27 березня, 2015

Что мы сегодня знаем о пищеводе Барретта

История развития и понимания проблемы пищевода Барретта весьма интересна. Она началась с публикации Норманна Барретта (Norman Barrett) в Британском журнале «Хирургия» (1950), в которой автор описал результаты наблюдения больных с изъязвлениями дистальных отделов слизистой оболочки пищевода и появлением там вместо плоского эпителия цилиндрических эпителиальных клеток. Автор был уверен, что описывает у пациентов часть желудка, подтянутую «укороченным» пищеводом из брюшной полости в грудную.

В 1951 г. Bosher и Taylor описали гетеротопию желудочного эпителия в пищеводе с изъязвлением последнего и образованием стриктур. Год спустя Morson и Belcher указали на метаплазию эпителия пищевода с появлением бокаловидных клеток, характерных для кишки у больных с аденокарциномой пищевода.
В 1953 г. Allison и Johnstone предположили, что структура, первоначально описанная Барреттом как часть желудка, на самом деле является пищеводом с участками слизистой, типичной для желудка, и участками плоского эпителия, свойственного пищеводу. На основании этих заключений через 7 лет Barrett был вынужден пересмотреть свои представления и согласиться, что ранее им был описан дистальный отдел пищевода, выстланный цилиндрическим, а не плоским эпителием, как должно быть в норме.
Несмотря на такое резкое изменение представлений об этом патологическом состоянии, его до сих пор называют «пищеводом Барретта». Только в 1959 г. Moersch с коллегами доказали приобретенный характер наблюдаемых морфологических изменений, предположив их связь с гастроэзофагеальным рефлюксом.
В течение двух десятилетий было опубликовано большое количество противоречивых исследований, посвященных морфологической сущности патологии, известной как «пищевод Барретта». И только Paull в 1976 г. с помощью новейших методов исследования биоптатов слизистой пищевода прояснил ситуацию с этой патологией. Им было описано три варианта цилиндрического эпителия в пищеводе:
· переходный (обычно наблюдается на границе пищевода и желудка);
· фундального отдела желудка;
· специализированный кишечный по типу интестинальной метаплазии.
Именно последний вариант стали называть «пищеводом Барретта». В 1970-х гг. было твердо установлено, что появление цилиндрического эпителия в пищеводе связано с рефлюкс-эзофагитом, поскольку эта патология часто сочетается с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).
В последнее время большой интерес к проблеме пищевода Барретта (ПБ) обусловлен возросшим интересом к проблеме ГЭРБ, выделившейся в отдельную форму и значительно распространившейся в конце прошлого тысячелетия, а также увеличением заболеваемости аденокарциномой пищевода, которая у ряда больных является исходом (осложнением) ПБ.

