27 березня, 2015
Побочные действия лекарств в педиатрической практике
| тематический номер: ПЕДИАТРИЯ, АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ |
Каждое лекарство таит в себе риск побочного действия, который определяет нежелательное последствие его применения во время или после курса лечения. Побочное действие может зависеть от фармакологических свойств препарата или быть проявлением аллергии.
Нежелательные явления при использовании лекарств у детей более редки, чем у взрослых, однако различия, по-видимому, не очень существенные. В странах, где контроль использования лекарств недостаточно строг, побочные явления среди госпитализированных являлись причиной болезни у 7% взрослых и 5,6% детей [22]. В Италии побочные реакции на лекарства у детей наблюдаются намного реже, чем у взрослых, составляя 12,7% от общего их числа [12]; среди них детей до 3 лет – около 1/3. Развитие побочных реакций наблюдается у каждого седьмого ребенка, проходящего лечение в стационарах Чили [16]. Частота побочных явлений на то или иное лекарственное средство зависит от состава больных, а также профиля стационара и намного выше там, где лечат онкологические, аутоиммунные и другие тяжелые заболевания. Большинство побочных явлений в детской популяции обусловлено действием популярных лекарственных средств, например цефтриаксона и амоксициллина/клавуланата – широко используемых антибиотиков [12].
Среди наиболее частых проявлений побочных реакций регистрируются поражения желудочно-кишечного тракта – 30-70%, нервной системы – 20%, обменные нарушения – 17,5% [12, 16]. По данным Бостонской программы изучения побочного действия лекарств аллергические реакции у детей встречаются в 3 раза чаще, чем у взрослых, однако в целом (среди госпитализированных детей) их доля не велика – не превышает 15%.
Побочные реакции служат причиной прекращения терапии у 50% пациентов и требуют лечения в трети случаев [12]. С увеличением числа одновременно вводимых лекарств частота развития побочных явлений возрастает, что, как правило, наблюдается при патологиях, требующих применения нескольких средств и длительных курсов лечения (злокачественные новообразования, сердечные, психические заболевания, некоторые инфекции). Риск нежелательных реакций возрастает при использовании нелицензированных и назначаемых не по строгим показаниям (off label) лекарств. При назначении таких средств побочные реакции регистрируются в 6% случаев, по сравнению с 3,9% при правильном применении [28].
Классификация
Наиболее распространенные неблагоприятные эффекты лекарственных средств представлены в таблице 1: токсические влияния, побочные действия, аллергические реакции, вероятные аллергические реакции.
В детском возрасте чаще, чем у взрослых, встречаются аллергические реакции и реакции, связанные с превышением дозировки. В отличие от взрослых, у детей побочные действия могут влиять на их рост и развитие, особенно на плод, новорожденного и грудного ребенка вследствие приема лекарств беременной или кормящей матерью. Неблагоприятное влияние лекарственных средств в детском возрасте может быть связано с их биологическим действием на развитие органов и систем, например длительное применение кортикостероидов, сопровождающееся не только «кушингоидом», язвой желудка или гипокалиемией, но и остеопорозом, а также замедлением роста.
Лекарства и беременность
Прием некоторых лекарств беременной особенно опасен в первом триместре – в период органогенеза. Всем известна печальная история с талидомидом, которая получила широкую огласку и стала толчком к более тщательному контролю лекарственных средств на тератогенность. Группа препаратов, прием которых во время беременности может вызвать нежелательные эффекты, достаточно велика. К тому же некоторые эффекты проявляются не сразу. Так, например, синестрол, применяемый во время беременности, создает высокий риск заболевания раком гениталий у потомства женского пола. Даже аспирин, принимаемый беременными, отражается на развитии ребенка и влияет на его интеллектуальные возможности (снижает уровень внимания и IQ у детей в возрасте 4 лет) [27].
Даже в более поздние сроки беременности использование некоторых препаратов может неблагоприятно отразиться на здоровье плода и новорожденного. К сожалению, перечень лекарств, не показанных беременным, не всегда доступен терапевтам и беременным в женских консультациях.
