27 березня, 2015
Нецирротический фиброз печени
Обзор литературы, клиническое наблюдение
Нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный склероз) известен также под названиями идиопатическая портальная гипертензия, или нецирротический портальный фиброз. Заболевание встречается в клинической практике значительно чаще, чем диагностируется [7]. Отчасти это объясняется малой информированностью врачей с вытекающим отсюда недостаточно целенаправленным поиском клинических симптомов. Так, De Vos и соавт. (1988) описывали 7 больных в возрасте 7-53 лет с врожденным фиброзом печени. Всем им был поставлен правильный диагноз только после появления кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, 6 больным после этого было проведено портосистемное шунтирование, которое у 4 больных сопровождалось длительной ремиссией заболевания.
К сожалению, подобные больные довольно часто длительное время лечатся в стационарах различного профиля, где при дифференциальной диагностике фиброз печени даже не обсуждается, несмотря на довольно яркую клиническую картину [3]. Наиболее часто подобные пациенты пожизненно наблюдаются как больные с циррозом печени.
Терминология
Фиброз печени – это локальное или общее увеличение коллагеновой волокнистой ткани печени без перестройки ее структуры [6]. При патоморфологическом исследовании обнаруживается, что неизмененные печеночные дольки окружены широкими полями фиброзной соединительной ткани, она распространяется из портальных пространств, образуя картину портального и септального фиброза печени.
Этиопатогенез
В основе фиброза лежит повышение выработки коллагена, что приводит к увеличению количества соединительной ткани [16]. Наиболее выражен фиброгенез при некрозе гепатоцитов и наличии воспалительной реакции в мезенхимальной ткани, что в первую очередь связано с развитием вирусных поражений печени. К менее интенсивным причинам развития фиброза относятся воздействие алкоголя и развитие стеатоза. В этих случаях происходит накопление избыточного количества коллагена, что и формирует фиброз печени [4]. Медиаторами индуцированной фиброплазии в этих случаях являются фибронектин и фактор, активирующий фибробласты.
Считается, что развитие фиброза печени связано с бактериальным и вирусным воздействием, которое способствует повреждению сосудистых стенок внутрипеченочных ветвей воротной вены с последующим развитием иммуновоспалительного процесса в перипортальном пространстве. Возможно, выявляемые иммунологические нарушения связаны с продолжительной стимуляцией каким-то определенным антигеном или, что наиболее вероятно, суперантигеном.
В такой ситуации происходит повышенная выработка коллагена в перисинусоидальных пространствах Диссе, что провоцирует возникновение пресинусоидального блока со снижением интенсивности кровотока и развитием диффузного флебосклероза внутрипеченочных ветвей воротной вены, вызывающих облитерирующие изменения в них и приводящих к портальной гипертензии. В дальнейшем процессы склерозирования внутрипеченочных ветвей портальной вены могут переходить на ее основной ствол. В более редких случаях возможно развитие склероза практически одновременно в воротной и селезеночной венах. В литературе описано появление фиброза печени и при тромбозе этих вен [2].
Установлена четкая коррелятивная связь между уровнем внутрипеченочного давления и накоплением пресинусоидального коллагена. Впрочем, предполагается, что синусоидальная портальная гипертензия является не следствием, а причиной отложения коллагена в пространствах Диссе [4]. Та же антигенная стимуляция может приводить к гиперплазии селезенки с последующим развитием спленомегалии.
В ряде клинических работ указывается на возможную связь между фиброзом печени и хроническим токсическим воздействием на печень таких веществ, как диоксин, нитраты, различные виды наркотиков, некоторые лекарственные препараты и химические вещества, мышьяк, медь и другие [12, 18]. Первичное поражение наступает из-за их прямого воздействия на структуры синусоидов печени [13, 17]. У некоторых больных фиброз печени развивается после ее ортотопической трансплантации [15]. Фиброз внутрипеченочных ветвей портальной вены наблюдается при СПИДе из-за токсического действия наркотических веществ и влияния оппортунистической инфекции [9]. Есть сведения в литературе, что на развитие заболевания оказывают влияние и генетически обусловленные факторы [11, 14], которые приводят к деградации матричных белков соединительной ткани печени [8].
