27 березня, 2015
Предопухолевая патология пищеварительной системы
В Украине отмечается тенденция к росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них. Как правило, большинство заболевших обращаются за медицинской помощью на стадии развернутой картины заболевания, когда возможности радикального лечения ограничены. Несмотря на применение самых современных методов лечения, в течение года после установления диагноза около 50% пациентов умирают.
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) особенно подвержен развитию злокачественных новообразований. В связи с этим одной из главных задач современной гастроэнтерологии является предотвращение опухолей пищеварительной системы.
Упрощенно модель формирования онкопатологии пищеварительной системы можно представить следующим образом: норма → фоновое заболевание → предраковые изменения
→ рак.
Патология пищевода
Предраковыми заболеваниями пищевода можно считать ахалазию кардии, метаплазию Барретта. Кроме собственно патологии пищевода, независимым фактором риска развития аденокарциномы пищевода является ожирение.
В 40-50-х гг. ХХ столетия только 2-3% случаев злокачественных опухолей пищевода были представлены аденокарциномой, в остальных случаях диагностировался плоскоклеточный рак. В настоящее время многие зарубежные авторы указывают на значительное увеличение частоты аденокарциномы пищевода, которая уже достигает 50% от числа всех больных со злокачественными опухолями этого органа. Крупные исследования, проведенные в США и странах Западной Европы, показали, что большинство случаев аденокарциномы развивается на фоне пищевода Барретта.
Пищевод Барретта – одно из осложнений длительно существующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Возникновение этой патологии связано с трансформацией клеток многослойного плоского эпителия пищевода в метаплазированный цилиндрический эпителий.
Длительный контакт соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода приводит к ее изъязвлению и развитию воспаления. Репарация сопровождается увеличением количества стволовых клеток. В условиях низкого рН, сопровождающего рефлюкс, эти клетки могут дифференцироваться в цилиндрический эпителий, который более устойчив к воздействию кислоты. Выявление специализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия в биоптатах, взятых из любого участка грудного отдела пищевода, является основанием для постановки диагноза «пищевод Барретта».
Патогномоничных клинических симптомов пищевода Барретта не существует, поэтому его необходимо исключать у любого пациента с длительным (более 5 лет) анамнезом ГЭРБ. Однако известны случаи диагностики пищевода Барретта у пациентов без предшествующей ГЭРБ.
Метаплазия Барретта выявляется на участках длинного и короткого (в 3 см и менее от места перехода пищевода в желудок) сегментов пищевода и кардиальной части желудка, расположенной сразу после перехода пищевода в желудок.
Распространенность метаплазии Барретта в области длинного сегмента пищевода, по данным эндоскопических исследований, составляет около 1%, которая возрастает с увеличением тяжести ГЭРБ. Такой тип метаплазии чаще встречается в возрасте 55-65 лет, значительно чаще у мужчин (соотношение мужчин и женщин 10:1). Пищевод Барретта в области короткого сегмента наблюдается чаще, однако распространенность этого заболевания оценить сложно, так как этот тип метаплазии при эндоскопическом исследовании сложно отличить от метаплазии в кардиальном отделе желудка. При этом злокачественная опухоль при метаплазии в области короткого сегмента пищевода и кардиальной части желудка развивается реже, чем при метаплазии в области длинного сегмента пищевода.
Многочисленными исследованиями доказано, что метаплазия Барретта в пищеводе возникает на фоне ГЭРБ и иногда приводит к развитию рака пищевода. Не известна причина возникновения кишечной метаплазии в области кардиальной части желудка. Этот тип метаплазии встречается при ГЭРБ и гастрите при наличии инфекции H. рylori, причем на фоне гастрита развивается даже чаще, чем на фоне ГЭРБ. Однако кишечная метаплазия и воспаление в этой области могут появиться и в отсутствие H. рylori, являясь следствием хронического рефлюкса. Распространенность этого типа метаплазии составляет 1,4%.
Остается открытым вопрос, почему у одних пациентов с выраженным эзофагитом и длительным течением ГЭРБ развивается метаплазия Барретта, а у других – нет. Высказывается предположение, что определенное значение имеет генетическая предрасположенность.
