27 березня, 2015
Cовременные подходы к лечению больных дисциркуляторной энцефалопатией
Одной из самых актуальных проблем современной неврологии являются цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), особое значение среди которых в силу своей высокой и прогрессивно возрастающей распространенности приобретает дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). По данным официальной статистики МЗ Украины, в нашей стране ДЭ страдает около 5,6% населения. Причем за последние 10 лет темпы роста ДЭ практически удвоились, что связано как с истинным ростом данной патологии, так и с гипердиагностикой заболевания. Важность проблемы ДЭ определяется и тем, что течение этой патологии у многих больных осложняется развитием острых нарушений мозгового кровообращения (транзиторных ишемических атак (ТИА), мозговых инсультов (МИ), а также сосудистой деменции. ДЭ значительно влияет на качество жизни пациентов и является частой причиной временной и стойкой нетрудоспособности, что обусловливает чрезвычайную актуальность этой патологии.
Лечение больных ДЭ представляет собой непростую задачу. К тому же в последние десятилетия ситуация значительно осложнилась. Так, на фармацевтическом рынке Украины представлено большое количество лекарственных препаратов, в показаниях для назначения которых значится ДЭ. Почти ежедневно врачей-неврологов посещают медицинские представители фармацевтических компаний, которые представляют информацию о препаратах (брендах или генериках) для терапии ДЭ. На страницах периодической медицинской литературы регулярно публикуются статьи об эффективности тех или других лекарственных средств в лечении больных ДЭ. Практически на каждой научно-практической конференции, пленумах и конгрессах звучат доклады, посвященные проблемам лечения ДЭ. В большом потоке информации, порой разноречивой, врач попросту теряется, что не может не отразиться на качестве лечения пациентов с ДЭ. Анализ листов назначения в историях болезни и амбулаторных картах показывает, что в ряде случаев одному и тому же больному назначают одновременно 2 и более препарата с однонаправленными механизмами действия или вообще бренд и генерик. Часто рекомендуют или недостаточные дозы препаратов, или лечение короткими курсами, в связи с чем один препарат заменяют другим еще до наступления клинического эффекта. Нередко отмечаются случаи полипрагмазии. Все это приводит к побочным эффектам лекарственной терапии, а также к значительному удорожанию стоимости лечения.
В связи с этим возникает несколько вопросов. Как эффективно, безопасно и в то же время рационально лечить больного ДЭ? Как повысить качество лечения пациентов с ДЭ и избежать развития у них осложнений в виде МИ и деменции?
Конечно же, на сегодня эффективным может быть только лечение, основанное на принципах доказательной медицины. К сожалению, далеко не все лекарственные средства или другие методы лечения, используемые в терапии ДЭ, прошли клинические испытания с соблюдением всех требований GCP (качественной клинической практики), эффективность и безопасность которых статистически достоверно доказана. Это связано с тем, что термин «дисциркуляторная энцефалопатия» отсутствует в Международной классификации болезней и не применяется в других странах мира. Для обозначения хронических прогрессирующих нарушений мозгового кровообращения в мире используют такие термины, как «хроническая ишемия мозга», «мультиинфарктная деменция», «сосудистая деменция» и др.
Назначая больным ДЭ медикаментозное лечение, врач должен понимать цели этой терапии:
• снижение темпов прогрессирования ДЭ;
• устранение или уменьшение выраженности неврологических и психических проявлений заболевания;
• предупреждение развития ТИА, первого или повторного инсульта, инфаркта миокарда, заболеваний периферических артерий;
• предотвращение развития и прогрессирования деменции.
Для достижения всех вышеперечисленных целей сегодня в арсенале врача имеются все возможности.
Ведущую роль в терапии ДЭ занимает лечение основного заболевания (артериальной гипертензии (АГ), артериальной гипотензии, атеросклероза, васкулитов), обусловившего развитие ДЭ.
