причин (Lenfant, 2003).
Таким образом, наибольшая смертность населения – от кардиоваскулярных причин. Влияя на этот показатель, можно добиться увеличения продолжительности жизни. Факторы сердечно-сосудистого риска хорошо изучены. Многочисленные контролируемые исследования показывают, как на них можно влиять. Можно было бы ожидать, что за счет первичной профилактики сердечно-сосудистые заболевания должны значительно уменьшиться, однако на сегодня больших результатов удалось добиться благодаря вторичной профилактике. Среди ученых уже существует мнение о том, что стоит изменить стратегию. И цель — эрадикация сердечно-сосудистых заболеваний — может оказаться вполне достижимой.
С учетом всех позиций сформирована современная концепция общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости. Целью лечения больных является максимально возможное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает воздействие на все выявленные факторы риска – курение, ожирение, гиперхолестеринемию, сахарный диабет, а также соответствующее лечение сопутствующих заболеваний.
Исходя из этой концепции, необходима оценка общего риска, поскольку:
• кардиоваскулярные заболевания являются результатом воздействия целой комбинации множества факторов риска;
• эти факторы могут взаимодействовать и действовать синергично или потенцируя друг друга;
• врач должен лечить не отдельные факторы риска, а пациента.
Первый шаг к уменьшению риска – его оценка. В то же время только 13% врачей используют шкалы для его оценки (REACT, 2000).
Коррекция образа жизни рекомендуется всем больным, в том числе получающим медикаментозную терапию, особенно при наличии факторов риска. Она позволяет уменьшить потребность в препаратах и максимально повысить их эффективность. К сожалению, только некоторые больные меняют пищевое поведение, повышают физическую активность, отказываются от вредных привычек.
Так или иначе, при неэффективности рекомендаций по немедикаментозной профилактике показана лекарственная терапия.
Значительных успехов удалось достичь в устранении гиперлипидемии. Нарушения липидного обмена довольно часто встречаются у больных, представляя собой установленный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исходя из этого, коррекция развивающейся дислипидемии, прежде всего снижение содержания в крови общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, является одним из приоритетов как в первичной, так и вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний. В последние годы накопилось много данных, полученных при проведении крупных многоцентровых исследований, убедительно доказывающих эффективность агрессивной гипохолестеринемической терапии в плане снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. 10% снижение гиперлипидемии приводит к 15% уменьшению кардиоваскулярной и 11% – общей смертности. Принимая во внимание результаты имеющихся исследований, препаратами первого ряда для лечения дислипидемий признаны статины. Однако у пациентов с высоким риском (в частности, с сахарным диабетом) не всегда удается достичь целевого уровня липидемии (Assman et al., 2006). Пока эта проблема не имеет решения.
Одним из корригируемых факторов риска является повышенное артериальное давление. С учетом результатов контролируемых исследований разработаны требования к проведению гипотензивной терапии. Согласно рекомендациям целями гипотензивной терапии является достижение показателей ниже 140/90 мм рт. ст., а у больных сахарным диабетом – ≤130/80 мм рт. ст. При этом необходимо стремиться к поддержанию еще более низких цифр артериального давления, не превышающих 120/80 мм рт. ст., что соответствует снижению риска на 30% (Hansson et al., 1998).
Другой важной проблемой является эффективность гипотензивной терапии. Исследования показывают поразительные различия между мнением врачей, представлениями пациентов и реальным положением дел с гипотензивной терапией. Результаты европейского исследования показывают, что только у 37% больных достигались рекомендуемые уровни артериального давления. При этом врачи считали, что такие уровни удалось достичь у 76% больных. По мнению же 96% пациентов их артериальное давление поддерживалось на хорошем уровне.
Какова же современная концепция развития кардиоваскулярных заболеваний? Ренокардиоваскулярный континуум — это последовательность событий: от воздействия множества факторов риска до повреждения органов-мишеней (нарушение функции эндотелия, морфологические изменения и изменение механических свойств сосудистого русла, гипертрофия левого желудочка) и развития кардиоваскулярных событий и почечной недостаточности. Недавние исследования показали, что ангиотензин II способен выступать в роли медиатора этих изменений через взаимодействие с рецептором ангиотензина II 1 типа. Этот эффект не связан с артериальным давлением и не зависит от воздействия ангиотензина на его уровень. Таким образом, можно предупредить поражение органов-мишеней, воздействуя на уровень ангиотензина II.
Обнаружение АПФ, под влиянием которого в плазме крови из неактивного ангиотензина I образуется ангиотензин II, позволило определить новую мишень для фармакологического воздействия. Так появились ингибиторы АПФ, которые ознаменовали значительный прогресс в лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, диабетической и недиабетической нефропатии и многих других заболеваний. Использование ингибиторов АПФ, тем не менее, не позволяло добиться полной блокады образования ангиотензина II в организме. Вскоре выяснилось, что он образуется не только в крови под действием АПФ, но и в тканях под влиянием уже других ферментов. В ходе изучения эффектов ангиотензина II удалось установить, что в органах и тканях он связывается со специфическими рецепторами, причем все основные прессорные эффекты реализуются через связывание с рецепторами 1 типа (АТ₁-рецепторы). Препараты, блокирующие АТ₁-рецепторы, — антагонисты рецепторов ангиотензина II — позволяют подавить неблагоприятные эффекты ангиотензина II независимо от того, образовался он в крови или в тканях.
Сегодня исследователи пытаются установить наиболее целесообразный путь предупреждения поражения органов-мишеней. Как исключить эффекты ангиотензина II: используя ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II или их комбинацию? Ответ на этот вопрос должна дать программа испытаний ONTARGET.