Патогенез
Кислота – основной компонент гастроэзофагеального рефлюктанта – играет немаловажную роль в развитии ПБ и дальнейших изменениях эпителия пищевода. In vitro продемонстрировано, что кислота стимулирует пролиферацию опухолевых клеток. Пролиферативная активность эпителия возрастает при длительном воздействии кислоты. Устранение рефлюкса приводит к стабилизации пролиферативной активности эпителия. С помощью пищеводной рН-метрии в многочисленных исследованиях показано, что пациенты с интестинальной метаплазией имеют более тяжелый и стойкий рефлюкс, но существенных различий в кислотной экспозиции у пациентов с рефлюкс-эзофагитом и ПБ не выявлено. Это свидетельствует о том, что в процессах нарушения клеточного дифференцирования, обусловливающих развитие метаплазии эпителия, помимо кислоты, важную роль играют и другие, пока до конца не выясненные факторы. Однако очевидно, что к ним относятся как генетические факторы, так и факторы внешней среды.
С повышенным риском возникновения ПБ ассоциировано курение. Так, сочетание симптомов рефлюкса и курения повышает риск ПБ до 51,4 (ОР 51,4; 95% ДИ 14,1-188). Более высокий риск ПБ имеют люди с ожирением и симптомами рефлюкса (ОР 34,4; 95% ДИ 6,3-188) по сравнению с наличием только рефлюкса (ОР 9,3; 95% ДИ 1,4-62,2) или только ожирения (ОР 0,7; 95% ДИ 0,2-2,4). В еще одном метаанализе оценивалась взаимосвязь между ожирением и вариантами течения ГЭРБ (эрозивной рефлюксной болезнью, ПБ), аденокарциномой пищевода и кардии желудка на основании результатов исследований, опубликованных в 1966-2004 гг. в Medline. В итоге была выявлена связь между массой тела и симптомами ГЭРБ. Так, отношение шансов возникновения аденокарциномы пищевода при индексе массы тела 25-30кг/м² составляет 1,52 (95% ДИ 1,147-2,009), а при массе более 30 кг/м² – возрастает до 2,78 (95% ДИ 1,850-4,164). Таким образом, риск симптомов ГЭРБ, эрозивного эзофагита и аденокарциномы пищевода прогрессивно возрастает по мере увеличения веса.
Метаанализ Medline (1966-2004) и EMBASE (1980-2004) показал, что среди лиц с ГЭРБ и аденокарциномой пищевода преобладают мужчины. Среди лиц с аденокарциномой пищевода также преобладают мужчины, но менее существенно, чем при различных формах ГЭРБ.
Недавние исследования показали, что у пациентов с ПБ плоский эпителий способен к регенерации. Возможно, что индивидуумы с высоким уровнем внеклеточной регуляторной киназы, вовлеченной в процессы клеточной пролиферации, при недостатке активации пролиферации в ответ на воздействие кислоты имеют предрасположенность к рубцеванию через интестинальную метаплазию, а не регенерацию плоского эпителия.

