27 березня, 2015
Статины – «за» и «против»
В последнее время все большую популярность среди врачей и пациентов приобретают статины. Так, в 2004 г. препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов, стали лидером продаж: затраты мирового населения на них составили более 30 млрд долларов США. Среди них первое место заняли аторвастатин (12 млрд долларов США) и симвастатин (7 млрд). Исследованию этой группы препаратов посвящено множество научных работ, количество которых возрастает с каждым годом. Какие же преимущества этих гиполипидемических препаратов обусловливают столь пристальное внимание к ним медицинской общественности?
Среди причин смертности населения по-прежнему лидируют заболевания сердечно-сосудистой системы, что связано с образом жизни («болезнь цивилизации»), наследственностью, средой обитания и пищевым статусом человека. Точкой приложения этих предрасполагающих факторов является возникновение атеросклероза. Важную роль в патогенезе этого заболевания играют гиперлипидемии, в частности повышение уровней холестерина (ХС), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина В, а также снижение в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и их транспортных белков аполипопротеинов A. Эти биохимические сдвиги обусловливают липидную инфильтрацию сосудистого эндотелия, непосредственно ведущую к атеросклеротическому поражению сосудов и ухудшению циркуляции крови по пораженным артериям.
В настоящее время в большинстве стран мира придерживаются одобренной экспертами ВОЗ классификации типов гиперлипопротеинемий по D. Fredrickson (табл. 1). Наиболее опасными в плане атерогенности считаются типы IIа, IIб, III и IV.
ХС поступает в наш организм как извне (экзогенный), так и синтезируется в организме (эндогенный) клетками печени, являясь важным структурным компонентом клеточных мембран. Синтез ХС в печени упрощенно выглядит так: из 3 молекул ацетата и коэнзима А синтезируется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА), под действием фермента ГМГ-КоА-редуктазы из нее образуется мевалоновая кислота, которая (примерно через 20 циклов) превращается в ХС. Ключевым этапом в этой цепочке является фермент ГМГ-КоА-редуктаза, на который и направлено воздействие статинов.
Главным атерогенным классом считаются ЛПНП, которые содержат около 60-70% общего ХС плазмы и способствуют его проникновению в клетки. Находясь в кровеносном русле, они окисляются и захватываются макрофагами, формируя «пенистые клетки» – субстраты бляшек. Противоположное им действие имеют ЛПВП, осуществляющие обратный транспорт избыточного ХС из клеток.
Первые данные о статинах были опубликованы в 1976 г. японскими учеными A. Endo и M. Kuroda, которые представили результаты исследований одного из продуктов жизнедеятельности плесневого грибка Penicillium citrinum – мевастатина, обладающего способностью снижать уровень общего ХС и ЛПНП в крови животных и человека. Мевастатин является аналогом современных статинов. Первым статином, нашедшим клиническое применение, стал выделенный из Aspergillus terreus ловастатин, зарегистрированный в США в 1987 г. Вслед за ним были синтезированы правастатин и симвастатин. Представителем второй генерации статинов стал флувастатин, который так же, как и препараты третьей (аторвастатин и церивастатин) и четвертой генераций (розувастатин, гленвастатин), является полностью синтетическим продуктом. Одно из преимуществ статинов – неполное подавление активности ГМГ-КоА-редуктазы – сохраняет необходимый уровень мевалоновой кислоты, а следовательно, не влияет на синтез гормонов и мембранных структур клеток.
Результаты многочисленных исследований позволили выявить следующие эффекты статинов: гиполипидемический, антитромботический, сосудорасширяющий; также статины способствуют снижению адгезии лейкоцитов к стенке сосудов, укреплению покрышки бляшки, ингибированию образования мягких бляшек и их регрессии (этот эффект доказан в крупном клиническом исследовании ASTEROID 2006 г., проведенном с использованием препарата розувастатин в дозе 40 мг/сут).
Помимо атерогенного и гиполипидемического действия, статинам присущ ряд других не менее важных эффектов, обусловленных их влиянием на воспалительный процесс (уменьшение концентрации С-реактивного белка в плазме крови), подавлением синтеза гладкомышечными клетками коллагена и эластина, положительным влиянием на тромбоцитарное звено гемостаза. Статины обладают способностью стимулировать синтез фактора роста остеобластов, что позволяет использовать их при лечении остеопороза. Эпидемиологические исследования показали 37-70% снижение случаев болезни Альцгеймера у больных, принимающих статины. Зарегистрировано противоопухолевое действие статинов, которое заключается в ингибировании синтеза ДНК, антипролиферативной активности, а также ингибировании метастазирования. Статины обладают свойством улучшать кровообращение в сосудах сетчатки при диабетической ретинопатии и других заболеваниях глаз. Их применение уменьшает частоту отторжения органов и цитотоксичность естественных киллеров у лиц с трансплантированными органами, подавляет рост лимфоцитов и других мононуклеарных клеток. Им также присущи такие эффекты, как ингибирование ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), подавление пролиферации гладкомышечных клеток, антиоксидантное действие.
