Опыт применения препарата Панзинорм форте-Н у больных хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы

Согласно мировым статистическим данным в структуре заболеваемости органов пищеварения хронический панкреатит (ХП) составляет от 5,1 до 9%, а в структуре общей клинической практики – от 0,2 до 0,6%. За последние 30 лет заболеваемость ХП в мире увеличилась более чем в 2 раза. Таким образом, просматривается четкая тенденция к росту заболеваемости ХП. Ранние осложнения ХП развиваются в 30% случаев, поздние – в 70-85%; 20-летний анамнез ХП повышает риск развития рака поджелудочной железы (ПЖ) в 5 раз. В течение 10 лет от ХП умирают 30% больных, 20 лет – более 50%; первичная инвалидизация больных достигает 15% [1, 2, 6]. В Украине подобные данные отсутствуют, однако известно, что больные ХП составляют 1/4 всех пациентов гастроэнтерологических кабинетов поликлиник, а в специализированных стационарах занимают до 12% коек.
Представленные данные свидетельствуют об актуальности данной проблемы и социальных аспектов рассматриваемой патологии, необходимости изучения методов ранней диагностики и активного лечения ХП, решения вопросов его первичной и вторичной профилактики.
Существенным аспектом, определяющим клиническую ситуацию, а также помогающим правильно оценить результаты исследования и выбрать адекватную терапию, является состояние ферментопродуцирующей функции ПЖ, которая при ХП нарушается в первую очередь. Длительно существующий панкреатит приводит к уменьшению выработки панкреатических ферментов ПЖ, что ведет к развитию целого ряда расстройств, в том числе пищеварения. При этом в первую очередь нарушается переваривание жиров, поступающих с пищей, поэтому базисным средством лечения ХП являются панкреатические ферментные препараты, по сути, играющие роль заместительной терапии.
Как известно, обострения ХП, как правило, сопровождаются абдоминально-болевым синдромом. В настоящее время необходимость использования современных ферментных препаратов в комплексном лечении больных с обострением ХП для купирования болевого синдрома не подвергается сомнению и включена наряду с диетическими рекомендациями, антисекреторными и болеутоляющими средствами в международные рекомендации по лечению данной категории пациентов.
Особо следует отметить, что наличие болевого синдрома у больных с обострением ХП сопровождается снижением качества жизни. Эффективность препаратов, содержащих панкреатические ферменты [3, 4, 5], обусловлена их активацией в двенадцатиперстной кишке – основном месте нейрогуморальной регуляции активности ПЖ. Эти препараты по механизму обратной связи, снижая внутрипротоковое давление в ПЖ, вызывающее болевой синдром, эффективно купируют боль.
Ферментные препараты ПЖ представляют собой лекарственные средства, основным компонентом которых является панкреатин (преимущественно животного происхождения) как в чистом виде, так и в комбинации с дополнительными компонентами (желчными кислотами, аминокислотами, гемицеллюлазой, диметиконом, адсорбентами и др.). В настоящее время ферментные препараты представлены таблетированными или гранулированными формами панкреатина, с включением компонентов желчи, содержащие адсорбенты, диметикон и др.
Наибольшей универсальностью обладают ферментные средства первой из перечисленных групп, содержащие чистый панкреатин и не содержащие желчи (желчных кислот) и других компонентов с высоким содержанием липазы. К таким лекарственным средствам относится новый препарат, выпускаемый фармацевтической фирмой KRKA (Словения), Панзинорм форте-Н, одна таблетка которого содержит свиной панкреатин с энзимной активностью липазы 20 000 ЕД Ph. Eur., амилазы 12 000 ЕД Ph. Eur., протеазы 900 ЕД Ph. Eur. Кроме того, в состав препарата входят вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, коллоидная двуокись кремния, магния стеарат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, макроголь 6000, кросс-кармеллоза натрия и др. Высокое содержание ферментов, в первую очередь липазы, наряду с наличием кислотоустойчивой оболочки является обязательным условием, предъявляемым к современным ферментным средствам, поскольку при внешнесекреторной недостаточности ПЖ в первую очередь нарушается переваривание жиров. Одновременно данная концентрация ферментов в одной таблетке позволяет купировать болевой синдром, обусловленный повышением давления в протоковой системе ПЖ, а также создает благоприятные условия для поддержания высокого комплайенса из-за отсутствия необходимости принимать много таблеток сразу.