Наиболее частым этиологическим фактором развития ДЭ является АГ, наличие которой повышает риск развития МИ и сосудистой деменции на 30-40%. В то же время снижение систолического артериального давления (АД) на 12 мм рт. ст., а диастолического на 5 мм рт. ст. снижает риск развития МИ на 34%.
Основные принципы антигипертензивной терапии при ЦВЗ сходны с общими подходами к лечению АГ. Они включают медикаментозное лечение и изменение образа жизни: снижение массы тела, увеличение физической активности, ограничение употребления алкоголя, прекращение курения, диету с низким содержанием жира и соли. Причем это относится к пациентам с любыми стадиями ДЭ независимо от наличия в анамнезе перенесенного МИ. Следует отметить, что направление лечения, связанное с изменением образа жизни, часто недооценивается как врачами, так и пациентами.
Принципы медикаментозного лечения больных ДЭ и АГ:
• лечение должно быть постоянным, непрерывным, курсовым;
• поддержание оптимального уровня АД в течение суток с помощью препаратов пролонгированного действия, одно- и двукратный прием которых обеспечивает равномерный терапевтический эффект в течение суток. Подобные средства не только эффективно контролируют АД, но и способствуют нормализации суточной его вариабельности, изменение которой наблюдается у большинства больных ДЭ, обусловленной АГ (по нашим данным, у 70%), и является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска.
Неконтролируемая АГ, гипертонические кризы, высокая вариабельность АД, высокая ночная гипертензия, чрезмерное снижение АД, включая ятрогенное, высокое пульсовое АД способствуют развитию и прогрессированию ДЭ и являются факторами высокого риска МИ и деменции.
Уже давно ведутся оживленные дискуссии по поводу того, какие из существующих антигипертензивных препаратов лучше предупреждают МИ. Современные рекомендации по лечению АГ с целью предотвращения первого инсульта не выделяют какой-либо основной группы антигипертензивных препаратов. Главное условие адекватной профилактики МИ – снижение АД как систолического, так и диастолического, по крайне мере до <140/90 мм рт. ст., а по возможности и до более низких значений. У больных сахарным диабетом (СД) рекомендуется более агрессивное снижение АД – <130/80 мм рт. ст. При этом следует помнить, что у пациентов с АГ и стенозом магистральных сосудов головы и шеи АД должно быть снижено не более чем на 15-20% от исходного уровня.
Рассматривая проблемы выбора медикаментозного лечения конкретного больного, необходимо ориентироваться на наличие дополнительных показаний (сопутствующих заболеваний и состояний) для применения той или иной группы антигипертензивных препаратов, а также противопоказаний к назначению конкретной группы препаратов.
Однако эффективный контроль АД при монотерапии достигается не более чем у 30% больных, поэтому возникает потребность в назначении комбинированного лечения препаратами 2-3 различных классов, что более обоснованно. Комбинированная терапия позволяет контролировать несколько механизмов развития АГ, снижать дозы препаратов и риск побочных эффектов, которые могут ухудшать качество жизни пациента, а также уменьшать вероятность быстрого привыкания к лекарственным средствам.
Несколько иным должен быть подход к выбору медикаментозного лечения АГ у пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА. Абсолютные целевые уровни АД в этом случае не установлены и у каждого пациента рассматриваются индивидуально. Однако успех терапии связан со снижением АД до 120/80 мм рт. ст. При этом у пациентов со стенозом сонной артерии >70% АД необходимо снижать не более чем на 10-15% от исходного уровня. Приоритетными препаратами выбора для лечения таких больных являются ингибиторы АПФ, диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), что было доказано в многоцентровых плацебо контролированных исследованиях, в частности PROGRESS и MOSES.
В международном многоцентровом исследовании PROGRESS больные, перенесшие инсульт или ТИА на фоне АГ или нормального АД, в течение 4 лет принимали ингибитор АПФ периндоприл + индапамид или плацебо. В основной группе частота повторного инсульта уменьшилась на 28%, в том числе ишемического – на 24%, геморрагического – на 50% по сравнению с группой плацебо. При этом АД снизилось всего на 9,7/4,0 мм рт. ст. от исходного уровня – до 147/86 мм рт. ст.