Лекарства и кормление грудным молоком
Менее опасен прием лекарств кормящими матерями, поскольку большинство даже сильнодействующих средств выделяются с грудным молоком в концентрациях, близких к таковым в крови матери, что создает незначительную суммарную дозу для ребенка. Тем не менее ряд средств, особенно противораковых, наркотических и гормональных, могут быть опасны для ребенка, поэтому необходимость их назначения нужно тщательно взвешивать (табл. 2).
Побочные эффекты лекарств у новорожденных
Значительный риск побочных явлений лекарственной терапии у новорожденных, особенно у недоношенных детей, связан с незрелостью ряда ферментных систем и механизмов биотрансформации и выведения лекарств (табл. 3). В первую очередь это касается незрелости микросомального механизма печеночных клеток. Основные компоненты монооксидазных систем содержатся в печеночных клетках новорожденных в значительно меньшем количестве, чем у взрослых. Это цитохром Р450, NADPH-оксидаза, цитохром-С-редуктаза, (уридин-дифосфат)-глюкуронил трансферазы, а также ферменты, участвующие в окислении ароматических углеводородов. Например, у недоношенного ребенка время полувыведения эуфиллина составляет 100 часов, у взрослого пациента – 6. Известен «серый синдром», развивающийся у новорожденных при назначении хлорамфеникола (левомицетина). Низкая активность ферментов, препятствующих окислению клеточных мембран, и недостаток витамина Е обусловливают токсичность кислорода для новорожденных в концентрациях, безопасных для взрослых.
У новорожденных почечный клиренс практически всех лекарственных средств снижен, что делает необходимым уменьшение дозировок, как правило, за счет более редкого введения препаратов.
Другой важный для детей первых недель жизни параметр – способность препарата связываться с белками крови. Такие препараты, как сульфаниламиды, особенно длительного действия, имеющие высокое сродство с протеинами, способны существенно повышать концентрацию свободного билирубина в крови ребенка, что может привести к развитию ядерной желтухи. Сегодня от применения этих препаратов можно отказаться. Однако аналогичным образом действуют и другие препараты, например цефтриаксон, который приходится применять при тяжелых инфекциях, в частности при менингитах.
Малоизвестное ранее побочное действие эритромицина у новорожденных было обнаружено в штате Теннесси (США): 200 новорожденным он был назначен в связи с контактом с медиком, больным коклюшем, при этом у 7 из них развился пилоростеноз (5-кратное повышение по сравнению с контрольной популяцией) [24].
Полипрагмазия и побочные эффекты
Не будет преувеличением сказать, что педиатрам стран СНГ свойственна тенденция к полипрагмазии, то есть к одновременному назначению нескольких лекарственных средств. Во многих стационарах даже при тривиальной патологии одновременно применяют 5-8 средств, а в палатах интенсивной терапии – 15-25. Излишне используются симптоматические средства (сосудосуживающие капли, отхаркивающие, муколитики, антипиретики), гепатопротекторы, ноотропы, биопрепараты, витамины, не говоря уже об иммуномодуляторах, общеукрепляющих, стимулирующих средствах.
При острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) применяют избыточное количество как антибиотиков, так и других лекарств – об этом свидетельствуют данные таблицы 4, в которой представлена частота лекарственных назначений в палатах, где практиковали щадящий режим назначений по сравнению с палатами, где использовали рутинные подходы; избыточность назначений в последних очевидна [4, 6].
Не меньшее значение имеет и злоупотребление инъекциями. И хотя сейчас стали шире применять оральные антибиотики, число инъекций, которые получают наши дети, нередко избыточно. Это происходит из-за слепого следования старым рекомендациям о необходимости, например, 4-кратного внутримышечного введения антибиотиков, хотя данные НИИ педиатрии и опыт многих клиник показывают эффективность более редкого введения. Кстати, последние зарубежные рекомендации говорят о том же, возможно, они помогут сдвинуть вопрос с мертвой точки.