Обоснованием активного диспансерного наблюдения больных пищеводом Барретта является возможность предупреждения аденокарциномы пищевода путем ранней диагностики дисплазии эпителия и проведения адекватного лечения предракового заболевания.
На сегодня в Украине не приняты единые официальные рекомендации по ведению больных пищеводом Барретта. Согласно большинству рекомендаций данная группа больных должна находиться под активным наблюдением. Пациенты с метаплазией Барретта должны подвергаться эндоскопическому исследованию не реже 1 раза в 2-3 года. При наличии низкой степени дисплазии рекомендована ежегодная верхняя эндоскопия с гистологическим исследованием биоптатов пищевода. При выявлении дисплазии высокой степени необходима консультация хирурга для решения вопроса об активной тактике ведения пациентов. По возможности динамическое эндоскопическое обследование таких пациентов должно осуществляться 1 раз в 3-6 мес.
Гистологическое исследование слизистой оболочки пищевода при наличии метаплазии Барретта должно проводиться обязательно во всех случаях эндоскопического обследования для верификации диагноза и уточнения степени дисплазии.
В терапии больных с пищеводом Барретта основное внимание уделяется двум моментам: лечению ГЭРБ, на фоне которой развилась метаплазия, и предотвращению развития аденокарциномы пищевода.
По данным многочисленных исследований, патологические изменения в пищеводе происходят за счет длительного воздействия кислоты на слизистую оболочку. Для лечения пищевода Барретта предлагается использовать препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке. Однако на сегодня нет достаточных доказательств того, что применение антисекреторных препаратов и антирефлюксная операция предотвращают развитие аденокарциномы пищевода или приводят к обратному развитию кишечной метаплазии.
Тем не менее медикаментозная терапия рекомендуется во всех случаях эрозивной формы ГЭРБ и при пищеводе Барретта. Принципы лечения имеющегося эзофагита и метаплазии Барретта остаются такими же, как и при обычной ГЭРБ. Препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы в случае неэффективности медикаментозного лечения рассматривается вопрос о хирургическом вмешательстве.
Первичное выявление дисплазии пищевода низкой степени является показанием для назначения не менее 20 мг рабепразола в сутки с последующим контрольным обследованием через 3 мес для оценки адекватного контроля над клиническими симптомами и состоянием слизистой оболочки пищевода. При сохранении дисплазии низкой степени продолжают постоянный прием 20 мг рабепразола в сутки и проводят гистологическое исследование ежегодно. При дисплазии высокой степени рекомендуется назначение не менее 20-40 мг рабепразола в сутки с оценкой результатов гистологического исследования и последующим решением вопроса об эндоскопическом или хирургическом лечении пищевода Барретта.
При необходимости длительной антисекреторной терапии пищевода Барретта целесообразно обследование пациентов на наличие инфекции H. рylori, в случае обнаружения которой рекомендуется проведение эрадикационной терапии для предупреждения прогрессирования атрофического хеликобактерного гастрита.
Активная тактика ведения пациентов с дисплазией пищевода высокой степени не однозначна. Одни авторы рекомендуют радикальное хирургическое лечение – резекцию или экстирпацию пищевода, чтобы до минимума снизить риск возникновения аденокарциномы или удалить еще не найденный, но уже существующий рак на ранней стадии. В пользу такой агрессивной тактики лечения свидетельствуют данные о том, что у значительного числа больных, оперированных по поводу дисплазии пищевода высокой степени, при гистологическом исследовании удаленного участка определяется аденокарцинома. Кроме того, злокачественная трансформация дисплазии высокой степени в аденокарциному может произойти внезапно, и этот момент может быть пропущен при динамическом наблюдении.