Эффективность АРА во вторичной профилактике МИ была убедительно доказана в исследовании MOSES, в котором принимали участие больные, перенесшие МИ. Группа активной терапии получала эпросартан 600 мг/сут, а контрольная группа – антагонист кальция нитрендипин 10 мг/сут, который зарекомендовал себя как препарат, эффективно предотвращающий мозговые осложнения АГ. Первичными конечными точками исследования были общая смертность, общее число сердечно-сосудистых событий и мозговых осложнений; основной вторичной конечной точкой – оценка когнитивных нарушений. В результате в ходе исследования удалось добиться снижения общей смертности и всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний на 20%, повторных инсультов и ассоциированных расстройств (ТИА) – на 25%, первичных сердечно-сосудистых осложнений и частоты развития деменции в обеих группах – на 30%.
Таким образом, адекватная антигипертензивная терапия сопровождается существенным снижением риска развития МИ и деменции. Вместе с тем, назначая антигипертензивные препараты больным ДЭ, не следует допускать развития чрезмерной гипотонии, включая ночные часы, особенно у лиц пожилого возраста, при гемодинамически значимых стенозах мозговых сосудов и тяжелой ДЭ. В последнее время все большее значение в развитии МИ и деменции у больных ДЭ придается артериальной гипотензии, в том числе обусловленной неадекватно активным использованием гипотензивных препаратов. Особенно это относится к лицам пожилого и старческого возраста с высоким риском развития ДЭ.
Следует заметить, что частота встречаемости в популяции лиц с артериальной гипотензией с возрастом повышается. Наличие артериальной гипотензии приводит к микроциркуляторным изменениям и нарушениям церебральной перфузии, что, как предполагается, лежит в основе прогрессирования ДЭ и может приводить к сосудистой деменции и болезни Альцгеймера.
В пожилом и старческом возрасте зависимость мозгового кровотока от состояния системной гемодинамики становится еще более значительной. Более чем у 70% пожилых больных сердечной недостаточностью выявляются признаки ДЭ различной степени выраженности, которые могут коррелировать со степенью левожелудочковой недостаточности за счет хронической церебральной гипоперфузии. В условиях патологии левого желудочка уменьшается сердечный выброс, снижается уровень объемного кровотока в магистральных артериях головы. Считается, что именно снижение сердечного выброса, а не системная артериальная гипотония, является основным фактором, определяющим снижение церебральной перфузии у большинства больных застойной сердечной недостаточностью. Разумеется, возникновение эпизодов системной гипотензии (например, на фоне аритмии или передозировки гипотензивных препаратов) усугубляет и без того уже сниженный мозговой кровоток.
Прогностически неблагоприятным является и низкий уровень пульсового АД, при котором снижается уровень церебральной перфузии. Возникновение неврологических расстройств при нарушениях пульсового АД связано с повреждением паренхимы головного мозга в глубинных отделах полушарий с развитием в этих зонах ишемии.
У лиц пожилого и старческого возраста причиной развития ДЭ может быть и ортостатическая гипотензия, которая встречается у 20% лиц в возрасте 65 лет и старше и 30% – в возрасте 75 лет и старше. Это может быть обусловлено несколькими причинами: снижением чувствительности барорецепторов, дегидратацией различного происхождения, продолжительным периодом нахождения в горизонтальном положении, а также побочными эффектами проводимой по различным показаниям терапии. Таким образом, важнейшей составляющей лечения больных ДЭ является коррекция АД.
Важную роль в развитии и прогрессировании ДЭ, а также в профилактике МИ и деменции играет коррекция нарушений липидного обмена. Хотя связь повышенного уровня холестерина и МИ в целом не столь выражена, снижение содержания холестерина до нормальных значений определенно уменьшает вероятность МИ и является обязательным. Среди всех препаратов, снижающих содержание холестерина в крови, безусловное предпочтение следует отдавать статинам, поскольку только для этих препаратов отчетливо доказана способность уменьшать риск возникновения МИ.