Особо следует подчеркнуть опасность чрезмерного увлечения внутривенным введением жидкостей детям, в первую очередь с бронхолегочной патологией, что нередко приводит к развитию шокового легкого и гибели больного. В настоящее время доказано, что объем инфузий этой категории детей не должен превышать половины суточной потребности; из этого количества в вену следует вводить не более 1/3, т. е. около 20-30 мл/кг, равномерно распределенных в течение суток.
Фантомная патология и лекарства
Необходимо отметить, что в странах СНГ определенная часть детей лечится по поводу весьма сомнительно охарактеризованной патологии. Представление о кишечном дисбактериозе как чуть ли не о ведущей причине кишечных расстройств у детей привело к широкому применению пробиотиков на основе бифидо- и лактобактерий (а раньше и кишечной палочки). Убедительных исследований относительно такой терапии нет, а вот с побочными явлениями (аллергическими, кишечными вследствие наличия лактозы в ряде препаратов) встречаться приходится сплошь и рядом. Такая тактика лечения кишечных расстройств также препятствует диагностике и лечению истинного заболевания кишечника.
Распространенное представление о высокой частоте «перинатальной энцефалопатии» послужило основанием для широкого назначения неврологических средств. Как вытекает из таблицы 5, около половины детей первого года жизни в Москве получают тот или иной препарат. Один препарат получали 17%; два – 11%; три – 12% от числа детей, зарегистрированных на педиатрическом участке, тогда как в некоторых поликлиниках без какого-либо ущерба этот процент был в 3-4 раза ниже. Средний срок такой терапии – 35 дней.
Антибиотики
Хотя около 90% острых респираторных заболеваний (ОРЗ) вызывают вирусы, частота необоснованного применения антибиотиков при ОРВИ у детей в мире колеблется от 14% в Канаде до 97% в Китае; во Франции и США она равна 25%. В России частота использования антибиотиков при ОРВИ редко бывает ниже 30%, а чаще всего – около 60-80%. И если излишняя осторожность в поликлинике может быть как-то оправдана скудностью имеющейся информации, то поголовное лечение вирусных ОРЗ в стационаре указывает на большое неблагополучие в нашей практике. При терапии острых пневмоний и других острых бактериальных инфекций аллергические реакции на антибиотики возникают редко, даже у тех детей, у которых раньше они были. Такие реакции чаще всего развиваются у детей, которым антибиотик был назначен без должного основания – при ОРВИ. Эти различия связаны, по-видимому, с тем, что бактериальная инфекция вызывает резкое увеличение концентрации цАМФ и соотношения цАМФ/цГМФ, препятствуя манифестации аллергических проявлений.
При длительном применении антибиотиков число побочных явлений возрастает. При хронических легочных нагноениях побочные реакции, в т. ч. аллергические, возникали у 13-14% детей, леченных хлорамфениколом и аминогликозидами, у 7% – полусинтетическими пенициллинами и у 3-4% – цефалоспоринами и макролидами. Повышение уровня трансаминаз отмечено у 1/3 детей, получавших комбинированную терапию [1].
Вторичные эффекты – развитие грибковой флоры – при 1-2-недельных курсах антибиотиков не наблюдаются. При хронических болезнях легких лечение антибиотиками повышает частоту кандидоносительства с 32 до 54%, но не сопровождается развитием инвазивной инфекции [5]. В связи с этим применение противогрибковых средств на их фоне не рекомендуется, за исключением новорожденных и детей с дефектами клеточного иммунитета.
Рассматривая проблему побочного действия антибиотиков, нельзя обойти вниманием широко известную проблему их влияния на выработку устойчивости микробной флоры. Менее известно возможное их влияние на становление иммунной системы ребенка. Переход от характерного для новорожденного преобладания Т-хелперного ответа 2 типа (Тh-2) к более зрелому Т-хелперному ответу 1 типа (Тh-1) в значительной степени происходит под влиянием микробной стимуляции во время ОРЗ, которая сопровождается усиленным размножением пневмотропной флоры. Протекторная роль ОРЗ в первом полугодии жизни относительно аллергии доказана в ряде недавних исследований [9]. Можно ожидать, что неоправданно широкое применение антибиотиков ослабляет или вообще подавляет эту стимуляцию, что, в свою очередь, способствует сохранению Тh-2 направленности иммунного ответа и повышению риска аллергических проявлений.