Однако, помимо положительных эффектов, статины могут вызывать такие побочные реакции, как рабдомиолиз, в связи с чем в 2001 г. после смерти 52 пациентов с рынка был снят препарат церивастатин. Рабдомиолиз – это наиболее тяжелое и редкое осложнение, обусловленное лизисом клеток поперечно-полосатых мышц и сопровождающееся уменьшением объема циркулирующей крови, снижением почечного кровотока, острой почечной недостаточностью, шоком. При повреждении миоцитов в кровоток поступает железосодержащий пигмент миоглобин, который, попадая в почки, закупоривает почечные канальцы, вызывая острый тубулярный некроз и почечную недостаточность. При рабдомиолизе отмечается боль в икроножных мышцах, поясничной области или во всем теле, возникают резкая слабость, лихорадка, тошнота, рвота, изменяется окраска мочи (красный или коричневый цвет).
Помимо рабдомиолиза, могут наблюдаться и другие побочные реакции: миозит (особенно у больных с высокой температурой тела), повышение активности печеночных ферментов, кожная сыпь, бессонница, периферическая нейропатия, аллергические реакции (волчаночноподобные симптомы, возникающие при применении препарата более 6 месяцев).
Недавно появились данные об опасности резкого прекращения приема статинов у больных с явлениями острого атеротромбоза (мозговой инсульт, острый коронарный синдром). Согласно результатам опубликованных исследований это ведет к избыточной активации гетеродимерных G-белков Rho и Rac, вследствие чего усиливается продукция активных соединений кислорода, снижается биодоступность оксида азота, активизируются воспалительные реакции, повышается риск тромбообразования. У больных острым коронарным синдромом внезапное прекращение приема статинов достоверно повышает риск смерти и развития тромботических осложнений, в то время как у больных стабильной стенокардией прекращение приема этих лекарственных средств не сопровождается повышением риска нежелательных событий. У больных острым ишемическим инсультом внезапное прекращение приема статинов связано с более высоким риском развития ранних неврологических осложнений и неблагоприятным прогнозом.
Показания к назначению статинов
В соответствии с приказом МЗ Украины № 436 (табл. 2) эту группу препаратов следует применять у больных с содержанием общего ХС крови >4,5 ммоль/л и/или ЛПНП >2,5 ммоль/л. Принимают во внимание индекс атерогенности (отношение разности общего ХС и ЛПВП к ЛПВП), который в норме не должен превышать 3. Повышенный уровень С-реактивного белка также можно рассматривать как дополнительное показание к назначению статинов, поскольку роль воспалительного компонента в развитии атеросклероза не вызывает сомнений.
Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов (АКК) и Американской ассоциации сердца (ААС) всем больным с коронарной болезнью сердца и любым другим проявлением атеросклероза рекомендуется достижение целевого уровня ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л. Если в качестве терапевтической цели выбран уровень ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, считается целесообразным постепенное увеличение дозы статина для оценки ее гиполипидемического действия и переносимости. Если на фоне максимальной гиполипидемической терапии не удается достичь целевого уровня (из-за очень высокого исходного уровня ЛПНП), принимается достаточным снижение уровня ЛПНП более чем на 50% от начального.
Вопрос о необходимости применения статинов у больных с сахарным диабетом на данном этапе разрешается в пользу целесообразности такой терапии. Это доказано многими исследованиями, в частности, результаты CARE и 4S показывают, что благодаря применению статинов снижение абсолютного риска коронарных осложнений больше выражено у лиц, страдающих сахарным диабетом.
К противопоказаниям к применению статинов относятся повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, грудное вскармливание. Если уровни сывороточных трансаминаз в 3 и более раз превышают верхнюю границу нормы, то терапию статинами следует отменить.
В течение всего курса лечения статинами необходимо проводить контроль уровня трансаминаз, состояния липидного обмена, а также уровня креатинфосфокиназы (КФК), помня об опасности рабдомиолиза.
В современной клинической практике наиболее популярным препаратом считается аторвастатин. По данным американских исследователей, именно он наиболее эффективно снижает уровень ЛПНП и ТГ, а также позволяет добиться снижения общего ХС и ЛПНП у больных с семейной гиперхолестеринемией. По результатам сравнительного изучения цена/эффективность наиболее предпочтительными были признаны аторвастатин и флувастатин.
Таким образом, представители группы статинов являются очень важными и перспективными препаратами как для первичной, так и для вторичной профилактики развития коронарной болезни сердца, продления жизни, уменьшения потребности в хирургическом лечении, в частности АКШ. Применение препаратов данной группы можно считать безопасным для пациентов, но поскольку существует риск развития таких побочных реакций, как рабдомиолиз, необходим постоянный контроль биохимического состояния крови (КФК, трансаминазы, липидный профиль). К сожалению, в Украине статины пока не получили широкого распространения, что связано со значительной стоимостью этих препаратов и необходимостью их длительного приема.
Подготовила Александра Билоткач