27 березня, 2015
О пользе негатива, или Некоторые уроки иммунологии в кардиологии
Всем свойственно стремиться к достижению позитивных результатов в жизни, работе и любви. Что может быть естественней желания вылечить больного, особенно если диагноз сложен и лечение трудно, но успешно; окончательного разрешения научной проблемы, особенно если ответ кажется очевидным и единственно правильным a priori в свете ранее полученных фактов? Но иногда в нашем постоянном движении «вперед и вверх, а там …» мы забываем о том, что если есть зеркало, то есть и зазеркалье, и у истины, как и у зеркала, – два лица. Успешно начав преобразование нашего научного медицинского мышления от индивидуального искусства к бесспорной доказательности многоцентровых исследований, мы все же забываем, что даже при применении этих методов в науке нет широкой столбовой дороги.
Ценность результата в данных случаях достаточно часто состоит в умении оценить правильность заданного вопроса и соответствие полученного ответа, который совершенно не заключается в механическом подтверждении мнения, доминировавшего до времени окончания исследования. Но именно заложенный в многоцентровых исследованиях принцип приближения к максимальной объективности иногда позволяет увидеть истину, ранее скрытую нашими предубеждениями, недостаточными знаниями и отсутствием предварительного глубокого анализа проблемы вследствие мнимой очевидности ее полного понимания. Поэтому последующий анализ ряда «неудавшихся» многоцентровых клинических исследований как раз и будет заключаться в необычной манипуляции и логическом продолжении анализа эпиграфа – развенчании наших добродетелей иногда механистического мышления и «реабилитацией порока» приданием также иногда присущих ему черт истинной добродетели.
Эпизод 1.
В историческом аспекте хотелось бы начать с исследований, посвященных применению антибиотиков для лечения атеросклероза (АС) и острых коронарных синдромов (ОКС). Признание значимой роли инфекции в их патогенезе неизбежно повлекло вопрос о целесообразности применения этиотропной терапии для улучшения исходов ОКС. С этой целью вначале были проведены пилотные исследования (наиболее известное из них – ROXIS), а затем спланированы и осуществлены крупномасштабные клинические исследования, результаты которых уже опубликованы. Ни в одном из восьми основных исследований (ROXIS, British Study, СLARIFY, ACADEMIC, WIZARD, AZACS, PROVE-IT, ACES), включивших 18 200 больных, наблюдавшихся и лечившихся от 4 мес (British Study) до 3,9 года (ACES), убедительно не доказано позитивное влияние антибиотикотерапии на исходы ОКС: смерть от ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), частоту тяжелой рефрактерной ишемии, реваскуляризации (чрескожная коронарная интервенция/аортокоронарное шунтирование) и сердечно-сосудистую смерть. При этом частота дисбактериоза и вагинального кандидоза незначительно, но достоверно (р=0,02 и 0,01) возросла в исследованиях, в которых использовали длительные курсы лечения. Тем не менее, в отдельных группах пациентов (диабетиков и курильщиков) отмечено значительное уменьшение числа неблагоприятных кардиальных событий на 55% (WIZARD), но организаторы исследований это не объяснили.
В чем же состоит позитивный урок этих исследований с негативным результатом? В подтверждении неразумности механистического подхода: осложненное течение – присутствие микроба – устранение микроба – устранение осложнений. Во всех исследованиях антимикробная терапия ОКС была представлена исключительно антибиотиками группы макролидов. Слабо осознавали дизайнеры исследований наличия активных иммуномодулирующих свойств у изучаемых препаратов наряду с антимикробными. Это в итоге и делает их применение эффективным при большом числе внутриклеточных, длительных, зачастую вялотекущих инфекций. Именно этим и объяснялась нормализация основных маркеров воспалительного процесса через 6 мес в исследовании ACADEMIC, что оказалось его основным достижением.
Позитивным можно считать косвенное подтверждение роли иммунного ответа в дестабилизации АС и развития ОКС, активность и характер которого определяются сложным взаимодействием ряда факторов. Основные из них – нарушение обмена липопротеидов с появлением антигенных, окисленных форм, усиление неспецифического воспаления с ростом содержания С-реактивного белка и образование сложной цитокиновой сети активированных лейкоцитарных субпопуляций in situ, присущей иммунопатологической реакции IV типа, в которой наряду с неинфекционными играют роль и некоторые структурно родственные микробные антигены.
Полученные результаты еще раз обосновали необходимость активной популяционной терапии статинами как обладающей всеми необходимыми качествами для стабилизации процесса и даже, возможно, его обратного развития: устранение антигена (ослабление окисления липопротеидов низкой плотности и значительное снижение их уровня), снижение активности иммунопатологической реакции IV типа (уменьшение содержания и продукции основных цитокинов Th1 типа) при отсутствии снижения активности противоинфекционного иммунитета и, наконец, стабилизация неспецифического воспаления в виде значимого уменьшения содержания С-реактивного белка (СРБ).