По мнению других исследователей, такой подход к лечению больных без очевидных доказательств малигнизации процесса не оправдан. Обширное оперативное вмешательство травматично для пациента, связано с высоким риском осложнений и риском летального исхода. Тем более, что пациенты с пищеводом Барретта, как правило, пожилого возраста и имеют серьезные сопутствующие заболевания. С другой стороны, предвидеть прогрессию дисплазии высокой степени до аденокарциномы не представляется возможным. Не существует предикторов, которые могли бы указать на скорость прогрессирования процесса. Гистологические изменения пищевода очень вариабельны и индивидуальны для каждого пациента.
Компромиссным решением вопроса лечения пациентов с дисплазией высокой степени может быть применение малоинвазивных эндоскопических вмешательств, характеризующихся ограниченной глубиной повреждения слизистой оболочки пищевода (мультиполярная электрокоагуляция, коагуляция аргоновой плазмой, лазерная деструкция) или полное удаление метаплазированного участка слизистой оболочки в сочетании с интенсивной медикаментозной терапией. Для этой категории больных такое комбинированное лечение, вероятно, является методом выбора.
Патология желудка
Наибольшие успехи достигнуты в изучении предопухолевой патологии желудка.
В последние годы в некоторых странах отмечено снижение частоты и распространенности рака дистального отдела желудка. В Японии, где на долю рака желудка приходится 50% всех опухолей, последний подъем заболеваемости отмечен в 1968 г.
На сегодня лучшей моделью патогенеза рака желудка является так называемая модель профессора Correa, которая удачно подходит к последовательности событий, развивающихся при раке кишечного типа, но не объясняет возникновение рака диффузного типа. Модель Correa показывает цепь последовательных этапов развития карциномы желудка, возникающей на фоне хронического гастрита. По мнению Correa, патогенез хронического гастрита и рака желудка – это мультифакторный процесс, для которого важны и факторы внешней среды, и генетические особенности организма.
В настоящее время существуют надежные эпидемиологические доказательства тесной связи между инфицированием H. pylori и развитием рака желудка. У больных, инфицированных H. рylori, рак желудка встречается в 4-6 раз чаще, чем у неинфицированных. Расчеты показывают, что риск развития рака желудка у H. pylori-позитивных лиц в 8 раз выше, чем у неинфицированных.
Инфицирование слизистой оболочки желудка H. рylori запускает цепь последовательных событий, которые способствуют возникновению хронического воспаления в ней, а при длительной персистенции приводят к атрофии и кишечной метаплазии, а затем к дисплазии и раку кишечного типа. Какие изменения в слизистой оболочке желудка считать предраковыми? В 1978 г. координационным комитетом ВОЗ эти изменения были обозначены термином «дисплазия». В соответствии с новой международной классификацией, принятой в Вене в 2000 г., они определяются как «неоплазия» – клон клеток, отличающихся от других тканей автономным ростом и соматическими мутациями. При неоплазии низкой степени риск развития рака желудка в течение 5 лет составляет 10%, а при неоплазии высокой степени – 96%, уже через 3 мес такая неоплазия может перейти в ранний рак.
Что такое ранний рак желудка? Это понятие в 1962 г. ввело японское общество эндоскопистов, согласно которому ранний рак желудка – карцинома, инвазия которой ограничивается слизистой или подслизистой оболочкой. Успехи японских специалистов заключаются в том, что они на несколько лет раньше диагностируют эти изменения и совершенно по-иному оперируют.
Что определяет курабельность рака желудка? Опыт японских специалистов, имеющих наибольший опыт в этой области в мире, свидетельствует о том, что при определенных подходах рак желудка и ранний рак желудка являются абсолютно курабельными заболеваниями. На курабельность влияют глубина инвазии раннего рака и наличие микрометастазов. Эти два параметра и определяют выбор вмешательства.
Совершенно четко показано, что если инвазия ограничивается слизистой оболочкой, то 5-летняя выживаемость достигает 100%, т. е. больные живут более 5 лет. Если инвазия распространена в подслизистую область, то выживаемость хуже, но она тоже высока – 90%. В связи с этим наибольшую актуальность приобретает ранняя диагностика рака желудка.
