27 березня, 2015
Пероральная сахароснижающая терапия больных сахарным диабетом 2 типа: тактика и ближайшие перспективы
Неинфекционная эпидемия сахарного диабета (СД), захлестнувшая население всех континентов планеты, особенно ее развитых стран, поразила 180 млн человек. Геометрическое прогрессирование заболеваемости СД делает весьма реальным неутешительный прогноз, согласно которому к 2025 г. этим заболеванием будет страдать почти треть миллиарда человек. 85-95% от этого числа составляют больные СД 2 типа – болезнью, поражающей человека
во второй половине его жизни – после 35-40 лет. Возникая исподволь, она с каждым годом все более и более напоминает о своем существовании прогрессирующим развитием осложнений, приводящих сначала к временному, а затем и к стойкому нарушению трудоспособности, а далее – к преждевременной смерти.
Нормализации диабетических обменных нарушений, компенсации заболевания как основной задаче лечения больного СД, снижающей риск развития его осложнений, способствуют диетотерапия, физическая активность, пероральные сахароснижающие препараты и инсулинотерапия. Диета остается фундаментом лечения больных СД любой степени тяжести, однако если ее в сочетании с физической активностью для нормализации углеводного обмена недостаточно, необходимо назначение пероральных сахароснижающих средств.
В Украине более 800 тыс. человек страдают СД 2 типа, половина из них принимают пероральные сахароснижающие препараты, от качества эффективности и безопасности которых зависит их состояние здоровья. В связи с этим актуальной является разработка оптимальной тактики пероральной сахароснижающей терапии с самого начала назначения препаратов с последующей адекватной коррекцией применяемых средств с учетом индивидуальных особенностей течения болезни, наличия диабетических осложнений, сопутствующих заболеваний, возраста, пола больного и длительности СД.
В настоящее время в развитии СД 2 типа выделяют два ведущих взаимосвязанных звена: дефицит инсулина и инсулинорезистентность. Современная патогенетическая терапия СД 2 типа включает несколько основных направлений:
• стимуляция инсулиновой секреции;
• снижение инсулинорезистентности, торможение глюкогенеза и коррекция дислипидемии;
• замедление всасывания глюкозы из кишечника в кровяное русло.
При подходе к пероральной сахароснижающей терапии следует руководствоваться двумя основными принципами:
• принцип разумной достаточности, т. е. назначение препаратов, которые по диапазону своей эффективности адекватны степени нарушения углеводного и других видов обмена;
• дифференцированное применение всего спектра пероральных сахароснижающих препаратов с учетом их свойств и особенностей.
Соблюдение этих принципов позволит свести к минимуму сроки достижения компенсации заболевания и экономно распорядиться запасами эндогенного инсулина больного, не усугубив развитие осложнений СД и течения сопутствующих ему заболеваний.
Для реализации принципа разумной достаточности необходимо знание потенциальных возможностей основных направлений сахароснижающей терапии. Данные об эффективности современных сахароснижающих средств позволяют определить уровни гликемии, при которых назначаемая терапия еще может оказаться эффективной.
Начало СД может характеризоваться изолированным повышением препрандиальной (натощак) (в 6-40% случаев) или постпрандиальной гликемии (у 8-44% больных), или чаще их обеих (у 20-76% лиц). В связи с этим, если на фоне строгого соблюдения диеты уровень гликемии натощак превышает 6,1 ммоль/л, то это служит сигналом к назначению пероральных сахароснижающих средств.Какова современная тактика применения пероральных сахароснижающих препаратов? В прошлом году Американской диабетической ассоциацией и Европейской ассоциацией по изучению СД был разработан алгоритм лечения СД 2 типа, согласно которому отсутствие нормогликемии при соблюдении диетотерапии и достаточной физической активности служит поводом к назначению первого перорального сахароснижающего препарата – метформина (рис. 1). Основанием к назначению метформина в качестве препарата первой линии послужили данные 20-летнего британского исследования UKPDS, согласно которому длительное применение метформина способствовало снижению смертности, ассоциированной с СД, риска инфаркта и инсульта на 39-42% (рис. 2).
При назначении метформина следует учитывать его дозозависимый эффект (рис. 3). Однако, кроме сахароснижающего эффекта препарата, важны его сосудистые и реологические эффекты, учитывая, что именно сосудистые осложнения являются ведущими при СД. Метформин ослабляет неблагоприятное действие на сосудистую систему окислительного стресса, снижает активность ХІІІ и VII факторов свертывания крови, а также процесс полимеризации волокон фибрина.
