27 березня, 2015
Антитромбоцитарная терапия: точка, ставшая многоточием
Проблема назначения антитромбоцитарных препаратов для первичной и вторичной профилактики острых сосудистых событий у больных
с атеросклеротическим поражением сосудов разной локализации еще совсем недавно считалась окончательно решенной. Исследование Antiplatelets Trialists’ Collaboration в 2002 году, казалось, поставило точку в этом вопросе, показав, что длительное применение антитромбоцитарных лекарственных средств снижает риск развития острых сосудистых событий более чем на 30%. Ацетилсалициловая кислота была признана золотым стандартом антитромбоцитарной терапии, а ее широкое назначение принято
к неукоснительному исполнению медицинской общественностью всего мира.
Однако столь оптимистическое начало не увенчалось победой над инфарктами и инсультами – их частота из года в год продолжала расти, а в литературе все чаще стали появляться данные о том, что ацетилсалициловая кислота далеко не всегда справляется с возложенной на нее задачей.
Из 20 млн американцев, принимавших аспирин для профилактики инфаркта миокарда и инсульта, по меньшей мере у 250 тыс. отмечено отсутствие чувствительности к антитромбоцитарному действию препарата. При этом почти за 2 года наблюдения у таких пациентов в 3 раза чаще по сравнению с «аспиринчувствительными» участниками регистрировали летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.
С каждым годом таких исследований становилось все больше, и по данным разных авторов частота отсутствия адекватного ответа на прием аспирина достигала 32-64%. Более детальный анализ выявил наличие закономерностей, позволивших сформулировать определение аспиринорезистентности, включавшей на начальном этапе три конкурировавших понятия: клиническую, биохимическую и функциональную устойчивость. Под клинической резистентностью подразумевалось развитие острого сосудистого события на фоне приема аспирина, биохимическая обозначала повышение уровня стабильных метаболитов тромбоксана в плазме крови или моче, функциональная – повышенный уровень агрегационной активности тромбоцитов. В дальнейшем ученые пришли к выводу, что указанные понятия являются разными сторонами единого процесса, при котором отсутствие нормализации функционального состояния тромбоцитов обусловливает повышение уровня биохимических маркеров их активности и предрасполагает к развитию острых сосудистых событий.
На сегодня описано значительное число механизмов резистентности к аспирину, в числе которых причины, обусловленные функциональным состоянием тромбоцитов:
– неполное подавление образования тромбоксана А2;
– усиленное образование (кругооборот – turnover) тромбоцитов с поступлением в кровоток вновь образованных, не подвергшихся действию аспирина;
– стресс-индуцированная экспрессия ЦОГ-2 в тромбоцитах;
– возрастающая чувствительность тромбоцитов к АДФ и коллагену, адреналину, тромбину;
• обусловленные взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови:
– эндотелиальные клетки и моноциты способны обеспечить поступление в тромбоцит простагландина Н2 (в обход ЦОГ-1), а также могут синтезировать свой собственный тромбоксан А2;
• обусловленные единичными нуклеотидными полиморфизмами:
– рецепторы: гликопротеины IIb/IIIa, коллагена, тромбоксана и др;
– ферменты: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и др;
• обусловленные другими факторами:
– курение, гиперхолестеринемия, воспаление, стресс и др.
Представленные механизмы описаны для первичной аспиринорезистентности, однако, по всей вероятности, некоторые из них могут приводить к развитию и вторичной нечувствительности к аспирину, наличие которой описано в последние годы отдельными авторами. В частности C. Patrono и соавт., наблюдая за уровнем агрегации тромбоцитов у больных, получавших аспирин в течение 2 лет, обнаружили, что уже через 2 месяца у 27% пациентов она не только не снизилась, но в ряде случаев даже повысилась. Спустя 2 года количество таких больных увеличилось до 53%. Аналогичные результаты получены P. Wenaweser у пациентов, перенесших стентирование.
Клинически вторичная резистентность к аспирину является даже более опасной, чем первичная, поскольку сложно предположить и вовремя диагностировать ее развитие. Единственной возможностью избежать последствий нечувствительности к аспирину – как первичной, так и вторичной – является регулярный контроль уровня агрегационной активности тромбоцитов, о методах которого будет сказано далее.
Наличие выраженных индивидуальных различий чувствительности к аспирину заставили задуматься о необходимости и возможности использования альтернативных антитромбоцитарных препаратов. Из них в арсенале врачей на сегодня имеются дипиридамол (действие препарата связано с повышением концентрации циклических нуклеотидов и влиянием на концентрацию АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты) и тиенопиридины – тиклопидин и клопидогрель (необратимые и селективные ингибиторы аденозиновых рецепторов тромбоцитов). Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa, воздействующие на конечный этап формирования тромбоцитарного агрегата путем предотвращения образования межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков, имеют показания к назначению только в хирургической практике и при острых коронарных событиях.