Эпизод 2.
Воодушевленное полученными данными о роли нелипидных воспалительных механизмов и незамедлительно последовавшей идеей максимального снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и СРБ у всех пациентов независимо от формы ОКС (AtoZ, то же PROVE-IT) и даже характера течения заболевания – нестабильного или стабильного (TNT, IDEAL) медицинское сообщество ринулось практически вычеркнуть СРБ из организма человека, стараясь снизить его уровень <1,0 мг/дл наряду с достижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль/л. В проектах AtoZ и PROVE-IT не обратили достаточного внимания на факты, что в первом исследовании 60% участников составили больные ИМ с зубцом Q, также дополнительно получившие значительно более активную антитромботическую терапию тирофибаном и эноксапарином. Клинический итог зависел от формы ОКС: терапевтические дозы были эффективней у больных ИМ с зубцом Q, а мегадозы – у больных с ОКС без элевации ST, причем только если они ранее не принимали статины. Относительный уровень СРБ был снижен в менее успешном проекте даже больше, чем в удавшемся: конечное содержание СРБ составило 1,8/1,5 мг/дл в AtoZ vs 2,1/1,3 мг/дл в PROVE-IT, т. е. в итоге – 90/95% vs 83/89% конечного снижения. Исходный уровень СРБ был также значительно выше в AtoZ – 20,4 мг/дл (преобладали больные с большим повреждением миокарда и, естественно, большей ответной продукцией СРБ) и 12,3 мг/дл.
Титаническими усилиями с помощью длительного применения мегадоз аторвастатина (80 мг/с) удалось снизить относительную частоту нефатального ИМ (р=0,004) и инсульта (р=0,02) без изменения частоты смерти от ИБС (р=0,09) в исследовании TNT. В проекте IDEAL тактика приема аторвастатина в мегадозах в сравнении с симвастатином в терапевтических дозах не оправдала себя по количеству клинических событий, но обеспечила закономерное повышение частоты побочных явлений терапии. В то же время в исследовании HPS при применении высоких терапевтических доз симвастатина желанная цель была достигнута. Риск нефатального ИМ и смерти от ИБС был снижен на 25%, а риск общей смертности – высокодостоверно на 13% (p=0,0003). Преимущества терапевтических и мегадоз словно поменялись местами.
На самом деле кажущаяся чехарда неожиданных негативных и позитивных результатов глубоко биологически обоснованна. Просто не стоит забывать о качественной разнице в показателях стабильного и нестабильного течения заболевания, в данном случае АС. О том, что преобладание нелипидного компонента воспалительного ответа в непосредственной связи с острым тромбозом, завершенном (ИМ с зубцом Q) или в развитии (иные формы ОКС), более значимо для исхода острого процесса. Поэтому максимальное подавление этих механизмов при ОКС без элевации ST более эффективно в отличие от ИМ с зубцом Q, где достаточная последующая активация иммунного ответа и воспаления являются не только повреждающим фактором, но и началом адекватной репарации некроза. О том, что постоянно очень низкий уровень СРБ <1 мг/дл при стабильном течении болезни есть снижение механизмов неспецифической противоинфекционной резистентности, для оценки которой, в частности ответа на пневмококковую инфекцию, СРБ и был когда-то предложен. Что сила действия (лечения) должна быть равна силе противодействия (болезни), и нестабильные эпизоды – нынешние и прошлые – требуют иного подхода, чем постоянно стабильные.
Эпизод 3.
То, что данные мысли накоторым не кажутся привлекательными, подтверждает закончившееся уже после «статиновых» проектов исследование СHARISMA (2006). Оно базировалось на абсолютно формально логичных предпосылках предварявших его результатов многочисленных крупномасштабных мультицентровых исследований. Так, в исследовании СAPRIE (1998, 19 185 участников) клопидогрель в целом зарекомендовал себя несколько лучше, чем классическая профилактика атеротромботических осложнений в разных сосудистых бассейнах с помощью аспирина, но особенно убедительно – в группах больных высокого риска: перенесших аортокоронарное шунтирование, с сопутствующим сахарным диабетом, перенесенным ИМ, инсультом – по совокупной оценке эффективности/безопасности (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, ИМ, госпитализации по поводу ишемических событий, кровотечения). В совокупности с данными регистров о недостаточном контроле основных факторов риска в популяции это опять-таки послужило основанием для механистического решения проблемы: если больных с атеротромботическими осложнениями становится больше, то их всех надо лечить интенсивней, т. е. к аспирину надо добавить клопидогрель, и это улучшит исходы. Как известно, эта концепция себя не оправдала, и исследование многие считают неудавшимся. Так ли это?