Клиника
Заболевание прогрессирует медленно, клинические симптомы возникают через 6-8 лет после начала формирования фиброза печени. Хотя патологический процесс начинается в печени и в системе воротной вены, клинические симптомы обычно развиваются в следующей последовательности:
– значительное увеличение селезенки (спленомегалия);
– проявления портальной гипертензии (варикоз вен пищевода и кровотечения из них);
– возникновение гиперспленизма (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
При этом симптомы цирроза печени отсутствуют и функциональные пробы печени не изменены или изменены незначительно. Несмотря на отсутствие морфологических изменений, значительно повышено портальное и селезеночное давление. Периодически появляется небольшой асцит, который спонтанно исчезает.
Морфологическая диагностика фиброза печени по материалам пункционных биопсий часто затруднена, поэтому желательно использовать инцизионную краевую биопсию печени. Определенное значение в диагностике и прогнозе заболевания принадлежит биохимическим исследованиям. Установлено, что при фиброзе печени значительно возрастают в сыворотке крови уровни моноаминоксидазы, коллагенпептидазы, проколлаген-III-пептида, N-ацетил-b-глюкозаминидазы, причем степень их увеличения зависит от выраженности фиброза.
Диагностика нецирротического фиброза печени представляет большие трудности. Так, в клинической картине часто преобладают симптомы поражения не печени, а селезенки, что приводит к диагностическим ошибкам. Когда же появляются симптомы портальной гипертензии, в частности кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, то подобное состояние часто рассматривают как проявление цирроза печени. Диагностические трудности обусловлены и тем, что в первые 5-8 лет болезнь может протекать при отсутствиии жалоб больного и без клинических симптомов заболевания. Болезнь длительно протекает на фоне относительного клинического благополучия даже при периодически возникающих кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода и явлениях гиперспленизма. После наложения портокавального анастомоза кровотечения из варикозно расширенных вен надолго прекращаются, и наступает длительное клиническое улучшение.
Классификация
Выделяют три вида нецирротического фиброза печени [2]:
– идиопатическая портальная гипертензия (нецирротический портальный фиброз, синдром Банти), которая встречается в трех вариантах: внутрипеченочный флебосклероз и фиброз, склероз воротной и селезеночной вен, тромбоз воротной и селезеночной вен; шистосомоз с пресинусоидальной портальной гипертензией; врожденный фиброз печени.
Все виды нецирротического фиброза имеют одинаковую клиническую картину, хотя патогенез их несколько различен. При диагностике врожденного фиброза печени следует учитывать такие обстоятельства:
– у 75% больных клинические симптомы появляются в возрасте 2-14 лет (у 15% – в 15-25 лет и только у 10% – старше 25 лет);
– при изучении морфологического субстрата биоптата печени нет изменений, свойственных циррозу печени;
– нет повышения уровня аминотрансфераз и билирубина и снижения протромбина сыворотки крови;
– более чем у трети больных отмечаются те или иные дефекты развития, чаще всего почек;
– заболевание носит наследственный характер, и довольно часто уже при сборе анамнеза выявляется наличие фиброза печени у родственников больного.
Склероз воротной и особенно селезеночной вен также сопровождается появлением портальной гипертензии. Однако при этом в отличие от цирроза печени на фоне увеличенной селезенки размеры печени и биохимические пробы остаются неизмененными. Асцит отсутствует, состояние больного между эпизодами кровотечений из вен пищевода остается удовлетворительным.
Наиболее часто, как указывают иностранные авторы, регистрируется фиброз печени, обусловленный шистосомозом (фиброз Симмерса). В нашей стране эта форма фиброза печени встречается редко и носит завозной характер. Однако следует считаться и с тем, что шистосомоз распространен в тех странах, куда часто выезжают граждане нашей страны в качестве туристов или по служебной необходимости. Это – Египет, Греция, Кипр, Китай, Португалия.
Наиболее тяжело протекает шистосомоз не у местного населения, а именно у туристов. Клинические проявления фиброза печени обычно возникают через 6-8 лет после длительно протекающей инвазии. Фиброз при шистосомозе в отличие от других видов фиброза сопровождается увеличением печени, которая уплотнена, узловатой консистенции, с характерным выбуханием левой доли. При дифференциальном диагнозе следует учитывать клинические симптомы шистосомоза. Так, для кишечного шистосомоза характерны повышение температуры, боли в мышцах и суставах, учащенный стул, слизь и кровь в кале. При мочеполовом шистосомозе отмечают выраженные дизурические расстройства, моча грязно-красного цвета, есть симптомы пиелонефрита.