В Институте терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины проведено открытое несравнительное неконтролируемое исследование эффективности и безопасности препаратa Панзинорм форте-Н у больных ХП.

Цель исследования
Изучение эффективности и безопасности применения Панзинорма форте-Н в качестве заместительной ферментной терапии экзокринной недостаточности ПЖ и купирования болевого синдрома у больных ХП.

Материалы и методы
Исследование проведено в соответствии с протоколом, разработанным компанией КRКА.
Критерии включения в исследование: пациенты обоих полов в возрасте 30-75 лет с алкогольным или билиарным ХП с синдромами абдоминальной боли и/или диспепсическими расстройствами; наличие информированного согласия пациента на проведение данного исследования.
Диагноз ХП устанавливался на основании характерной клинической картины заболевания, данных анамнеза (наличие подтвержденной желчекаменной болезни, холецистэктомии, указание на длительное чрезмерное употребление алкоголя), результатов данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (изменение плотности ткани ПЖ, кальцификаты, внутрипротоковые камни).
Критерии исключения из исследования: осложненное течение ХП (стенозирование общего желчного протока, острый панкреатит); обострение ХП, клинически протекающее как острый; подозрение на развитие рака ПЖ; сопутствующие почечная недостаточность с уровнем креатинина в сыворотке >1,5 мг%, ІІІ стадия сердечной недостаточности, острая сердечная недостаточность; терминальная фаза любого заболевания; повышенная чувствительность к свинине; беременные и кормящие грудью матери.
В исследование было включено 50 пациентов (23 мужчины, 27 женщин) в возрасте от 35 до 60 лет (средний возраст – 44,8±7,5 лет). Из них в соответствии с этиологическими данными алкогольный ХП был диагностирован у 15 (30%), билиарный – у 28 (56%), идиопатический – у 7 (14%) пациентов.
Схема обследования пациентов включала комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований в соответствии с утвержденным МЗ Украины протоколом диагностики данной патологии. Ведущие клинические синдромы оценивались по 4-балльной шкале: 0 – отсутствие симптома, 1 – слабая степень выраженности, 2 – умеренная, 3 – сильная, 4 – очень сильная. Анализировались показатели амилазы крови, уровень эластазы-1 в кале; проводились копрологическое исследование, УЗИ печени, желчного пузыря, ПЖ, включающее определение размеров, структуры органов, их эхоплотности.
Все обследованные больные получали стандартную терапию, включающую 1 таблетку Панзинорма-форте-Н 4 раза в день во время еды, не разжевывая, с достаточным количеством воды, в течение 3 нед. Препарат назначался всем пациентам с продолжительностью заболевания от 1 года и более 20 лет, с длительностью клинических проявлений от 1 мес до 1 года.
Контрольные исследования осуществлялись до назначения препарата, через 10 дней от начала его приема и после окончания курса терапии.
Математическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ для обработки медико-биологической информации. Достоверность различий определялась с помощью t-критерия Стьюдента.
Все пациенты были информированы о целях, задачах и содержании исследования и добровольно согласились участвовать в нем. Эффективность препарата Панзинорм форте-Н изучали на основании субъективной оценки выраженности основных клинических симптомов, симптомов диспепсии, содержания эластазы-1, нейтрального жира и жирных кислот в кале до и после 3 нед лечения.

Результаты и обсуждение
В результате проведенных исследований было выявлено, что Панзинорм форте-Н оказывал положительное влияние на динамику основных клинических симптомов у обследованных больных ХП.
Через 10 дней от начала терапии умеренно выраженные боли отмечали 34 пациента (68%), слабые – 6 больных (12%). Спустя 3 нед у 72% пациентов болевой синдром отсутствовал, слабые боли продолжали беспокоить 14 (28%) больных.
Умеренная болезненность при пальпации живота через 10 дней сохранялась у 18% пациентов, у 64% она была выражена слабо, у 9 (18%) – отсутствовала. Через 21 день от начала терапии у 80% больных болезненность при пальпации живота не определялась, у 18% она была слабой интенсивности и только в 2% случаев – умеренно выраженной (табл. 1). Таким образом, на фоне лечения отмечалось снижение выраженности абдоминально-болевого синдрома и болезненности живота при пальпации.