Из представленных препаратов, к сожалению, не подтверждена достаточная антитромбоцитарная эффективность дипиридамола в качестве монотерапии (за исключением отдельных исследований по профилактике острых церебральных сосудистых событий, которые не доказали целесообразность его широкого использования с этой целью). Тиклопидин, высокоэффективный антитромботический препарат, «прославился» высоким риском развития побочных эффектов, и только клопидогрель оправдал надежды создателей, показав не только высокий уровень антитромбоцитарной активности, но и хорошую переносимость при длительном приеме.
Долгосрочная эффективность и безопасность клопидогреля установлены в основных клинических испытаниях с участием более чем 100 тыс. пациентов, а также в исследовании CAPRIE, где в популяции пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов зафиксировано преимущественное снижение относительного риска сосудистой смерти, ишемического инсульта и инфаркта миокарда на 8,7% по сравнению с таковыми при приеме аспирина. Доказанная антиагрегантная эффективность клопидогреля позволила рекомендовать препарат в качестве альтернативы аспирину у пациентов, имеющих противопоказания к назначению либо нечувствительных к ацетилсалициловой кислоте.
Детальный анализ результатов использования клопидогреля так же, как и в случае с ацетилсалициловой кислотой, выявил наличие широкой индивидуальной чувствительности к препарату, находящейся почти у 30% больных ниже уровня эффективности.
На сегодня нам известны следующие механизмы резистентности к клопидогрелю.
1. Полиморфизм рецепторов P2Y12.
2. Полиморфизм системы CYP3A.
3. Увеличение высвобождения АДФ.
4. Альтернативные пути активации тромбоцитов:
– недостаточное подавление катехоламин-индуцированной активации тромбоцитов;
– высокий уровень P2Y1-зависимой агрегации;
– повышенная регуляторная активность P2Y12-независимых путей активации тромбоцитов (тромбин, тромбоксан, коллаген).
Из всех представленных механизмов особое внимание хотелось бы обратить на второй пункт – полиморфизм CYP3A, тесно связанный с особенностями метаболизма препарата и межлекарственными взаимодействиями.
Следует напомнить, что клопидогрель является пролекарством, для активации которого требуется метаболизм препарата в печени с участием цитохрома Р450 и его изоферментов CYP3A4 и 3А5, с помощью которых метаболизируется 60% различных лекарственных препаратов. Субстратом CYP3A являются антагонисты кальция (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил), иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус), препараты бензодиазепинового ряда (альпразолам, нидазол, триазолам), макролиды (кларитромицин, эритромицин), противовирусные препараты (индинавир, ритонавир и др). При этом антагонисты кальция, макролиды, противовирусные препараты ингибируют активность цитохрома, значительно влияя на активность данной системы. Следует отметить, что генетический полиморфизм CYP3A-системы (отсутствие данного изофермента) имеет место у 50% лиц белой расы и у 1/3 черного населения. Почти половина населения планеты при одновременном использовании указанных препаратов и клопидогреля не чувствительна к последнему.
Для пациентов с сосудистой патологией атеросклеротического генеза в этом аспекте крайне важными являются данные о конкурентном ингибировании эффекта клопидогреля липофильными статинами (аторвастатин, симвастатин). В некоторых локальных исследованиях показано, что при совместном применении клопидогреля с аторвастатином антиагрегантный эффект клопидогреля был ингибирован почти на 90%. В то же время ретроспективный анализ исследований CREDO, PRONTO, MITRA-PLUS не выявил отличий в эффективности клопидогреля при совместном назначении его с правастатином и аторвастатином. Опираясь на эти данные, нельзя однозначно отвергнуть или подтвердить наличие клинически значимого конкурентного антагонизма аторвастатина и клопидогреля, поэтому для исключения возможности развития такого антагонизма при назначении данной комбинации следует контролировать уровень агрегационной активности тромбоцитов как показателя эффективности антитромбоцитарного препарата.
Следует отметить, что наряду с описанной выше истинной резистентностью к антитромбоцитарным препаратам, существует также ложная, модифицируемая устойчивость, при которой низкая эффективность препарата обусловлена субъективными предпосылками, связанными с несоблюдением стандартов его назначения. Поэтому для предотвращения возможности развития ложной резистентности особое внимание при назначении антиагрегантов следует обращать на регулярность приема препаратов, соответствие принимаемой дозы общепринятым рекомендациям и, что особенно важно, межлекарственным взаимодействиям.