До недавнего времени единственным методом диагностики атрофических и неопластических изменений в слизистой оболочке желудка было эндоскопическое исследование с биопсией. На сегодня стала возможна неинвазивная диагностика атрофии антрального отдела и тела желудка. Предложен метод иммуноферментного анализа при помощи тестовой панели, позволяющий по анализу крови судить о состоянии слизистой оболочки желудка. В основе такой диагностики лежит определение уровней пепсиногена-І, IІ, гастрина-17 и антител к H. pylori в сыворотке крови. Снижение концентрации гастрина-17 в сыворотке крови свидетельствует об уменьшении секреторных G-клеток, а следовательно, об атрофии антрального отдела желудка. Маркерами атрофических изменений в теле желудка являются пепсиноген-І и IІ.
Естественно, что определение сывороточных маркеров атрофии является методом скрининга. При выявлении снижения концентрации маркеров атрофии в сыворотке крови всем больным необходимо проведение верхней эндоскопии с последующей биопсией и гистологическим исследованием слизистой оболочки желудка для уточнения стадии атрофии и наличия метапластических изменений эпителия.
Больные с выявленными атрофическими и диспластическими изменениями в желудке должны находиться под динамическим наблюдением. Пациенты с морфологически подтвержденным атрофическим гастритом должны проходить эндоскопическое обследование не реже одного раза в 2-3 года. В случае выявления у таких больных дисплазии І-ІІ степени, показана гастроскопия 1 раз в год. При выявлении дисплазии ІІІ степени у больных с заболеваниями желудка необходимы повторные эндоскопические исследования с множественными биопсиями каждые 3 мес.
В последние годы интенсивно изучается влияние разнообразных факторов на замедление прогрессирования атрофического гастрита и снижение риска развития дисплазии и рака желудка. Существуют противоречивые данные о том, на какой стадии H. pylori-инфицированные предраковые изменения будут регрессировать или, по меньшей мере, останавливаться.
Несмотря на наличие огромного количества лекарственных препаратов в качестве средств медикаментозной профилактики рака желудка, обсуждаются антихеликобактерная терапия и применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Общие рекомендации по профилактике включают изменение образа жизни, отказ от курения, умеренное потребление соли и алкоголя, обогащение пищевого рациона свежими овощами.
Использование НПВП с целью предотвращения злокачественных новообразований ЖКТ не может быть официально рекомендовано в связи с небольшим накопленным опытом по данному вопросу. В последнее время стали появляться публикации о регрессии атрофии и кишечной метаплазии после применения НПВП. Однако эффективность различных препаратов этой группы, режимы дозирования и продолжительность терапии все еще недостаточно изучены.
Более перспективной в профилактике рака желудка представляется антихеликобактерная терапия. По данным ряда авторов, успешная антихеликобактерная терапия позволяет уменьшить активность воспаления в слизистой оболочке желудка (снизить степень пролиферации и апоптоза), а следовательно, и риск развития рака желудка. Согласно официальным рекомендациям по лечению хеликобактерной инфекции (Маастрихт-3) атрофический гастрит, ассоциированный с H. рylori, является показанием для проведения эрадикационной терапии.
Эффективная эрадикация H. pylori, проведенная пациентам после эндоскопической резекции неинвазивной аденокарциномы, снижает риск рецидива опухоли и увеличивает продолжительность жизни больных.
В настоящее время опубликовано большое количество работ и продолжает проводиться много научных исследований по вопросу регрессии и замедления прогрессирования атрофических и диспластических изменений в слизистой оболочке желудка в ответ на уничтожение H. рylori. Большинство работ свидетельствует о положительном влиянии такой терапии на слизистую оболочку желудка. Однако данных для окончательного вывода о том, может ли считаться антихеликобактерная терапия адекватным методом профилактики рака желудка, недостаточно. По-видимому, ответ на этот вопрос будет получен в недалеком будущем.
Патология кишечника
В Украине колоректальный рак занимает 2-е место по заболеваемости онкологической патологией среди мужчин, и 3-е – у женщин. Ежегодно в стране регистрируется 15 тыс. новых случаев рака толстой кишки. Распространенность данной патологии составляет 36 случаев на 100 тыс. населения.