В нашей стране нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный фиброз), по-видимому, нельзя считать редким заболеванием. Так, среди 60 больных циррозом печени, которые находились на лечении за последний год в гастроэнтерологическом отделении нашего университета, у 3 диагноз изменен на первичный гепатопортальный склероз. Трудности диагностики данного заболевания можно продемонстрировать на примере следующего клинического случая.
Клинический случай
Больная П., 63 лет. В 1960 году в возрасте 24 лет у нее был диагностирован цирроз печени. Через 2 года по поводу цитопении (лейкопения, тромбоцитопения) проведена спленэктомия. В 30 лет выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка и подтвержден диагноз цирроза печени. При этом границы печени не были изменены, аминотрансферазы и уровень билирубина в крови были в пределах нормы. В возрасте 42-45 лет четыре раза происходили обильные кровотечения, которые осложнялись острой анемией с хорошим эффектом от заместительной терапии. В 45 лет больной произведена операция: трансплевральная резекция абдоминального отдела пищевода и кардиального отдела желудка с наложением эзофагогастроанастомоза. В последующие 12 лет состояние больной было удовлетворительным, несмотря на практически ежедневное употребление алкоголя в больших дозах. В это же время она ежегодно находилась на лечении в стационаре. Ей проводили базисную терапию (карсил, эссенциале, ЛИВ-52, витамины, салуретики). Биохимические печеночные пробы были не изменены, маркеры гепатита В и С не выявлены, от пункционной биопсии печени больная категорически отказывалась, хотя при морфологическом исследовании биоптата печени возможно выявление различных форм фиброза [5].
В возрасте 60 лет вновь возникло выраженное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, которое удалось купировать консервативными методами. Однако состояние больной стало ухудшаться, в последние два года периодически возникали эпизоды выраженной энцефалопатии при сравнительной сохранности функции печени, а также эпизодически появление свободной жидкости в брюшной полости. На этом фоне возникло острое массивное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, которое и привело к смертельному исходу.
Клинический диагноз: цирроз печени, мелкоузловой, активная фаза, дистрофическая стадия. Портальная гипертензия, варикоз вен пищевода, осложненный кровотечением тяжелой степени. Энцефалопатия смешанного генеза. Спленэктомия в 1962 году. Состояние после резекции кардиального отдела желудка и абдоминальной части пищевода в 1982 г. На аутопсии данных за цирроз печени не обнаружено. Структура печени сохранена. Умеренно выражена зернистая дистрофия гепатоцитов. Портальные тракты расширены за счет разрастания волокнистой соединительной ткани с обычной клеточной инфильтрацией. Имеются признаки перипортального фиброза. Выявлена картина образования множественных тромбов во внутрипеченочных и внепеченочных ветвях воротной вены. Внутрипеченочные ветви воротной вены с утолщенными склерозированными стенками. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Расхождение клинического и патологоанатомического диагноза.
Данное наблюдение интересно в нескольких аспектах. Впечатляет длительность течения нецирротического фиброза печени. Если считать началом заболевания удаление увеличенной селезенки по поводу цитопении, то продолжительность болезни составляла более 37 лет. Если вести расчет с 30 лет, когда у больной было выявлено варикозное расширение вен пищевода и желудка, то продолжительность заболевания – более 32 лет.
Типичной ошибкой является постановка диагноза цирроза печени у больных с нецирротическим фиброзом. Хотя один только факт удовлетворительного состояния больной на протяжении более 30 лет, в течение которых не отмечалось изменений биохимических печеночных проб, делал сомнительным диагноз цирроза печени. К тому же продолжительность жизни больных циррозами печени от момента появления кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка составляет: до года – 80%, до 3 лет – 40%, до 5 лет – 15%. Однако ни в одном из случаев продолжительность жизни не достигает десяти лет [1].
Возможна и гипердиагностика нецирротического фиброза печени. Чаще всего это происходит при затруднении оттока из селезеночной вены из-за ее сужения или тромбоза. Подобное состояние чаще всего возникает (как и нецирротический фиброз печени) в возрасте 15-30 лет. И тогда наряду с большой плотной селезенкой возникают кровотечения, часто обильные, из появившихся варикозных расширений вен пищевода и вен кардиального отдела желудка.