Так, в недавно проведенном исследовании MRC/BHF, в котором около 5 лет наблюдались более 20 тыс. больных, было показано, что симвастатин вызывал достоверное 27% уменьшение риска основных сердечно-сосудистых событий, включая МИ, причем этот эффект не зависел от исходного содержания холестерина в крови.
Положительное действие статинов на вероятность возникновения МИ доказано в 4 метаанализах. Напротив, в 2 метаанализах, в которых изучали возможность предупреждения МИ с помощью модификации диеты или других гиполипидемических препаратов, положительного результата достичь не удалось.
Ранее считалось, что в отношении предупреждения МИ более эффективны так называемые природные статины (симвастатин и правастатин), однако это объяснялось лишь отсутствием доказательной базы в отношении синтетического статина аторвастатина. В ряде недавно проведенных исследований с использованием этого препарата отчетливо продемонстрировано, что он также способен существенно снижать риск МИ. Так, согласно результатам исследования ASCOT более чем у 19 тыс. больных АГ длительное (в течение 5 лет) назначение аторвастатина в дозе 10 мг способствовало уменьшению риска МИ на 29%. В исследовании IDEAL было доказано, что длительное назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сут способствовало существенному снижению частоты МИ по сравнению с менее активной терапией симвастатином в дозе 40 мг.
Совсем недавно были получены новые подтверждения эффективности активной терапии статинами в предупреждении повторного инсульта. Установлено, что пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, независимо от уровня липидов показано назначение статинов.
Весомый фактор риска ДЭ – СД. Пациентам с СД рекомендуется постоянный контроль уровня глюкозы крови для предотвращения микро- и макрососудистых осложнений, а также более жесткий контроль АД и липидов крови. Для данной категории больных для снижения АД препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и АРА.
Пациенты с ДЭ относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Кроме того, такие больные нуждаются в коррекции факторов образа жизни: следует отказаться от курения и злоупотребления алкоголем, избегать пассивного курения, необходимо поддерживать индекс массы тела между 18,5 и 24,9 кг/м2, показаны регулярные занятия физическими упражнениями до 30 мин в день.
Для уменьшения темпов прогрессирования ДЭ патогенетически обоснованы препараты, направленные на улучшение мозгового кровотока и метаболизма. Именно эти группы лекарственных препаратов способны влиять на выраженность неврологических и психических нарушений, составляющих ядро клинической картины ДЭ.
Для улучшения мозгового кровотока используют такие вазоактивные препараты:
• ингибиторы фосфодиэстеразы – эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин и др., сосудорасширяющий эффект которых связан с увеличением содержания цАМФ в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов;
• блокаторы кальциевых каналов – циннаризин, флунаризин, нимодипин, оказывающие вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки;
•α1-адреноблокатор ницерголин, устраняющий сосудосуживающее действие медиаторов симпатической нервной системы – адреналина и норадреналина;
• препараты с полимодальным механизмом действия.
Очень важно назначать вышеперечисленные препараты в терапевтически эффективных дозах курсами по 2-3 мес, 1-2 раза в год. Длительность лечения определяется стадией ДЭ.
Для улучшения метаболизма головного мозга, уменьшения выраженности неврологических симптомов и синдромов, а также когнитивных нарушений используют метаболические препараты:
• ГАМК-эргические препараты – пирацетам и его производные;
• пептидергические препараты и аминокислоты;
• метаболиты.
Препараты этой фармакологической группы оказывают симптоматический ноотропный эффект, оптимизируя метаболические процессы и увеличивая пластичность нейронов головного мозга. Эффективность вышеперечисленных препаратов зависит от применяемых доз, которые назначаются в зависимости от стадии ДЭ.