Разница в основных ишемических событиях в успешном CAPRIE (1998) и неуспешной CHARISMA (2006) за 8 лет при значительном усилении объема и качества базисной терапии ИБС и АС в популяции в целом осталась практически неизменной: 10,2% – 7,9% = 2,3%, или на 22,5% меньше (CAPRIE, 1998) и 8,8% – 6,9% = 1,9%, или на 21,5% меньше (CHARISMA, 2006). Более того, среди всех пациентов без последующего справедливо критиковавшегося, к сожалению, не запланированного опять же из-за механистичности разделения на подгруппы с эпизодами дестабилизации в анамнезе показано достоверное снижение частоты ряда значимых ишемических событий: нефатального инсульта (р=0,03), госпитализаций по поводу острой сердечной недостаточности, транзиторных ишемических атак, реваскуляризации (р=0,02) без учащения геморрагического инсульта. Только после получения общих обескураживающих результатов был, наконец, сделан более глубокий логический вывод, что использование двойной антитромбоцитарной терапии не показано в качестве широкой популяционной стратегии. Комбинация клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой не оказалась значительно эффективней аспирина в снижении частоты ИМ, ишемического инсульта/сердечно-сосудистой смертности у больных со стабильным течением болезни или множественными факторами риска.
Кроме того, запоздавший, но все же полезный субанализ показал, что двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой доказательно показана лицам, уже перенесшим острые сосудистые катастрофы, поскольку очевидно, что они имеют индивидуальную (групповую) предрасположенность к разрыву, надрыву, эрозии атеросклеротической бляшки и формированию острого атеротромбоза. Возможно, если бы более тщательно были заранее взвешены факты о дополнительном подавлении клопидогрелем взаимодействия лейкоцитов и тромбоцитов через CD40+-рецептор, т. е. разобщении тромботических и воспалительных процессов при дестабилизации состояния, а также имела место глубокая убежденность в качественной разнице стабильного и нестабильного течения заболевания, то, думается, этих разочарований можно было бы избежать.
Эпизоды 4 и 5 (возможно, не последние)
Как всегда, история учит нас тому, что обучить нас невозможно. С момента докладов на Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне в сентябре 2006 года о результатах метаанализов исследований о применении металлических и покрытых иммуносупрессантами стентов и повышении риска поздних тромбозов и ИМ при использовании последних, результатах проекта BASKET и особенно совсем недавно закончившегося исследования COURAGE (NEGM, 2007) анализ ситуации в некоторых публикациях опять стал напоминать классические высказывания о кризисе в физике в ХІХ веке. Только вместо исчезающей материи эта роль досталась полезности инвазивной кардиологии в целом и стентирования покрытыми стентами в частности. Специалисты каждого из противоборствующих лагерей – кардиологи, инвазивные специалисты и хирурги – похоже, пытаются в этой Аустерлицкой битве троих императоров примерить на себя роль Наполеона, что сомнительно, если вспомнить конечные итоги многолетней военной кампании.
Наиболее взвешенным в плане дальнейшей судьбы применения покрытых стентов выглядит 70-страничный согласительный документ, опубликованный недавно Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США. В нем детально обсуждаются все полученные на сегодня данные многоцентровых исследований, регистров по всем видам покрытых стентов: с сиролимусом (Cypher), паклитакселом (Taxus), зотаролимусом (Endeavor), эверолимусом (Abbot) и металлических стентов – с формулированием коллективного мнения всех заинтересованных сторон путем тщательного взвешивания всех «за» и «против» специально созданным академическим консорциумом специалистов. Обращает внимание чрезвычайная тщательность анализа данных. Так, учитывая разночтения в отдельных протоколах относительно определения понятия «тромбоз», вводится разумная градация определенных, возможных (при отсутствии данных ангиографии, но имеющейся связи нарушения кровоснабжения с причинным участком) и предполагаемых тромбозов (в случае отсутствия определенных данных, в т. ч. и ангиографических, например, внезапная смерть в течение 30 дней в ряде протоколов). Детально анализируется частота, длительность и характер антитромбоцитарной терапии, влияние раннего прекращения терапии клопидогрелем на возникновение неблагоприятных исходов при разных видах стентов – металлических и покрытых.
Не обойдены вниманием важные патологоанатомические сопоставления, которые отражают базисные иммунные механизмы супрессии. Так, описаны сводные патогистохимические данные, характеризующие присущие покрытым стентам отдаленную эндотелизацию и длительное вялотекущее воспаление, что приобретает особое значение при бифуркационных поражениях и перекрытии стентов. Отмечено, что поздние тромбозы покрытого стента зачастую отмечены при возникновении in situ реакций гиперчувствительности замедленного типа (IV тип), сопровождаются эозинофилией и отложениями фибрина. Указывая на эти негативные стороны, авторы документа справедливо замечают, что такие взрывоподобные метаанализы, как в Барселоне, могут основываться только на анализе первичной документации каждого исследования, а не литературных данных, абсолютно сопоставимом определении негативных исходов либо их однотипной классификации, как это предложено академическим консорциумом.