Диагностика
Сегодня очень важно выделить маркеры для идентификации больных ГЭРБ, склонных к развитию ПБ. Они позволят сформировать группу больных, которую целесообразно активно наблюдать и проводить интенсивную терапию, направленную на профилактику развития интестинальной метаплазии.
Патогенез развития рака при ПБ характеризуется мультифакториальностью. Рефлюкс важен в развитии метаплазии, но его роль в процессе канцерогенеза до конца не ясна. Существенную роль могут играть питание, образ жизни, нитраты. Рефлюкс стимулирует явления воспаления, в частности, повышает активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая способствует прогрессии опухолевого роста.
Некоторые молекулярные аномалии, ассоциированые с ПБ, могут служить маркерами риска развития дисплазии пищевода и прогноза – ответа на терапию при аденокарциноме, поскольку на сегодня ясно, что одних гистологических маркеров ПБ для оценки риска развития аденокарциномы пищевода недостаточно.
Клинические проявления при ГЭРБ практически не определяются морфологическими изменениями слизистой пищевода. Качество жизни больных с ГЭРБ при наличии симптомов существенно снижается, но не зависит от наличия интестинальной метаплазии и эрозивного поражения слизистой оболочки пищевода. Качество жизни выше у пациентов, которые регулярно получают медикаментозную терапию.
Диагностика ПБ основана на выявлении интестинальной метаплазии, а также на своевременном обнаружении неоплазии и аденокарциномы на ранних стадиях.
В настоящее время для диагностики ПБ применяются высокочувствительные эндоскопические технологии: эндоскопия с высоким разрешением (до 1 млн пикселей) и усиливающая в комбинации с хромоэндоскопией, флуоресцентная и узкополосная эндоскопии. Хромоэзофагогастрография может проводиться с метиленовым синим, который активно абсорбируется кишечным эпителием, «прокрашивая» участки кишечной (интестинальной) метаплазии. Однако абсорбция уменьшается даже на ранних стадиях неоплазии; кроме этого, нужно большое количество воды для отмывания, помощник для проведения исследования, к тому же результат должен быть оценен специалистом сразу. Наконец, показано, что сочетание метиленового синего и белого света вызывает генетические повреждения при ПБ. Все это ограничивает возможности применения метиленового синего в диагностике ПБ.
Другой краситель – индиго кармин – не так активно абсорбируется, лучше контрастирует впадины и складки (отчетливее определяется рельеф), но краска распределяется на слизистой неравномерно.
Узкополосная визуализация – новая эндоскопическая визуализирующая технология, которая позволяет усилить контрастность поверхности слизистой без использования красителей. Метод основан на оптическом феномене: глубина проникновения света в ткани зависит от длины волны. Более поверхностно проникают волны меньшей длины. Так, из видимого спектра голубой свет проникает менее глубоко (дает представление о поверхности слизистой), красный – пенетрирует слизистую глубже и дает представление о состоянии подслизистого слоя. Это исследование имеет преимущества перед хромографией, так как не требует применения окрашивания.
Контролируемое исследование с использованием тщательной пошаговой биопсии показало, что у большинства пациентов с ПБ эндоскопия с высоким разрешением позволяет выявить тяжелую степень неоплазии или раннюю стадию рака пищевода. Хромоскопия с индиго кармином и узкополосная визуализация сравнимы между собой по эффективности и являются дополнением к эндоскопии с высоким разрешением.
Дисплазия высокой степени и ранний рак визуально не отличаются, для их дифференцирования необходима биопсия (чувствительность 80%).
Очевидно, что пациенты с выявленной патологией – тяжелой дисплазией и/или ранним раком – должны детально обследоваться в специализированном центре. Тщательное эндоскопическое исследование и проводимое затем гистологическое исследование в большинстве случаев позволяет диагностировать патологию на ранних стадиях (чувствительность 80%). Эндоскопия с высоким разрешением в опытных руках позволяет выявить участки тяжелой неоплазии и рак пищевода на ранних стадиях, в том числе и при наличии ПБ.
На практике важна эндоскопическая оценка протяженности ПБ, ориентиром которой является гастроэзофагеальный переход. Для оценки циркулярного поражения (С) и максимальной протяженности по складкам (М) ПБ используют Пражские критерии. Так, циркулярное поражение выше 3 см от кардии и язычок протяженностью 5 см выше кардии описываются как С3М5; язычок на 3 см выше кардии без циркулярного поражения – С0М3. Сложности в оценке возникают при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, стриктурах пищевода, опухолях. При любом размере интестинальной метаплазии при ПБ может быть участок неоплазии (дисплазии), поэтому нужно выделять не только короткий сегмент ПБ, но и ультракороткий и микроскопический. Измерения длины участка интестинальной метаплазии в слизистой пищевода при ПБ затруднены и существенно различаются при оценке разными эндоскопистами. Отсюда и многообразие оценок эффективности терапии и прогноза.

Лечение
Поскольку ПБ является следствием выраженного и длительного гатсроэзофагеального рефлюкса, лечебные манипуляции направлены на его редукцию для купирования симптомов и предупреждения прогрессии в аденокарциному, что осуществляется с помощью ингибиторов кислотности. Недавние исследования показали преимущества ингибиторов протонной помпы (ИПП) над антагонистами Н₂-рецепторов в торможении процессов развития дисплазии при ПБ. На фоне терапии Н₂-блокаторами показано возрастание клеточной пролиферации в биоптатах при интестинальной метаплазии.
Однако и с помощью ИПП полной нормализации рН в слизистой пищевода удается добиться не всегда. Нормализация рН внутри слизистой оболочки необходима для уменьшения скорости клеточной пролиферации, поэтому больным с ПБ нередко требуются большие дозы ИПП. Предполагается, что длительная терапия ИПП уменьшает риск прогрессии болезни, особенно в сочетании с абляцией участков измененной слизистой оболочки пищевода.

Стратегией уменьшения риска развития рака у лиц с ПБ является агрессивный контроль секреции соляной кислоты, причем именно контроль рН, а не сам факт приема ИПП.