Таким образом, представленные нами данные свидетельствуют о том, что ни аспирин, ни клопидогрель при отсутствии контроля за антитромбоцитарной активностью не могут гарантировать достаточного уровня контроля риска развития острых сосудистых событий.
В связи с этим с целью повышения профилактической эффективности антитромбоцитарных средств предпринята попытка сочетанного использования ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля у больных с острыми коронарными событиями. Результаты проведенных многоцентровых исследований подтвердили целесообразность использования такой комбинации. Так, в исследовании CURE у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без элевации сегмента ST получено 20% снижение относительного риска развития неблагоприятных исходов при комбинированной терапии аспирин+клопидогрель по сравнению с монотерапией аспирином. Аналогичные результаты получены в субисследовании PCI-CURE у больных, перенесших чрескожные реваскуляризационные процедуры. Целесообразность применения комбинированной антиагрегантной терапии установлена для больных с острым коронарным синдромом и подъемом сегмента ST. Включение клопидогреля в терапию больных с острым коронарным синдромом (исследование CLARITY-TIMI-28) способствовало уменьшению первичной конечной точки на 36% за счет уменьшения количества случаев сохранения окклюзии инфарктзависимой коронарной артерии. При этом применение клопидогреля способствовало не только улучшению проходимости артерии, но и реперфузии миокарда по данным ее ангиографической оценки. Клиническая эффективность комбинированной антитромботической терапии у больных с острым коронарным синдромом и подъемом сегмента ST подтверждена в исследовании COMMIT, в котором почти у 46 тыс. пациентов было показано достоверное 9% снижение риска смерти, реинфаркта и инсульта в группе, получавших комбинированную антитромботическую терапию. Таким образом, двойная антиагрегантная терапия (аспирин+клопидогрель) показала свою эффективность относительно профилактики ишемических событий в различных острых клинических ситуациях: при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда с и без подъема сегмента ST, после чрескожных коронарных вмешательств. Обнадеживающие данные получены также в исследовании CARESS (Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) в популяции больных с гемодинамически значимым стенозом сонных артерий, у которых комбинированная терапия аспирином с клопидогрелем способствовала достоверному снижению вторичной конечной точки (частоты микроэмболических сигналов в час).
В связи с разными точками приложения и механизмами действия препаратов с антиагрегантным действием следует считать целесообразным и теоретически оправданным комбинированное использование для достижения большего эффекта торможения агрегации и других антитромбоцитарных средств. Так, в исследовании ESPS-1, а затем и в ESPS-2 показано, что комбинированное лечение аспирином и дипиридамолом снизило относительный риск повторного инсульта на 37% по сравнению с 18% в случае приема только аспирина.
Однако не все результаты исследований по комбинированному использованию антитромбоцитарных средств оказались столь оптимистичными. Не оправдались большие надежды, возложенные на исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure), в которое были включены пациенты с сердечной недостаточностью, и MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transient ischemic attack or ischemic stroke) с участием больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт. В этих исследованиях не показано преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии, включающей клопидогрель, перед препаратами сравнения (аспирином и варфарином).
Неоднозначными оказались и результаты масштабного исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), проведенного с участием пациентов с высоким риском атеротромботических событий. Первичный анализ данных показал, что комбинация антитромбоцитарных препаратов клопидогреля и аспирина не обеспечивала статистически значимого снижения риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо и аспирином в большой популяции пациентов с диагностированным атеротромбозом или множественными факторами риска атеротромботических событий. И только после разделения групп с инструментально подтвержденным и неподтвержденным атеросклерозом результаты исследования предстали в новом свете. Так, добавление клопидогреля в группе с инструментально подтвержденным атеросклерозом давало преимущество при всех основных локализациях атеросклеротических поражений: коронарной, мозговой и периферической. В целом снижение относительного риска в популяции с подтвержденным атеросклерозом и очень высоким риском составило 12,5% при р<0,05. Значимого повышения риска геморрагических осложнений в этой подгруппе не произошло. В то же время у больных с множественными факторами риска, но без подтвержденного атеросклероза (n=3284) аспирин был более эффективен в снижении смертности от всех причин, а его прием также ассоциировался с меньшим количеством тяжелых и умеренных кровотечений.
Таким образом, результаты представленных исследований не позволили рекомендовать комбинированную терапию клопидогрель+аспирин для широкого применения у всех групп пациентов в качестве альтернативы монотерапии и терапии антикоагулянтами. Более того, полученные данные о возрастании частоты кровотечений на фоне комбинированной антитромботической терапии свидетельствовали о необходимости контроля ее безопасности.