Лечение и исходы
В последние годы большое внимание уделяется поиску препаратов, которые способны тормозить образование в печени коллагена или обеспечивать рассасывание синтезированного коллагена. Пока только обсуждается возможность применения при фиброзе печени таких известных препаратов, как кортикостероиды, интерфероны, простагландины, колхицин. В настоящее время фиброз печени трудно поддается лечению, поэтому обычно консервативное лечение направлено на коррекцию отдельных синдромов заболевания. При выраженном гиперспленизме производят спленэктомию с наложением спленоренального анастомоза. Для остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка осуществляют эндоскопическое склерозирование варикозно расширенных вен или гастротомию с прошиванием этих вен.
Однако следует отметить, что заболевание протекает значительно доброкачественнее, чем цирроз печени [10], и прогноз его во многом зависит от вида фиброза. Наиболее тяжелое течение наблюдается при шистосомозе, наиболее легкое – при врожденном фиброзе печени. Продолжительность жизни у 70% больных составляет более 10 лет, у 35% – более 20 лет, ряд авторов приводят и более оптимистические данные.
Литература
1. Вакенкевич Л.Н. Течение и исходы циррозов печени // Сб. Современные проблемы гастроэнтеропатии; Петрозаводск, 1989. С. 55-59.
2. Внутренние болезни: Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера. М. Медицина, 1996. Кн. 7. С. 254-255.
3. Кузнецова О.Л., Савельева С.Ю., Елисеева И.Я., Соколова М.В. Системные поражения при цитомегаловирусной инфекции // Терап. архив. – 1998 №11. – С. 33-35.
4. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени – М. 1985 – 240 с.
5. Логинов А.С., Аруин Л.И., Шепелева С.Д., Ткачев В.Д. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени // Терап. архив. – 1996. – №2. – С. 5-7
6. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М., 1987, 272 с.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей. Пер. с англ. М. Медицина, 1999, – 864 с.
8. Bissell D.M., Friedman S.L., Maher J.J., Roll F.J. Connective fissue biology and hepatic fibrosis: Report of a conference // Hepatology – 1990 Vol. 11., №3. – P. 488-498.
9. Buckley J., Hutchins G. Association of hepatic veno-occlusive disease with the acquired unmunodeficiency syndrome // Mod. Pathol. 1995 Vol. 6. №3. – P. 149-155.
10. Capron P. Hypertension portale intrahepatique non cinhotique // Rev. Prat. (Paris) – 1990, Vol. 40, №16, P. 1473-1478.
11. De Vos М., Ваruеr F., Cuveher C. Congenital hepatic fibrosis // J. Hepatol – 1988 Vol 6, №2 P. 222-228.
12. Labadie H., Stoessel P., Callard P., Beaugrand M. Hepatic venoocclusive disease and perisinusoidal fibrosis secondary to arsenic poisoning // Gastroenterology. – 1990 – Vol. 99. №4 – P. 1140-1143.
13. Larrey D., Freneaux E. Maladies vasculaires du foie induites par les medicaments // Rev. franc. Gastroenterol – 1988 Vol. 24. №240 P. 865-867.
14. Sarin S., Mehra N., Agarwal A. et al. Familial aggregation in noncirrhotic portal fibrosis: A report of four families // Am J. Gastroenterol. 1987, Vol. 82, №11. – P. 1130-1133.
15. Tabatabai L., Levis W., Gordon F. et al. Fibrosis / cirrhosis after orthotopic liver transplantation // Hwn. Pathol. 1999. Vol. 30, №1. – P. 39-47.
16. Tang Z., Ru Q., Zhang Z. Clinical study on relationship between оver-blood stasis and liver fibrosis // Chung Kuo Chung Hsi I Chieh Ho Tsa Chih / 1997, Vol. 17, №2. – P. 81-83.
17. Valla D., Benhamou P. Drug-induced vascular and sinusoidal lesions of the liver // Baillieres din. Gastroent. 1988, Vol 2, №2. – P. 481-500.
18. Zafran E., Feidmann G. Existe-t-il une pathologie propre au sinusoide hepatique? // Gastroenterol. clin. Biol. 1986 Vol. 10. №2. – p. 105-107.
http://www.medi.ru