Использование очень агрессивной ингибирующей терапии (в дозах, превышающих необходимые для купирования симптомов и заживления повреждений пищевода) имеет побочные эффекты, например увеличение уровня гастрина, усиливающего пролиферацию эпителия при ПБ. Однако стратегия кислотосупрессии все же является основной в терапии ПБ и профилактике озлокачествления, при этом дозы препаратов ориентированы на купирование симптомов и эндоскопических признаков ГЭРБ.
Эффективность хирургических антирефлюксных вмешательств еще менее доказана, а имеющиеся на сегодня данные весьма противоречивы. Так, наблюдение в динамике 247 пациентов после фундопликации не доказало ее большей эффективности в канцеропревенции по сравнению с медикаментозной терапией.
В Швеции в течение 32 лет проводилось когортное контролируемое исследование эффективности профилактики аденокарциномы пищевода путем антирефлюксных хирургических вмешательств. На фоне медикаментозной антирефлюксной терапии у 35 274 мужчин относительный риск развития аденокарциномы составил 6,3, в то время как для 6406 мужчин, перенесших фундапликацию, – 14,1.
Таким образом, в этом исследовании не выявлено преимущественного канцеропротекторного эффекта хирургических антирефлюксных вмешательств по сравнению с медикаментозной терапией.
В другом исследовании проспективно наблюдали 101 пациента, 43 из которых получали лекарственную терапию, а 58 подверглись антирефлюксному хирургическому вмешательству. Результаты показали, что различий между группами, получавшими медикаментозную терапию и антирефлюксное хирургическое лечение по предупреждению прогрессирования интестинальной метаплазии в дисплазию и аденокарциному, нет. Однако у некоторых больных антирефлюксные хирургические вмешательства более полно контролируют кислые и билиопанкреатические рефлюксы в пищевод.
Различий в эффективности хирургического и терапевтического лечения больных с ПБ для предупреждения неоплазии – аденокарциномы пищевода – не обнаружено и на основании анализа исследований, опубликованных в Medline. Анализ результатов 1966-2001 гг. показал, что после хирургических антирефлюксных операций риск аденокарциномы пищевода составляет 3,8/1000 в год, а у больных, получавших медикаментозную терапию, – 5,3/1000 (различия не достоверны – р=0,29). Не отмечено разницы и при наблюдении больных в течение 5 лет: 3,8/1000 пациентов в год после хирургических вмешательств против 4,2/1000 пациента в год на фоне медикаментозной терапии (p=0,33).
В большинстве случаев антирефлюксные хирургические вмешательства не приводят к полной отмене антисекреторной терапии и не обеспечивают полного предупреждения развития аденокарциномы у больных с ГЭРБ и ПБ.
К методам терапии интестинальной метаплазии относят эндоскопическую абляцию, фотодинамическую терапию, лазерную терапию, мультиполярную электрокоагуляцию, аргон-плазменную коагуляцию, эндоскопическую резекцию слизистой пищевода, радиочастотную абляцию, криотерапию.
Повышенная экспрессия ЦОГ-2 при интестинальной метаплазии эпителия слизистой пищевода, неоплазии и аденокарциноме является основанием для назначения ингибиторов данного фермента – нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). У лиц, применяющих НПВП, реже наблюдается анеуплоидия и тетраплоидия, поэтому НПВП могут быть эффективной профилактикой, уменьшающей риск неопластических изменений, и при ПБ. Попытки селективного ингибирования ЦОГ-2 применяются in vivo и in vitro при ПБ. При этом достоверных различий относительно риска формирования опухоли при лечении селективными и неселективными НПВП не выявлено.
Таким образом, НПВП могут быть использованы для подавления неоплазии и опухолевой прогрессии у пациентов с ПБ.
В настоящее время исследование в Великобритании оценивает влияние комбинации аспирина с ИПП на опухолевую прогрессию у пациентов с ПБ.
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что употребление фруктов и овощей оказывает протекторное влияние относительно развития аденокарциномы пищевода.