О предпосылках к проведению программы испытаний ONTARGET рассказал Салим Юсуф, профессор университета Мак-Мастера (Канада), координатор ONTARGET.
– Чтобы свести потери крови до минимума при любом повреждении, природой были предусмотрены защитные механизмы, одним из которых является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). РААС, как система быстрого реагирования, обеспечивает кратковременный контроль за состоянием сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза.
На протяжении многих лет существовало классическое представление о РААС как исключительно эндокринной системе, проявляющей свои эффекты через ангиотензин II, предшественник которого – ангиотензиноген – вырабатывается в клетках печени. Ангиотензиноген расщепляется почечным ренином с образованием неактивного ангиотензина I. Последний в результате ферментативного воздействия АПФ превращается в активный ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов.
За последнее время наши представления об этой системе значительно расширились в связи с прогрессом в области молекулярной и клеточной биологии. Кардинальная роль РААС в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний объясняется не только выраженными вазоконстрикторными свойствами ангиотензина II, но и его способностью активировать широкий спектр нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и прокоагулянтных эффектов. Ангиотензин II, как известно, помимо вазопрессивных эффектов, является одной из ключевых молекул, инициирующих оксидативный стресс и воспаление в сосудистой стенке. Кроме того, ангиотензин II играет прямую роль в патогенезе сердечной недостаточности, потому что наряду с вазопрессорным эффектом является фактором роста кардиомиоцитов и фибробластов.
Таким образом, устраняя негативные эффекты ангиотензина II, можно предупредить поражение органов-мишеней, развитие кардиоваскулярных событий, сердечной недостаточности и даже сахарный диабет. Этот подход к профилактике более целесообразный, нежели воздействие на отдельные факторы риска.
Ингибиторы АПФ применяются достаточно длительное время. Они, препятствуя образованию ангиотензина II, нарушают стимуляцию рецепторов не только 1, но и 2 типа, связь ангиотензина II с которыми согласно экспериментальным данным сопровождается эффектами, отличными от тех, что наблюдаются при стимуляции АТ₁-рецепторов. Опыт применения ингибиторов АПФ и углубленного изучения РААС привел к заключению о целесообразности поиска новых фармакологических подходов для блокирования эффектов ангиотензина II. Все сказанное в конечном итоге привело к открытию антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Телмисартан – один из современных антагонистов рецепторов ангиотензина II. По сравнению с другими препаратами данной группы его характеризуют наибольшая специфичность в отношении рецепторов 1 типа, длительный (более 20 ч) период полувыведения, обеспечивающий стойкий гипотензивный эффект в течение суток при кратном приеме в дозе 40-80 мг.
Программа испытаний ONTARGET должна помочь установить разницу в исходах заболевания при применении антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана, ингибитора АПФ рамиприла или при двойной блокаде РААС комбинацией этих препаратов. Это крупнейшее исследование, посвященное вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний, в котором участвуют пациенты со всего мира. Результаты исследования ожидаются в 2008 г.