В дальнейшем, если монотерапия метформином недостаточно эффективна в гликемическом контроле и уровень гликозилированного гемоглобина превышает 7%, возможен выбор из трех антидиабетических препаратов следующего этапа терапии – выбор препарата производится индивидуально, в зависимости от конкретных задач назначаемого лечения. Наиболее эффективным (по данным многочисленных исследований) на сегодняшний момент является раннее назначение базального инсулина, его титрование до оптимальной дозы с целью достижения целевых значений гликемии, что стало возможным во многом благодаря единственному препарату базального инсулина с 24-часовым безпиковым профилем концентрации – Лантусу.
С точки зрения гипогликемической безопасности наиболее актуальны глитазоны – пероральные сахароснижающие препараты с низким риском развития гипогликемии. Целесообразность назначения глитазонов, в часности розиглитазона, в начальном периоде развития СД 2 типа обусловливают сведения об их регенерирующем влиянии на панкреатические островки Лангерганса-Соболева. Как показали длительные наблюдения, розиглитазон не имеет гепатотоксического действия.Применение на данном этапе более мощных пероральных сахароснижающих препаратов, преимущественно влияющих на постпрандиальную гипергликемию, нерационально из-за чрезмерно раннего стимулирования секреции эндогенного инсулина, запасы которого пригодятся для последующих этапов лечения, когда действия вышеуказанных препаратов уже будет недостаточно.
Оптимальное соотношение свойств эффективности/безопасности препарата к стоимости лечения принадлежит хорошо зарекомендовавшему себя в современной диабетологии препарату сульфанилмочевины.
При выборе препарата сульфанилмочевины необходимо учитывать конкретные индивидуальные данные больного. Препарат должен:
• обладать достаточным сахароснижающим действием;
• хорошо переноситься больным;
• восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина;
• экономно расходовать эндогенные запасы инсулина больного и соответственно сопровождаться минимальным риском развития вторичной сульфаниламидорезистентности;
• не провоцировать и не усугублять развитие диабетических осложнений и сопутствующих заболеваний.
Рис. 4. Розиглитазон – низкий риск гипогликемии
На первый взгляд, достаточной эффективностью в лечении больных СД 2 типа должны обладать все препараты сульфонилмочевины ІІ (гликвидон, глипизид, гликлазид, глибенкламид) и ІІІ (глимепирид) генераций, а также производное бензойной кислоты – репаглинид.
Эти препараты сравнимы по сахароснижающему эффекту, но по переносимости они не равнозначны (табл.). Глимепирид (амарил), гликлазид и глюренорм вызывают меньше побочных эффектов. Так, гипогликемические явления при применении амарила наблюдаются более чем в 10 раз реже, чем при лечении глибенкламидом.
Свойством восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина обладают производные сульфонилмочевины (глимепирид и гликлазид), аналоги меглитинида – производное бензойной кислоты репаглинид и производное инсулотропной аминокислоты – натеглинид.
Эффективные сахароснижающие препараты должны противодействовать инсулинорезистентности и экономно расходовать эндогенные резервы инсулина для профилактики развития вторичной сульфаниламидорезистентности, которая ограничивает сроки эффективного использования пероральных сахароснижающих средств до 8-12 лет.
Поскольку одной из основных причин развития вторичной сульфаниламидорезистентности является истощение запасов инсулина в β- клетках поджелудочной железы больного, необходимо экономно их расходовать уже с самого начала терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Этим требованиям могут отвечать препараты либо с глюкозозависимым гипогликемизирующим действием, либо с короткой длительностью панкреатического действия, либо с выраженным внепанкреатическим действием. К первым принадлежит амарил, глюкозозависимое действие которого было недавно доказано, ко вторым – гликвидон и репаглинид, к третьим – амарил, внепанкреатическое действие которого в 1,5 раза сильнее, чем у глибенкламида. Благодаря этому двойному механизму действия, амарил обеспечивает одинаковое с глибенкламидом снижение уровня глюкозы в крови при значительно меньшем (в 5 раз) выбросе эндогенного инсулина (рис. 5). Это важно в плане не только экономного использования эндогенного инсулина больного, но и атерогенного влияния гиперинсулинемии, которое при применении амарила ниже, чем при использовании других препаратов, стимулирующих инсулиновую секрецию.
Длительные клинические наблюдения показали, что благодаря сокращению времени стимуляции инсулиновой секреции вторичная сульфаниламидорезистентность при использовании короткодействующего препарата гликвидона возникает реже по сравнению с глибенкламидом: 1,1% в год против 5%.
Более выраженное по сравнению с глибенкламидом внепанкреатическое действие амарила, а также его более короткий период связывания с рецептором β- клеток, запускающим механизм экзоцитоза инсулина, позволяет также предполагать, что при использовании амарила сульфаниламидорезистентность будет возникать реже. Соответственно время эффективного использования препарата будет дольше, что позволит отсрочить необходимость перехода на более дорогостоящую инсулинотерапию.
Продолжение в следующем номере.