Рак толстого кишечника обычно делят на наследственный (семейный) и приобретенный (спорадический). При семейном типе колоректального рака, на долю которого приходится примерно 15% случаев, больной является носителем аномального гена, а факторы окружающей среды могут вызывать лишь дополнительные генетические изменения. Возникновение спорадического рака (около 85% случаев) обусловлено факторами внешней среды и чаще всего связано с фоновой патологией кишечника.
Генетическими факторами высокого риска рака толстой кишки являются наследственный аденоматозный полипоз, семейные наследственные синдромы (Пейтца-Егерса, Гарднера, Тюрко и др.), наличие колоректального рака у родственников первой линии. Эта группа пациентов должна наблюдаться с детского возраста, в случае необходимости им показана ранняя колэктомия, что способствует увеличению продолжительности жизни этой категории больных.
Спорадические случаи колоректального рака возникают на фоне хронических заболеваний толстого кишечника. Спектр предраковой патологии толстой кишки включает такие фоновые заболевания, как аденоматозные полипы и воспалительные заболевания кишечника.
Риск развития рака толстого кишечника у больных с аденоматозными полипами повышен в 3-5 раз по сравнению с общей популяцией. Предикторами возникновения аденокарциномы толстой кишки являются размеры полипов более 2 см, отсутствие ножки, ворсинчатые (но не тубулярные) аденомы. С целью профилактики колоректального рака в отношении аденоматозных полипов должна применяться активная тактика лечения, т. е. все обнаруженные полипы толстой кишки подлежат немедленному удалению. Исключением являются небольшие, не более 0,5 см, одиночные полипозные образования, за ростом которых наблюдают с помощью колоноскопии.
Люди, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника, язвенным колитом и, в меньшей степени, болезнью Крона, также имеют большую вероятность заболеть раком кишечника.
Относительный кумулятивный риск возникновения колоректального рака при язвенном колите находится в интервале 3,1-5,7. Дисплазия слизистой оболочки толстой кишки при болезни Крона встречается значительно реже, чем при язвенном колите. Риск рака ободочной кишки при болезни Крона составляет 2,64, при этом наиболее важными факторами риска являются протяженность поражения слизистой оболочки кишки и длительность заболевания. По данным исследования, проведенного в округе Олмстед (Olmsted), штат Миннесота (США), были получены следующие данные. При язвенном колите 4 из 6 случаев колоректального рака возникли на фоне распространенного воспалительного процесса. Риск рака толстой кишки у больных с болезнью Крона был особенно выраженным у мужчин, заболевших до 29 лет. Полученные результаты не показали повышенного риска колоректального рака у больных с дистальным язвенным колитом легкого течения. Риск аденокарциномы толстой кишки был несколько повышен при обширном распространении язвенного колита, а также у пациентов с болезнью Крона. Риск рака тонкого кишечника оказался повышенным более чем в 40 раз у пациентов с болезнью Крона по сравнению с общей популяцией, что согласуется с выводами других популяционных исследований.
У пациентов с язвенным колитом отмечаются разнообразные колоноскопические проявления: воспалительные полипы, стриктуры, укорочение кишки, участки выраженного воспаления. Выявленные при колоноскопии указанные изменения могут служить маркерами риска развития рака неоплазий. Макроскопическое выявление особенностей предшествующего и продолжающегося воспаления отражают увеличенный риск колоректального рака. При нормальных макроскопических данных в процессе колоноскопии риск заболевания раком не отличается от общей популяции.
Выживаемость пациентов с колоректальным раком напрямую зависит от стадии заболевания, поэтому крайне важна как можно более ранняя диагностика аденокарциномы кишки и адекватное лечение предопухолевой патологии кишечника. Активное наблюдение за пациентами, принадлежащими к группам умеренного и высокого риска, способствует профилактике рака толстой кишки.
В Украине не разработаны и не приняты программы скрининга колоректального рака и наблюдения за пациентами с повышенными факторами риска. Методы скрининга, а также оптимальные группы лиц, требующие активного наблюдения, еще обсуждаются. Однако мировой опыт свидетельствует, что скринингу для раннего выявления колоректального рака должны подвергаться все лица старше 50 лет в общей популяции. Наиболее информативными методами скрининга считаются анализ кала на скрытую кровь и гибкая сигмоскопия.