Для коррекции когнитивных нарушений целесообразно использовать антагонист глутаматных N-метил-D-аспартат-рецепторов – мемантин, действующий на оксидативный стресс и процессы эксайтотоксичности. Среди антагонистов кальциевых каналов предпочтение следует отдавать нимодипину, который действует преимущественно на церебральном уровне. Следует подчеркнуть, что препараты, улучшающие мозговой кровоток и нейрональный метаболизм, потенциально более эффективны при назначении на ранних стадиях ДЭ.
В последнее время получены данные об эффективности комбинированных препаратов в лечении больных ДЭ. Эти лекарства имеют несколько механизмов действия и влияют на выраженность многих неврологических симптомов, в том числе и когнитивных расстройств.
Специального лечения может потребовать возникновение у больных депрессии, тревожности, галлюцинаций, психомоторного возбуждения. Очень важным моментом в лечении больных ДЭ является своевременное лечение сопутствующих соматических заболеваний, которые оказывают существенное влияние на течение ДЭ.
У больных ДЭ III стадии, которые перенесли ТИА или ишемический инсульт, с целью профилактики развития повторных МИ показано назначение антитромбоцитарных препаратов, антикоагулянтов и хирургическое лечение.
Сегодня именно антитромбоцитарная терапия рассматривается в качестве основной составляющей вторичной профилактики атеротромботического, лакунарного или криптогенного ишемического инсульта. При этом для каждого антитромбоцитарного препарата установлены как преимущества, так и факторы, ограничивающие их применение. Так, часть пациентов резистентна к ацетилсалициловой кислоте (АСК). Ее в таком случае можно заменить клопидогрелем, который согласно результатам исследования CAPRIE особенно эффективен у пациентов группы высокого риска: перенесших инфаркт миокарда, страдающих СД, заболеваниями артерий нижних конечностей и др.
Более высокая эффективность применения комбинации низких доз АСК и дипиридамола, по сравнению с назначением этих препаратов в виде монотерапии, убедительно подтверждена в исследованиях ESPS и ESPS-2, а после завершения исследования PRoFESS можно будет сопоставить профилактическую эффективность клопидогреля и комбинации дипридамол + АСК.
Выбор антитромбоцитарного препарата должен основываться на анализе факторов риска, присущих конкретному пациенту, переносимости препарата, клинических характеристиках и финансовых возможностях больного. Комбинирование АСК с клопидогрелем увеличивает риск кровотечений и сегодня не может быть рекомендовано всем больным с инсультом или ТИА в повседневной практике. Не рекомендуется увеличивать дозу АСК при резистентности к данному препарату – для таких пациентов наиболее предпочтительным антитромбоцитарным препаратом является клопидогрель.
Что же касается пациентов с кардиоэмболическим инсультом, то при наличии постоянной или пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (наиболее значимого фактора риска) в качестве вторичной профилактики им показаны непрямые антикоагулянты в дозе, обеспечивающей поддержание международного нормализованного отношения в пределах 2,0-3,0.
Больным, которые по тем или иным причинам не могут получать терапию непрямыми антикоагулянтами, рекомендована АСК в дозе 325 мг/сут. Важным направлением вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения являются хирургические методы лечения – каротидная эндартерэктомия и ангиопластика. Наиболее эффективна каротидная эндартерэктомия в первые 2 недели после нарушения мозгового кровообращения. В некоторых случаях альтернативой каротидной эндартерэктомии может быть каротидная ангиопластика, например при хирургически недоступной локализации стеноза или рестенозе после каротидной эндартерэктомии.
Таким образом, лечение больных ДЭ должно быть всесторонним и комплексным. В большинстве случаев адекватная диагностика и правильное ведение пациентов с ДЭ позволяет повысить качество их жизни. Задача врачей заключается в максимальном и патогенетически обоснованном использовании всех возможностей фармакотерапии, направленных на предотвращение развития МИ и деменции у больных ДЭ.