Интересные результаты применения тройной комбинации антитромбоцитарных препаратов получены в исследовании ELISA-2, проведенном у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Выявлено достоверное преимущество тройной (аспирин, клопидогрель, блокатор рецепторов IIb/IIIa) терапии по сравнению с двойной (TIMI-показатели – 67 против 47% в группе двойной терапии (р=0,002). Частота инфаркта миокарда также была несколько ниже при назначении трех антитромботических препаратов: 46 против 57% (р=0,052). При этом частота геморрагических осложнений в обеих группах достоверно не различалась. Однако малая выборка больных (328 человек вместо рекомендованного минимума 2310) не позволяет экстраполировать эти результаты на широкую популяцию.
Еще одним важным аспектом эффективной реализации профилактического действия антитромбоцитарной терапии является вопрос дозирования препаратов. Анализ эффективности низких (<100 мг/сут), средних (300-325 мг/сут) и высоких (>900 мг/сут) доз аспирина (по данным 10 рандомизированных исследований) не выявил дозозависимого повышения антитромбоцитарного эффекта препарата в отличие от повышения риска кровотечений и побочных эффектов. Поэтому на сегодня Европейским сообществом утверждены и Украинским национальным консенсусом приняты дозы ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг для профилактической и поддерживающей терапии и 325 мг – в острой ситуации.
При изучении вопроса о стандартах дозирования клопидогреля столкнулись две позиции. С одной стороны, результаты метаанализа 10 исследований с участием пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (2006), показали снижение частоты невосприимчивости к клопидогрелю с повышением дозы препарата: в случае приема препарата в суточной дозе 75 мг частота резистентности составила 15%, 300 мг – 5-32%, 600 мг – 8-11%. С другой стороны, результаты изучения антиагрегантной активности разных доз препарата не подтвердили преимуществ высокодозовой терапии. Поэтому на сегодня характеризующейся оптимальной безопасностью и эффективностью считается поддерживающая доза клопидогреля 75 мг/сут, нагрузочная – 300 мг/сут.
Окончательно не решенным остается вопрос о целесообразности отмены антитромботических препаратов перед операциями. Согласно данным швейцарских ученых, полученных у 309 пациентов, резкая отмена аспирина ассоциируется с повышением риска инсульта или транзиторной ишемической атаки.
Таким образом, точки над «i» в проблеме антитромботической терапии на сегодня не расставлены. Более того, чем больше мы узнаем об этой проблеме, тем большее количество вопросов перед нами возникает. Как достаточно жестко сказал один из ведущих специалистов мира по проблеме профилактики тромбозов Robert Seliff (2006), нам не известна правильная доза ни одного из антитромбоцитарных средств, и мы не знаем, что делать с резистентностью к их эффектам.
Несмотря на известную «осторожность» данного высказывания, роль антитромбоцитарных препаратов как одного из важнейших составляющих терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы не умаляется, и наиболее простым и эффективным способом контроля их эффективности является определение степени влияния препаратов на уровень функциональной активности тромбоцитов. Функция кровяных пластинок определяется по следующим маркерам in vitro:
– уровень агрегационной активности тромбоцитов;
– концентрация адгезивных протеинов;
– уровень мембранных маркеров активации тромбоцитов.
In vivo:
– содержание в плазме крови маркеров активации тромбоцитов (Р-селектин, IV тромбоцитарный фактор,
β-тромбоглобулин и т. д.);
– уровень тромбоксана В2 в крови;
– уровень тромбоксана А2 в моче.
Для проведения указанных исследований существуют следующие методы и аппараты:
– оптический агрегометр (изучение уровня агрегационной активности тромбоцитов по Born);
– электрическая импедансная агрегометрия в цельной крови;
– анализатор функции тромбоцитов в цельной крови;
– анализатор ускоренной диагностики ФСТ (RPFA).
Представленные методы различаются по достоверности, чувствительности и доступности. Наиболее доступной для практической медицины и достаточно чувствительной является оптическая агрегометрия. С помощью этого метода можно оценить как собственно активность тромбоцитов в данной среде (спонтанная агрегация), так и ответ клеток на воздействие различных стимуляторов активации (индуцированная агрегация). Агрегометрия также позволяет оценить про- и антиагрегантную активность разных препаратов in vitro. Хотя данный метод не является стандартизованным, он дает возможность с высокой степенью вероятности определить эффективность антитромбоцитарной терапии и обезопасить пациентов как от бессмысленного использования неэффективных препаратов, так и от немотивированного назначения «лишних» лекарственных средств.
В заключение хотелось бы еще раз отметить, что антитромбоцитарные средства являются достаточно сложным и очень важным классом препаратов, требующим особой осторожности как в момент принятия решения о назначении, так и в период длительного применения.