Побочные действия жаропонижающих средств
Жаропонижающие препараты продают в аптеках без рецепта и применяют как родители, так и врачи достаточно широко. Изучение частоты использования жаропонижающих при ОРВИ в одной из поликлиник Москвы показало, что их назначают практически каждому больному ребенку при температуре ниже 39оC и даже при субфебрильной температуре. Ознакомление врачей с современными подходами к этой проблеме позволило в 2,5 раза сократить применение жаропонижающих препаратов.
Побочные явления, даже очень редкие, возникающие при использовании жаропонижающих препаратов, при широком применении способны нанести значительный вред, тем более что в большинстве случаев их применяют как симптоматические средства. По этой причине в детском возрасте не рекомендуется применять целый ряд препаратов.
Ацетилсалициловая кислота признана опасной для детей при лечении гриппа, ОРВИ и ветряной оспы, поскольку вызывает синдром Рея, летальность при котором составляет более 30% (у детей до 5 лет – не менее 50%). Отказ от применения аспирина у детей в США привел почти к полному исчезновению синдрома Рея: в 1980 г. было зарегистрировано 555 случаев, в 1987-1997 гг. – по 36 случаев в год, в 1994-1997 гг. – по 2 случая в год [2].
Из списка жаропонижающих ввиду их токсичности исключены амидопирин, антипирин, фенацетин. А вот относительно анальгина (метамизола), который способен вызывать анафилактический шок, агранулоцитоз (с частотой 1:1700), длительное коллаптоидное состояние с гипотермией (34,5-35,0оC), полного запрета, как это сделано в половине стран мира еще в 60-70-х гг. прошлого века, в странах СНГ пока нет, хотя он и не рекомендован ВОЗ в специальном письме от 18.10.1991 г.
Несколько лет назад в некоторых странах СНГ зарегистрирован в качестве жаропонижающего средства нимесулид (препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств в детской форме – для применения при «лихорадках разного генеза» без возрастного ограничения. Этот препарат показан при ревматических болезнях, он гепатотоксичен (повышение трансаминаз у 0,5% больных), поэтому у детей не разрешен к применению практически ни в одной из стран за пределами СНГ. Токсический гепатит у детей, в т. ч. с летальным исходом при лечении этим средством – не редкость [23], так что регистрацию нимесулида в детской форме следует считать грубой ошибкой.
Практически наиболее безопасным жаропонижающим средством остается парацетамол. Ибупрофен рекомендуют многие общества педиатров как жаропонижающее второго ряда для использования в случаях, сопровождающихся болями. Однако не секрет, что многие родители все еще применяют аспирин, анальгин и нимесулид как «более мощные» средства, полагая, что температура – основной угрожающий симптом при заболевании. Такое положение дел должно вызывать тревогу, и педиатрам следует активно распространять информацию о роли температуры как защитно-приспособительного механизма, а также об опасности жаропонижающих средств.
Следует задуматься и о возможном биологическом влиянии жаропонижающих (как и антибиотиков) на развитие иммунной системы ребенка. Ведь механизм действия жаропонижающих связан с подавлением продукции
γ-интерферона, ТНФ-α и других цитокинов, характерных для Th-1 иммунного ответа, что снижает стимулирующее действие инфекционной лихорадки.
Побочные действия вакцин
Как всякое чужеродное вещество, вакцины способны вызывать побочные реакции и реже осложнения, что, помимо расстройства здоровья прививаемого, снижает доверие населения к вакцинопрофилактике и нередко сопровождается снижением охвата прививками. Ситуация усугубляется и сходством многих побочных реакций с патологией, не связанной с прививками. Ведь в течение первых месяцев жизни ребенок постоянно находится в поствакцинальном периоде, так что многие интеркуррентные заболевания не трудно «заподозрить» в связи с вакцинацией.