При оценке диспепсического синдрома у больных ХП на фоне терапии Панзинормом форте-Н наблюдалась следующая динамика (табл. 2): слабая тошнота через 10 дней сохранялась у 38% больных, умеренно выраженная – у 2%, у 60% пациентов данный симптом не регистрировался. Через 21 день 96% обследованных не предъявляли жалоб на тошноту. Выраженность отрыжки к моменту окончания терапии значительно уменьшилась и со слабой выраженностью наблюдалась у 10% пациентов.
К 10 дню лечения слабое вздутие живота отмечали 60% больных, умеренно выраженное – 36%. Спустя 3 нед терапии у 48% пациентов данный симптом не наблюдался. Частота и выраженность диареи имели также положительную динамику в виде нормализации стула к 21-му дню терапии у 98% больных.
Сонографическое исследование на фоне приема Панзинорма форте-Н выявило тенденцию к уменьшению числа случаев усиления эхоплотности печени с 96 до 64% к 21-му дню, а также уменьшение стаза желчи, размеров желчного пузыря и ПЖ почти в два раза к моменту окончания терапии.
Основной показатель панкреатической недостаточности, который оценивался по содержанию нейтрального жира в кале, претерпевал значительные изменения: если к 10-му дню терапии Панзинормом форте-Н 12 (24%) пациентов по сравнению с 19 (38%) исходно имели снижение этого показателя, то к 21-му дню этот симптом отмечался лишь у 2 пациентов. Следует отметить, что жирные кислоты в кале к окончанию курса терапии не определялись. Динамика синдрома креатореи характеризовалась уменьшением числа пациентов, имевших мышечные волокна без исчерченности: с 28 (56%) до 6 (12%) к 3-й нед терапии. Симптом амилореи в исходе терапии отмечался у 1 (2%) пациента (табл. 3).
Наблюдаемые изменения в динамике копрологических показателей свидетельствовали об улучшении экзокринной функции ПЖ на фоне терапии Панзинормом форте-Н.
Проведение оценки сравнения уровней амилазы в крови и моче на фоне терапии Панзинормом форте-Н выявило достоверное снижение этого показателя по сравнению с исходными данными (92,3±18,9 ед./л в час против 80,2±14,8 ед./л в час в крови и 350,2±24,5 ед./л в час против 242,6±25,3 ед./л в час в моче, р<0,05), что свидетельствовало о снижении секреторной активности ПЖ и косвенно – об уменьшении степени активности ее воспаления (рис. 1).
Оценку внешнесекреторных нарушений ПЖ путем определения эластазы-1 в кале проводили в соответствии с рекомендациями производителя по ее значениям: уровни от 200 до >500 мкг/г кала расценивались как соответствующие норме; от 100 до 200 мкг/г кала – как экзокринная панкреатическая недостаточность средней и легкой степеней; <100 мкг/г кала – как экзокринная панкреатическая недостаточность тяжелой степени.
У обследованных больных ХП исходно содержание эластазы-1 в кале колебалось от минимального (<15 мкг/г) до максимального (>500 мкг/г) для данного метода значений. В среднем содержание эластазы-1 составило 148,33±12,28 мкг/г, т. е. значительно отличалось от нормального распределения. У 10 (20%) больных экзокринная функция ПЖ была нормальной, у 17 (34%) отмечалась экзокринная недостаточность легкой или умеренной степени, у 23 (46%) – тяжелая степень недостаточности ПЖ (рис. 2).
Среднее содержание эластазы-1 составило 166,8±10,5 мкг/г к 10 дню терапии Панзинормом форте-Н и к 21 дню лечения достигло 215,3±12,9 мкг/г.
Следует отметить, что к концу 3-й нед лечения нормальные значения эластазы-1 в кале были выявлены у 32 (64%) пациентов, легкая или умеренная экзокринная недостаточность сохранялась у 18 (36%).
Полученные данные свидетельствуют об эффективном устранении ферментной недостаточности ПЖ у обследованных пациентов на фоне приема Панзинорма форте-Н.