Дополнительным моментом, искажающим результаты, является также то, что больные с металлическими стентами и в несколько раз чаще имевшие рестеноз после реваскуляризации уже не включались в анализ как выбывшие. Сопоставив частоту всех видов тромбозов (определенных, возможных и предполагаемых), эксперты пришли к выводу, что она была одинаковой при разных типах стентов (3,6-3,3-3,5%), а также что частота несердечной смертности не выше при использовании покрытых стентов (2,6-3,3% для Сypher, 4,4-4,5% для Taxus) в сравнении с металлическими стентами, а частота ИМ и сердечно-сосудистой смертности достоверно не возрастала, несмотря на их несколько большую частоту в группах покрытых стентов. Как полагают эксперты, это возрастание нивелируется значительным снижением риска повторных реваскуляризаций.
Еще одним обстоятельством, больше значимым уже для регистров, отражающих реальную жизнь, вид, частоту и исходы процедуры, явилось очень частое (50-60%), более расширенное показание к применению покрытых стентов, чем предусмотрено фирмами-производителями. Это отмечалось при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, длине поражения сосудов >35 мм, бифуркационных повреждениях, рестенозе в стенте, стентировании венозных трансплантатов, многочисленных стентов у одного больного, многососудистых поражениях, хронической тотальной окклюзии сосуда и иных ситуациях. Различия в уровне смертности четко определялись ранним (до 6 мес) прекращением приема клопидогреля, заболеванием почек и сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ранее перенесенным инсультом и сложностью поражения. Позднему тромбозу в стенте чаще предшествовала брахитерапия, ранее перенесенный ИМ, тотальная окклюзия сосуда, большая длина поражения, молодой возраст и прекращение приема клопидогреля. Несомненно, не появись сенсационные негативные результаты метаанализов, то подобный согласительный документ, гармонизирующий инвазивную терапию и применение отдельных видов стентов, появился бы, скорее всего, гораздо позже.
Следующим кажущимся преимуществом только терапевтической тактики перед инвазивным лечением следует считать результаты исследования COURAGE. В него отбирали больных со стенозом не менее 70% в одной из магистральных эпикардиальных коронарных артерий и проявлениями ишемии миокарда. Согласно последним рекомендациям по лечению стабильной ИБС (ESC, 2006) они могли получать либо только медикаментозную терапию, либо ее сочетание с чрескожной коронарной интервенцией (ЧКИ). Все больные принимали аспирин (81-325 мг) или клопидогрель (75 мг) в случае непереносимости аспирина, а после ЧКИ – аспирин в сочетании с клопидогрелем согласно существовавшим стандартам и получали максимально активную антиишемическую и агрессивную гиполипидемическую терапию статинами либо комбинированное лечение. За 4,6 года наблюдения возникло 211 (19,0%) событий после ЧКИ и 202 (18,5%) – в группе фармакотерапии. Не отмечено достоверной разницы между ЧКИ и фармакотерапией по совокупной частоте смерти, ИМ и инсульта (20,0 vs 19,5; р=0,62); госпитализации по поводу ОКС (12,4 vs 11,8; р=0,56) или ИМ (13,2 vs 12,3; р=0,33). Не было существенной разницы между эффектом лечения и принадлежностью к определенной подгруппе (р<0,01). Среди больных с многососудистым поражением, ранее перенесших ИМ, частота событий в обеих группах также была одинакова. Когда субанализ этих подгрупп был включен в мультивариантный анализ, результаты также не изменились (р=0,77).
Означает ли это закат инвазивной кардиологии? Для нашей страны точно нет, поскольку мы все еще ждем дружного рассвета. Эти данные лишний раз подтверждают истину, которой, возможно, для улучшения остроты восприятия придаются черты сенсации. Больной со стабильным течением заболевания может прекрасно получать полноценную фармакотерапию, а с нестабильным характером болезни, но только среднего и особенно высокого риска, без инвазивного вмешательства жизненный прогноз улучшить невозможно.
Как видим, истина едина и диалектически состоит из переплетающихся между собой негатива и позитива. Понять этот процесс и предсказать результат механическим путем невозможно. Многозначность и конечная правильность ответа слагается как из обычных терапевтических истин, так и из нюансов, часто далеких от клинициста, но таких значимых в итоге для больного особенностей его иммунного ответа, приводящего или не приводящего к дестабилизации заболевания.