Реакции на прививку закономерны, хотя современные вакцины вызывают их достаточно редко. Осложнения – сильные необычные реакции – наблюдаются намного реже, их причины можно разделить на четыре группы:
• погрешности при введении вакцины;
• ненадлежащее качество вакцины;
• случайные совпадения;
• поствакцинальные реакции без установленной причины.
Последняя группа реакций – индивидуальные, непредсказуемые, не связанные с несоблюдением противопоказаний осложнения – часто представляет затруднения в интерпретации и требует весьма квалифицированного анализа. Опыт НИИ педиатрии НЦЗД РАМН показывает, что истинные осложнения вакцинации составляют всего 9% среди детей, госпитализированных с подозрением на это состояние, тогда как у 58% речь идет о «штатных» реакциях, не представляющих опасности, а у 35% – об интеркуррентном заболевании в поствакцинальном периоде. За 25 лет (по СССР и России) из 83 летальных исходов в поствакцинальном периоде 57 (78%) были результатом тяжелых заболеваний, совпадающих по времени с прививкой, большинство других относились к генерализованным БЦЖ-итам и вакциноассоциированному полиомиелиту (ВАП) у новорожденных с иммунодефицитом. В настоящее время тревогу вызывает значительное число остеитов – костных процессов у привитых БЦЖ детей (в основном это дети с дефектами в системе γ-интерферона – интерлейкина-12, не проявляющимися другой патологией). Для профилактики ВАП необходима замена оральной полиомиелитной вакцины на инактивированную. Для профилактики остеитов следует рассмотреть возможность переноса вакцинации БЦЖ в благополучных социальных условиях на более поздний возраст.
Взвешенная оценка опасности побочных явлений
Побочные действия, безусловно, часто опасны, так что меры по их предотвращению являются первостепенными. Было бы неверно закрывать глаза на ситуации, когда из-за опасения побочных явлений, завышенного представления врачей и родителей о степени риска от применения лекарства ребенок лишается той пользы, которую оно может дать. Так, преходящее учащение стула при применении макролидов и пенициллинов внутрь иногда является причиной прекращения лечения больного со всеми вытекающими отсюда рисками. Более того, представление о высокой частоте развития кишечного дисбактериоза и грибковой инфекции при применении антибиотиков часто побуждает врача профилактически назначать пробиотики и противогрибковые препараты даже при проведении обычных курсов лечения нетяжелых внебольничных инфекций. О распространенности такой практики можно судить по таким данным: в двух городах России врачи-педиатры в 70 и 31% считали, что профилактику биопрепаратами следует проводить при любом курсе антибиотиков, столь же часто их назначали с первого дня лечения. С целью профилактики кандидоза 26 и 45% педиатров соответственно назначали флуконазол, 45 и 29% – леворин, натамицин или нистатин [3]. Помимо увеличения стоимости лечения, такая практика чревата побочными реакциями на профилактически назначаемые препараты.
Еще большую опасность представляют случаи, когда за побочные эффекты лекарства принимают проявления острого заболевания. Конечно, трактовка, например, сыпи при вирусной экзантеме (краснухе, кори, ЭХО-экзантеме) как аллергической особой опасности для больного не представляет, но вот диагноз поствакцинального осложнения у недавно привитого ребенка с менингитом или пневмонией чреват катастрофой. В вышеупомянутом анализе из 83 детей, умерших с диагнозом «поствакцинальное осложнение», у 15 имел место бактериальный менингит, у 16 – ОРЗ, пневмония, у 4 – кишечная инфекция. Если бы не зашоренность врачей относительно роли предшествовавшей прививки, большинство этих детей можно было бы вылечить имеющимися средствами [7].