«Будущее кардиоваскулярных заболеваний. От лечения к профилактике» — тема совместного доклада профессора Роберто Феррари из университета Феррары (Италия) и профессора Брайана Вильямса из университета Лейкастера (Великобритания).
Как сообщил профессор Феррари, наибольший вклад в смертность от кардиоваскулярных заболеваний вносит артериальная гипертензия. Как известно ее лечение снижает сердечно-сосудистую заболеваемость. Тогда почему пациенты с артериальной гипертензией по-прежнему умирают преимущественно от кардиоваскулярных осложнений? Ответ на этот вопрос поможет дать изучение эволюции нарушений в организме, обусловленных артериальной гипертензией: от субклинических в обмене веществ и морфологических в органах до поражения органов-мишеней и развития кардиоваскулярных событий. Важнейшую роль в патогенезе артериальной гипертензии и ее осложнений играет РААС за счет действия ангиотензина II.
Докладчик более подробно остановился на роли ангиотензина II в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, в частности поражении органов-мишеней при артериальной гипертензии. Как следствие реализации эффектов ангиотензина II наблюдаются рост гладкомышечных клеток сосудов, повышение продукции коллагена, эндотелина, вазопрессина, альдостерона и т. д.
Антагонисты АТ₁-рецепторов блокируют эффекты ангиотензина II, опосредуемые через АТ₁-рецепторы сосудов и надпочечников, такие как артериолярная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда.
Понимание процесса эволюции артериальной гипертензии помогает определить основные направления ее предупреждения:
• уменьшение нарушения обмена веществ (изменение стиля жизни и применение препаратов, не влияющих на метаболизм);
• устранение негативных эффектов ангиотензина II (профилактика структурных изменений в сосудах, сердце, почках).
Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, стали ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного ангиотензина I в ангиотензин II. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря которому ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда с помощью этих препаратов удается блокировать образование ангиотензина II. В настоящее время установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты (химазы, тканевой активатор плазминогена и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Более того, их применение может даже сопровождаться активацией альтернативных путей образования ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ могут полностью устранить эффекты ангиотензина II, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые ангиотензин II реализует свои эффекты, и созданию нового класса препаратов, блокирующих эти рецепторы, – антагонистов рецепторов ангиотензина II. Наиболее хорошо изучены в настоящее время два типа рецепторов ангиотензина II, выполняющих разные функции.
Антипролиферативное действие антагонистов АТ₁-рецепторов обусловливает их органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки, ренопротективный, улучшение эндотелиальной функции сосудов.
В настоящее время ключевым и крупнейшим исследованием роли антагонистов рецепторов ангиотензина II является программа испытаний ONTARGET. Перед ней стоит целый ряд вопросов: имеет ли значение, на каком уровне мы блокируем РААС; каким образом это достигается лучше – при использовании ингибиторов АПФ, антагониста рецепторов ангиотензина II или их комбинации; будет ли новая стратегия лечения более эффективна?
Каким же представляется будущее профилактики кардиоваскулярных заболеваний в свете современных взглядов? Конспективно ее можно представить таким образом.
• Профилактика эффективнее, чем устранение последствий (политика на уровне государства).
• Масштабный скрининг, изменение стиля жизни и раннее лечение пациентов группы высокого риска (новая стратегия скрининга – визуализация, новые цели для медикаментозной терапии – воздействие на генетические факторы, раскрытие потенциала медикаментозной терапии).
• Ранняя профилактика позволит предотвратить развитие болезни (необходимы безопасные, высокоэффективные, полипотентные и доступные средства).
• Высокий уровень доказательности профилактических мер.

После всех выступлений собравшиеся провели обсуждение, уточнив некоторые интересные аспекты и поблагодарив докладчиков за интересные сообщения.

Подготовили Олег Мазуренко, Людмила Жданова

Номер: № 17 Вересень - Медична газета "Здоров’я України"