Несмотря на огромные усилия и многочисленные исследования, на сегодня не предложено ни одного доказанного метода, достоверно уменьшающего риск аденокарциномы пищевода при ПБ, и не отмечается тенденций к уменьшению заболеваемости аденокарциномой пищевода в популяции.

Так, для того чтобы уменьшить риск аденокарциномы вдвое (то есть с 0,5% до 0,25% в год), необходимо пролечить 400 больных с ПБ, что предупредит 1 случай рака в год. Естественно, лечение должно быть приемлемым, недорогим и безопасным. Рандомизированные исследования по предотвращению аденокарциномы пищевода провести сложно, так как заболеваемость ПБ не высока и составляет около 0,5% пациентов в год, а частота малигнизации – 1 из 200 человек. В связи с этим трудно за короткий срок набрать для проспективного наблюдения достаточное количество людей. Существуют и деонтологические проблемы: если пациентам не сообщить о предраковом заболевании, большинство из них сложно будет привлечь к регулярным обследованиям.

Скрининг пациентов с пищеводом Барретта
Уменьшение смертности от аденокарциномы возможно при условии раннего выявления у пациентов с ГЭРБ ПБ для проведения регулярной эндоскопии с целью своевременной диагностики неоплазии (дисплазии) и ранних, потенциально курабельных, стадий опухоли. В решении этой проблемы на первый план выходит скрининг ПБ в популяции.
Большинство гастроэнтерологов для ранней диагностики ПБ рекомендуют регулярное эндоскопическое обследование, особенно пациентам с ГЭРБ. Однако в мире 60 млн людей с ГЭРБ, и подвергать их скринингу нереально и дорого. Безусловно, скринингу надо подвергать людей с длительно протекающей ГЭРБ, однако при этом не ясна длительность процесса, приводящая к возрастанию риска метаплазии, – месяцы или десятилетия? Доказано, что аденокарцинома Барретта чаще встречается у белых мужчин, но всех ли их нужно подвергать обследованию?
Факторы риска, позволяющие сузить популяцию для скрининга ПБ:
· белая раса;
· возраст старше 50 лет;
· изжога, существующая более 5 лет.
К примеру, Канадская ассоциация гастроэнтерологов для выявления ПБ проводит эндоскопический скрининг лицам, страдающим ГЭРБ не менее 10 лет.
Несмотря на то что эндоскопическое исследование относится к довольно безопасным методам диагностики, но и оно имеет риск осложнений, особенно у пожилых людей, которые при ПБ составляют большинство. Для скрининга наиболее подходят такие современные технологии, как узкополосная визуализация и эндоскопия с высоким разрешением. Однако эти технологии дорогостоящие, широко не распространенные, поэтому в реальной практике используется обычная эндоскопия. В настоящее время предпринимаются попытки найти косвенные маркеры ПБ – определенные биохимические изменения, однако до их обнаружения пока далеко.
Цели мониторинга больных с ПБ:
· выявление пациентов с высоким риском аденокарциномы;
· динамическое наблюдение, позволяющее надежно и своевременно выявлять неоплазию (дисплазию);
· лечение неоплазии (дисплазии), что предупреждает ее дальнейшее развитие, заболеваемость и смертность от аденокарциномы пищевода.
Сегодня не существует единых рекомендаций по скринингу и мониторингу ПБ. Американская коллегия гастроэнтерологов внесла предложение, согласно которому пациенты с ПБ должны наблюдаться 1 раз в 3 года, вместо предыдущей рекомендации – 1 раз в 2 года. При выявлении легкой степени дисплазии рекомендована ежегодная эндоскопия с биопсией. При тяжелой дисплазии решается вопрос об активной тактике ведения пациентов, а эндоскопическое исследование необходимо проводить 1 раз в 3-6 месяцев.

Список литературы находится в редакции.