Наряду с клинико-инструментальными и лабораторными показателями на фоне проводимой терапии оценивалось качество жизни больных по шкале MOS SF 36. Исходно среднее значение качества жизни по шкале физического функционирования (ФФ) составило 50 баллов, через 10 дней – 60, спустя 21 день – 70 баллов. Среднее значение качества жизни по шкале боли до начала лечения соответствовало 50 баллам, на 10-й день – 69, на 21-й день – 71 баллу (рис. 3).
Значение качества жизни по шкале ролевого физического функционирования (РФФ) при поступлении составило 20 баллов, через 10 дней лечения – 35, на 21-й день – 55 баллов. По шкале общего здоровья значение качества жизни составило соответственно 38, 44 и 46 баллов (рис. 3). Среднее значение качества жизни по шкале жизнеспособности в ходе лечения увеличилось с 30 до 48 баллов. Отмечено улучшение качества жизни по шкале социального функционирования (СФ) – от 50 до 65 баллов. По шкале ролевого эмоционального функционирования (РЭФ) среднее значение качества жизни увеличилось с 36 до 48 баллов к 10 дню и 60 баллов – к 21 дню лечения. Средний показатель качества жизни по шкале психического здоровья составил соответственно 42, 48 и 55 баллов (рис. 4).
В целом сравнение изучаемых параметров позволяет предполагать улучшение качества жизни больных ХП на фоне терапии Панзинормом форте-Н.
Оценка эффективности препарата Панзинорм форте-Н, проводившаяся на основании субъективных ощущений больных и динамики объективных клинико-лабораторных и инструментальных критериев, в среднем оценена в 3,8 балла по 4-балльной шкале. Действие препарата Панзинорм форте-Н как хорошее отметили 45 больных, удовлетворительное – 5. Ухудшение показателей клинико-лабораторных тестов и биохимических тестов выявлено не было.
Определили переносимость препарата как хорошую 22 больных, как отличную – 26, удовлетворительную – 2.
В одном случае на 8-е сутки отмечена аллергическая реакция в виде транзиторной крапивницы на разгибательных поверхностях обеих кистей рук, не требовавшая лечения и самостоятельно исчезнувшая через 24 ч. Других аллергических реакций и побочных явлений ни пациентами, ни медицинским персоналом отмечено не было.
Таким образом, проведенные исследования и полученные результаты свидетельствуют о том, что Панзинорм форте-Н является эффективным и безопасным средством для лечения больных ХП, сопровождающимся внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Терапия с использованием Панзинорма форте-Н позволяет достичь статистически достоверного уменьшения выраженности основных проявлений ХП – болевого и диспепсического синдромов. Препарат оказывает благоприятное воздействие на показатели экзокринной функции ПЖ: эластазу-1 кала, амилазу крови и мочи, улучшает показатели копрограммы.
На фоне терапии Панзинормом форте-Н улучшилось качество жизни обследованных пациентов. Достижение клинического улучшения, подтвержденного статистически достоверным уменьшением выраженности основных проявлений заболевания, в сочетании с улучшением качества жизни у подавляющего большинства обследованных и низкой частотой побочных эффектов, свидетельствует об эффективности и безопасности применения препарата Панзинорм форте-Н у больных ХП.

Литература
1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ивашкина В.Т.,. Комарова Ф.И, Рапопорта С.И. – М.: ООО «Изд. дом «М-Вести», 2001.
2. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология, этиология, классификация // Фарматека. – 2007. – № 2. – С. 53-56.
3. Шифрин О.С., Юрьева Е.Ю., Ивашкин В.Т. Клиническое применение пензитола при хроническом панкреатите // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2004. – № 1. – С. 32-34.
4. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин. мед. – 2001. – № 9. – С. 15-20.
5. Omary M.B., Lugea A., Lowe A.W., Pandol S.J. The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases // J. Clin. Invest. – 2007. – № 117 (1). – Р. 50-59.
6. Shek F.W., Benyon R.C., Walker F.M., Raymond McCrudden P. Expression of Transforming Growth Factor-b1 by Pancreatic Stellate Cells and Its Implications for Matrix Secretion and Turnover in Chronic Pancreatitis // American Journal of Pathology. – 2002. – № 160. – Р. 1787-1798.