Весьма живучи представления о том, что вакцины повышают частоту инфекционных заболеваний, хотя опубликованные данные показали снижение как частоты инвазивных бактериальных инфекций [10, 11, 13, 17], так и общей заболеваемости в течение первого месяца после прививки [26]. Вопреки этим данным, в 2002 г. в обзоре Института медицины США указывалось на наличие биологических механизмов, при помощи которых комбинированные вакцины могут повысить риск «нецелевых» инфекций [19]. Однако это мнение не нашло подтверждения в исследовании, в которое были включены все дети Дании (более 805 тыс.) на протяжении 1990-2002 гг. (2 900 000 человеко-лет наблюдения). Учитывались все случаи госпитализации по поводу ОРЗ, вирусной и бактериальной пневмонии, ОКИ, сепсиса, бактериального менингита, вирусных поражений ЦНС [18].
Полученные результаты показали, что введение вакцин, в т. ч. комбинированных (АДС-полио, АКДС-полио, ККП), не только не повышает относительный риск госпитализации ребенка по поводу «нецелевой» инфекции, но и для некоторых из них его уменьшает. Эти наблюдения снимают проблему «снижения неспецифической реактивности» и повышения инфекционной заболеваемости под влиянием вакцин, которая пугает родителей и многих врачей.
В последние годы в адрес живых вирусных вакцин (прежде всего, коревой) выдвигают обвинения в повышении заболеваемости аутизмом и другими сходными заболеваниями. В этом же «обвиняют» и используемый в ряде вакцин ртутный консервант мертиолят (тимеросал). И хотя эти мнения опровергнуты надежными исследованиями [14, 15, 20], во многих развитых странах, в т. ч. России, до сих пор этот вопрос муссируется СМИ, снижая охват прививками и способствуя сохранению заболеваемости корью [21]. В то же время больным аутизмом проводят хелатную терапию с целью выведения ртути, которая не только не имеет доказанной эффективности, но и может быть смертельно опасной [15].
Испытание лекарственных средств у детей
Увеличение числа активных лекарственных средств ставит перед педиатром вопрос о степени безопасности для детей тех из них, которые одобрены для взрослых, но не прошли апробации у детей. Эти препараты имеют приписки о том, что «безопасность для детей (младше определенного возраста) не доказана» или «опыт применения в педиатрии не достаточен». Яркий пример – столь необходимые педиатрам азольные противогрибковые препараты, новые антибиотики (фторхинолоны, карбапенемы) и некоторые другие препараты. Многие годы такие «терапевтические сироты» педиатры применяют в нерекомендованных возрастах, по жизненным показаниям, причем в отделениях интенсивной терапии такие назначения составляют 60% и более [8]. В США и Европе внедряется законодательство, стимулирующее испытания лекарственных средств у детей, однако пока без особых успехов [25].
Повышение безопасности лекарств у детей
Для повышения безопасности лекарственных средств у детей важны все меры, которые проводятся в этой области вообще, но есть и специфические вопросы. В мире согласно рекомендациям ВОЗ для предотвращения случайных отравлений детей лекарствами уже 15 лет используют трудно открываемые детьми (да и многими взрослыми) контейнеры – пластиковые, копеечные.
Существенно сократить частоту побочных реакций лекарственных средств у детей позволит преодоление полипрагмазии, назначение лекарств по строгим показаниям и сокращение использования сомнительных, не испытанных в надлежащих терапевтических опытах средств. Следует всемерно сократить применение лекарств за пределами утвержденных для них показаний. Достичь этого вряд ли удастся без коренного улучшения преподавания студентам медицинских институтов и врачам основ рационального использования лекарственных средств.
Литература
1. Алиева Г.Д. Побочные эффекты длительной антибиотикотерапии при хронических бронхолегочных заболеваниях и муковисцидозе у детей: Дисс. … к.м.н. – М., 1991.
2. Аспирин: снижение частоты развития синдрома Рея в результате ограничения применения // Безопасность лекарств. – 1999. – № 2. – С. 5 (реферат из New Engl. J. Med. – 1999, 340-1377).