На страницах научных изданий широко обсуждаются вопросы хемопрофилактики колоректального рака. Диета с высоким содержанием пищевых волокон снижает риск развития рака толстого кишечника. Диетические волокна обеспечивают профилактику рака толстого кишечника путем нормализации консистенции кишечного содержимого, абсорбирования волокнами потенциальных канцерогенов, увеличения веса каловых масс (снижения времени транзита пищи через ЖКТ), изменения бактериальных характеристик кишечного содержимого и изменения метаболизма желчных кислот. По результатам других исследований, уменьшение содержания в диете жира и увеличение пищевых волокон не влияет на риск рецидивирования колоректальных аденом. Это же относится к витаминам и микроэлементам. Исследования на животных свидетельствуют, что магниевая диета может сыграть роль в предупреждении колоректального рака, но данные по применению препаратов у людей недостаточны. Работа, представленная Шведским маммографическим обществом, основанная на обобщении данных, полученных при обследовании 61 443 женщин без изначально установленного диагноза рака в возрасте от 40 до 75 лет за период 1987-1990 гг., свидетельствует, что высокое потребление магния может снижать риск развития колоректального рака у женщин. По данным недавно проведенного экспериментального исследования на животных, недостаточное содержание в рационе фолиевой кислоты может привести к увеличению риска развития рака кишечника. Анализ результатов рандомизированных клинических исследований показал, что употребление селена снижает риск колоректальной неоплазии, но устойчивой связи в этих исследованиях не было доказано.
Существуют данные о том, что регулярное употребление НПВП снижает риск возникновения колоректальных полипов. Однако для того чтобы получить окончательный ответ на этот вопрос, необходимы хорошо спланированные популяционные исследования.
Гепатоцеллюлярная карцинома – первичная опухоль печени, происходящая из клеток паренхимы печени и преимущественно обусловленная вирусной инфекцией. В США и Западной Европе, где программы вакцинации против гепатита В принесли реальную отдачу, инфекция вирусом гепатита С (HCV) выходит на 1-е место среди причин цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Мягкое бессимптомное течение острого вирусного гепатита С приводит к поздней диагностике. У большинства больных (7585%) заболевание переходит в хроническую форму и нередко впервые диагностируется у пациентов со сформировавшимся циррозом печени.
Вторым, не менее важным фактором развития рака печени является хронический вирусный гепатит В. Риск возникновения печеночноклеточного рака у носителей вируса возрастает в 200 раз, причем у мужчин-носителей он выше, чем у женщин.
В Украине, по данным ВОЗ, вирусом гепатита В (HBV) инфицировано от 2 до 7% населения. Около 500 тыс. человек в мире ежегодно погибает от HBV-инфекции: 52 тыс. – от острого гепатита В, 470 тыс. – от гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза.
Процесс формирования гепатоцеллюлярной карциномы у больных, инфицированных вирусом гепатита В, в среднем составляет 50 лет. Для HCV-инфекции это еще более длительный период. Однако существуют факторы, способствующие раннему развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Прежде всего, это злоупотребление алкоголем, особенно в сочетании с вирусной инфекцией.
Развитию рака печени может способствовать избыточное содержание в организме железа, паразитарные болезни (описторхоз, шистосомоз и др.). Канцерогенное воздействие на печень могут оказывать промышленные продукты – полихлорированные дифенилы, хлорированные углеводородные растворители (например, нитрозамины), органические хлорсодержащие пестициды, а также афлатоксины, которые способны индуцировать мутацию гена р53.
Единственным методом, способным предотвратить прогрессию гепатита в цирроз печени и снизить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, является адекватное лечение HBV- и HСV-инфекций.
В результате данных, полученных при метаанализе исследований, посвященных интерферонотерапии при хронических вирусных гепатитах, можно сделать вывод о том, что устойчивый вирусологический ответ снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.