3. Барсук А.Л., Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Жаркова Л.П. Исследование существующей практики по профилактике нарушений микрофлоры кишечника при антибиотикотерапии // Клиническая микробиология, химиотерапия. – 2006. – № 8. – С. 11.
4. Лукина Т.Н. Современные подходы к терапии респираторных инфекций у детей: Дисс. … к.м.н. – М., 1993.
5. Платонова М.М. Клиническое значение грибов рода Candida при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей: Дисс. … к.м.н. – М., 1997.
6. Стекольщикова И.А. Диагностические подходы и терапевтическая тактика на разных этапах течения ОРЗ у детей: Дисс. … к.м.н. – М., 1993.
7. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. Иммунопрофилактика-2005. – М.: Серебряные нити, 2005.
8. Avenel S., Bomkratz A., Dassieu G. et al. The incidence of prescriptions without marketing product license in a neonatal intensive care unit // Arch. Pediatr. – 2000; 7 (2):143-147.
9. Ball T.M., Castro-Rodriguez J.A., Griffits K.A. et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood // N. Engl. J. Med. – 2000; 343 (8):538-543.
10. Black S.B., Cherry J.D., Shinefield H.R. et al. Apparent decreased risk of invasive bacterial disease after heterologous childhood immunization // AJDC. – 1991; 145:746-749.
11. Burstein J.L., Fleisher G.R. Does recent vaccination increase the risk of occult bacteremia? // Pediatr. Emerg.Care. – 1994; 10:138-140.
12. Cutroneo P.M., Arcoraci V., Cucinotta G. et al. Adverse drug reactions in childhood. A drug surveillance study in Sicily // Recent. Prog. Med. – 1998 Jun; 89 (6):290-295 (a Medline abstract).
13. Davidson M., Letson G.W., Ward J.I. et al. DTP immunization and susceptibility to infectious diseases: is there a relationship? // AJDC. – 1991; 145:750-754.
14. Demicheli V., Jefferson T., Rivetti A., Price D. Vaccines for measles, mumps and rubella in children // Cochrane Database Syst. Rev. – 2005; (4):CD004407.
15. Fombonne E., Zakarian R., Bennett A., et al. Pervasive Developmental Disorders in Montreal, Quebec, Canada: Prevalence and Links With Immunizations // Pediatrics. – 2006; 118:139-150.
16. Gonzalez-Martin G., Caroca C.M., Paris E. Adverse drug reactions (ADRs) in hospitalized pediatric patients. A prospective study // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 1998 Oct; 36 (10):530-533.
17. Griffin M.R., Taylor J.A., Daugherty J.R., Ray W.A. No increased risk for invasive bacterial infection found following diphtheria-tetanus-pertussis immunization // Pediatrics. – 1992; 89:640-642.
18. Hviid A., Wohlfahrt J., Stellfeld V., Melbyt M. Childhood vaccination and nontargeted infectious disease hospitalization // JAMA. – 2005; 294 (6):699-705.
19. Immunization safety review: immunization with multiple vaccines and immune disfunction. Stratton B., Wilson C.B., McCormic M.C. eds. Washington DC: National Academy Press, 2002.
20. Institute of Medicine. Immunization Safety Review: Vaccines and Autism. Washington, DC: National Academies Press, 2004.
21. Jansen V.A., Stollenwerk N., Jensen H.J. et al. Measles outbreaks in a population with declining vaccine uptake // Science. – 2003; 301:804.
22. Major S., Badr S., Bahlawan L. et al. Drug-related hospitalization at a tertiary teaching center in Lebanon: incidence, associations, and relation to self-medicating behavior // Clin. Pharmacol. Ther. – 1998 Oct; 64 (4):450-461.
23. Merlani G., Fox M., Oehen H.P. et al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2001; 57:321-326.
24. MMWR 1999; 48:1117.
25. Newsletter // Pediatr. infect. dis. J. – 2002; 201 (7).
26. Otto S., Mahner B., Kadow I. et al. General non-specific morbidity is reduced after vaccination within the third month of life: the Greifswald study // J. Infect. – 2000; 41: