27 березня, 2015
До питання про клінічну класифікацію дисліпопротеїнемій
Ліпіди холестерин (ХС), тригліцериди (ТГ), фосфоліпіди – нерозчинні в крові і транспортуються у формі ліпідно-білкових комплексів – ліпопротеїнів (ЛП).
Термін «дисліпопротеїнемії», чи «дисліпідемії», означає різноманітні зміни спектра ЛП у плазмі крові – підвищення чи зниження, майже повну відсутність окремих фракцій, появу незвичайних чи патологічних фенотипів. У більш вузькому значенні використовують термін «гіперліпопротеїнемія» для визначення підвищення рівня ЛП одного чи декількох класів. Термін «гіперліпідемія» вказує на підвищення вмісту в плазмі крові ліпідів, серед яких найбільше клінічне значення має збільшення рівня ХС і ТГ – відповідно гіперхолестеринемії і гіпертригліцеридемії.
Класифікація ліпопротеїнів
У існуючих класифікаціях ЛП враховують головним чином ті чи інші фізико-хімічні характеристики, що дозволяє ідентифікувати окремі їхні класи, які мають визначений склад і специфічні шляхи метаболізму. У клініко-лабораторній практиці використовують, як правило, дві класифікації.
Відповідно до класифікації, яка грунтується на особливостях електрофоретичної рухливості ЛП, розрізняють хіломікрони (ХМ), що залишаються на старті, пре-β-ліпопротеїни,
β-ліпопротеїни, що займають проміжне положення, і
α-ліпопротеїни – найбільш рухливу фракцію.
Відповідно до класифікації, що враховує характер поділу ЛП при ультрацентрифугуванні, залежно від питомої щільності виділяють ХМ – найлегші частки, ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), низької (ЛПНЩ) і високої (ЛПВЩ) щільності. Між ЛП, які ідентифікуються зазначеними методами, існує відповідність, а саме пре-β-ліпопротеїни,
β-ліпопротеїни і
α-ліпопротеїни відповідають ЛПДНЩ, ЛПНЩ і ЛПВЩ.
При аналізі патологічних змін у спектрі ЛП необхідно враховувати ті обставини, що ХМ і ЛПДНЩ містять у своєму складі найбільшу кількість ТГ, ЛПНЩ – холестерину, а ЛПВЩ – фосфоліпідів, тоді як ЛПНЩ переносять холестерин у клітини і є атерогенними, ЛПВЩ діють протилежним чином, здійснюючи зворотний транспорт холестерину від клітин до печінки, де він трансформується в жовчні кислоти, з чим певною мірою пов’язують їхні антиатерогенні властивості.
Класифікація рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ і ЛПВЩ представлена в таблиці 1.
Типи гіперліпопротеїнемій
Відповідно до класифікації D. Fredrickson (ВООЗ, 1970), виділяють п’ять основних типів гіперліпопротеїнемій (ГЛП) із властивими кожному з них співвідношеннями різних класів ліпідів і ЛП (табл. 2). ГЛП I типу характеризується гіперхіломікронемією і відповідно – гіпертригліцеридемією. ГЛП II типу має два підтипи – ІІа й ІІв. ГЛП типу ІІа – це гіпер-β-ліпопротеїнемія з підвищеним вмістом ХС у плазмі крові, ІІв – гіпер-β-ліпопротеїнемія і гіперпре-β-ліпопротеїнемія зі збільшенням рівня як ХС, так і ТГ. ГЛП III типу – це дис-β-ліпопротеїнемія, при якій виявляють аномальні ЛП, що утворюються в результаті неповного метаболічного перетворення ЛПДНЩ у ЛПНЩ, – так звані флотуючі
β-ЛП, для цього типу характерні гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія. ГЛП IV типу – гіперпре-β-ліпопротеїнемія, що супроводжується гіпертригліцеридемією при нормальному чи помірному підвищенні вмісту ХС у плазмі крові. ГЛП V типу – це змішана форма ГЛП: гіперхіломікронемія і гіперпре-β-ліпопротеїнемія і, відповідно, виражена гіпертригліцеридемія і помірна гіперхолестеринемія.
ГЛП того чи іншого типу представляє собою швидше лабораторний феномен, ніж клінічний синдром чи нозологічну одиницю. Класифікація D. Fredrickson не враховує рівень ЛПВЩ і не дає можливості розділити ГЛП на первинні і вторинні форми. ГЛП I, III і V типів зустрічаються вкрай рідко, причому ГЛП I і V типів – переважно в педіатричній практиці. У дорослих йдеться, звичайно, про ГЛП ІІа, ІІв і IV типів, що, як правило, легко диференціюються за рівнем ХС і ТГ. Проте у ряді випадків установити тип ГЛП за рівнем ліпідів не вдається, тому необхідно застосовувати складні методи типування ГЛП.
Клінічна класифікація гіперліпопротеїнемій
Клінічна класифікація припускає виділення первинних і вторинних форм ГЛП, первинні, у свою чергу, поділяються на моногенні і полігенні (табл. 3).
Більшість ГЛП – це так звані, первинні полігенні ГЛП, тобто банальні випадки гіперхолестеринемії і/чи гіпертригліцеридемії, що часто зустрічаються у повсякденній практиці. Цей термін підкреслює, що спадкова схильність до захворювання визначається не будь-якою локальною генетичною аномалією, а сукупністю генів, ідентифікація яких є дуже проблематичною. У виникненні полігенної ГЛП провідну роль відіграють такі зовнішні фактори, як характер харчування, малорухомий спосіб життя, надлишкова маса тіла. Корекція полігенних ГЛП – це основа профілактики атеросклерозу й ішемічної хвороби серця (ІХС).
Існує також клінічна класифікація дисліпідемій (табл. 4), у якій враховують рівні підвищення ліпідів крові (ХС і ТГ).
Первинні моногенні ГЛП (близько 10-15% усіх випадків ГЛП) – спадкові генетичні захворювання, що передаються за аутосомно-домінантним чи рецесивним типом з чітким характером спадкування в родинах. Звичайно, у таких випадках ГЛП виявляється не менше, ніж у половини близьких родичів хворих.
Сімейна гіперхолестеринемія (СГ) є аутосомно-домінантним захворюванням, яке викликане дефектом гена, що кодує структуру і функцію рецептора до апопротеїнів В/Е. У хворих з гетерозиготною формою СГ, що зустрічається в загальній популяції з частотою один випадок на 350-500 чоловік, функціонує половина В/Е рецепторів, у зв’язку з чим рівень ХС виявляється підвищеним приблизно в 2 рази (до 9-12 ммоль/л). Гіперхолестеринемія виникає з моменту народження і зберігається все життя. У переважній більшості випадків виявляється ГЛП ІІа типу (ізольована гіперхолестеринемія), однак у деяких хворих може бути ГЛП ІІв типу (підвищення рівня ХС і ТГ).
Патогномонічною ознакою гетерозиготної форми СГ є ксантоматоз, тобто відкладення ефірів ХС у сухожиллях (ахіловому, екстензора кисті), що призводить до їхнього потовщення. Може виявлятися і ліпідна дуга роговиці. Передчасно розвивається ІХС: у чоловіків – до 40-50 років, у жінок – на 10 років пізніше. Дієтичну і медикаментозну терапію СГ варто починати в ранньому дитячому віці і проводити протягом усього життя.
Гомозиготна форма СГ зустрічається вкрай рідко – з частотою один випадок на 1 мільйон населення. У таких хворих зовсім відсутні рецептори до апопротеїнів В/Е, у зв’язку з чим рівень ХС може досягати 20-40 ммоль/л. Звичайно ІХС у них розвивається до 20-літнього віку. Для пацієнтів з гомозиготною СГ характерна наявність не тільки ксантоматозу сухожиль, але й еруптивних ксантом на сідницях, колінах, ліктях, слизовій оболонці порожнини рота. Медикаментозна терапія неефективна, застосовують плазмаферез, плазмосорбцію, трансплантацію печінки.
Сімейна комбінована гіперліпідемія (СКГ) зустрічається приблизно в одного із 100 чоловік. Передається по аутосомно-домінантному типу – припускають, що в її основі лежить гіперпродукція апо-В-100. Для ліпідного спектра хворих із СКГ характерний поліморфізм: в одних пацієнтів виявляється ГЛП ІІа типу (ізольована гіперхолестеринемія), в інших – ГЛП ІІв типу (підвищення рівня ХС і ТГ), у третіх – ГЛП IV типу (ізольована гіпертригліцеридемія). Такий же поліморфізм характерний для родичів хворих. Цікаво, що цей тип ГЛП може неодноразово змінюватися протягом життя хворого. Рівень ХС звичайно становить від 6,5 до 8,5 ммоль/л, а вміст ТГ не перевищує 4,5 ммоль/л. Найчастіше ознаки СКГ виникають у дорослих і виявляються в передчасному розвитку ІХС. Від сімейної гіперхолестеринемії СКГ відрізняється відсутністю ксантоматозу сухожиль. Лікування при цій формі ГЛП медикаментозне.
Сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (СЕГ) зустрічається приблизно в одної на 300 чоловік і характеризується підвищенням рівня ЛПДНЩ (ГЛП IV типу). Рівень ТГ звичайно становить від 200 до 500 мг/дл (2,3-5,7 ммоль/л), вміст ХС у нормі або трохи підвищений, а рівень ХС ЛПНЩ – знижений. Ризик розвитку ІХС помірно збільшений. Рідко СЕГ виявляється як ГЛП V типу із вмістом ТГ більше ніж 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) і гіперхолестеринемією. При цьому варіанті СЕГ ризик розвитку ІХС значно підвищений. Крім того, існує реальна небезпека розвитку гострого панкреатиту. Терапія спрямована на зниження рівня ТГ (дієта з обмеженням жиру, фібратів).
Дис-β-ліпопротеїнемія (ГЛП III типу) – найбільш рідка моногенна форма первинних ГЛП, зустрічається з частотою 1 випадок на 5000 населення. Захворювання передається за аутосомно-рецесивним типом і зв’язане з наявністю мутантної форми апо-Е (апо-Е2). Оскільки цей апопротеїн опосередковує зв’язування ремнантних частинок, що утворюються при катаболізмі ХМ і ЛПДНЩ, з В/Е рецепторами печінки з їхньою наступною елімінацією з крові, рівень цих частинок значно зростає, що проявляється підвищенням вмісту в плазмі крові як ХС, так і ТГ. Ремнантні частинки називаються
β-ЛПДНЩ, оскільки вони характеризуються більш швидкою рухливістю при електрофорезі, ніж звичайні ЛПДНЩ. Звідси і походить назва даної аномалії – дис-β-ліпопротеїнемія. Для формування ГЛП III типу недостатньо наявності тільки генетичного дефекту, необхідні й інші фактори – гіпотиреоз, цукровій діабет, ожиріння, зловживання алкоголем. Клінічні ознаки дис-β-ліпопротеїнемії можуть включати лінійний ксантоматоз складок долонь і пальців, тубероеруптивні ксантоми, а також ознаки атеросклеротичного ураження артерій різних судинних басейнів – вінцевих, сонних, ниркових і периферичних. Діагноз встановлюють за допомогою ідентифікації ізоформ апо-Е. При такому типі ГЛП дуже ефективна дієтотерапія з різким обмеженням споживання насичених жирів і зниження надлишкової маси тіла.
Сімейна хіломікронемія (СХ) зустрічається вкрай рідко і характеризується підвищенням рівнів циркулюючих ХМ, що зберігаються в плазмі крові після 12 годин голодування. На наявність ХМ вказує сливкоподібний шар над супернатантом. Рівень ТГ може перевищувати 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), вміст ХС залишається в нормі чи трохи підвищується. СХ виникає внаслідок зниження активності ліпопротеїнліпази в результаті генетичного дефекту чи утворення мутантних форм апо-С-ІІ, що є її активатором. СХ успадковується за аутосомно-рецесивним типом, виникає в дітей і виявляється абдомінальними болями і панкреатитом. Характерна наявність еруптивних ксантом, що можуть займати велику частину поверхні шкіри. Ефективна дієта з обмеженням жирів до 10% від загальної калорійності раціону.
Підвищений ХС ЛПВЩ. У деяких випадках незначна гіперхолестеринемія може бути зв’язана з надзвичайно високим рівнем ХС
ЛПВЩ. Рівень інших ЛП у нормі. Це – корисна зміна ліпідного спектра крові, яка не потребує лікування і є антифактором ризику атеросклерозу; його називають «синдром довголіття». Підвищений вміст ХС ЛПВЩ може бути обумовлений використанням естрогенів, фенітоїну, фенобарбіталу, циметидину, рифампіцину й алкоголю, а також спостерігається в худорлявих тренованих спортсменів.
Вторинні ГЛП ускладнюють перебіг ряду захворювань і синдромів, а також можуть бути пов’язані з прийомом деяких лікарських препаратів (табл. 5). Ризик розвитку ІХС може бути меншим при вторинних гіперліпідеміях, ніж при первинних, оскільки їхня тривалість коротша. У хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом часто виявляється гіпертригліцеридемія, обумовлена посиленням синтезу ЛПДНЩ, що поєднується зі зниженням рівня ХС ЛПВЩ. При зловживанні алкоголем також нерідко спостерігають гіпертригліцеридемію (ГЛП IV типу), яку пов’язують з утворенням додаткового пула вільних жирних кислот внаслідок окислювання етанолу в печінці. Гіпотиреоз може бути причиною зворотної ГЛП ІІа й ІІв типів, а в деяких випадках – і вирішальним фактором виникнення ГЛП III типу (дис-β-ліпопротеїнемії). У хворих з механічною жовтяницею внаслідок надлишкового надходження в кров лецитину синтезуються аномальні ЛП, що супроводжується підвищенням рівнів ХС і ТГ у плазмі крові. Вміст ХС і ТГ також збільшується у хворих з нефротичним синдромом, при якому найчастіше зустрічаються ГЛП IIа й IIв типів. Помірна гіперліпідемія може бути викликана деякими медикаментозними препаратами, у тому числі тіазидовими і іншими діуретиками, комбінованими оральними контрацептивами, прогестероном, ретиноїдами і кортикостероїдами. Основне значення в корекції вторинних ГЛП має виявлення і лікування основного захворювання, відміни стимулюючих ГЛП препаратів і алкоголю.
Таким чином, первинні дисліпідемії можуть бути спадковими (сімейними, як правило, моногенними) і набутими (полігенними), вторинні – тільки набутими.
Клінічна класифікація дисліпідемій Українського наукового товариства кардіологів (2003). Проект
Відповідно до клінічної класифікації дисліпідемій Українського наукового товариства кардіологів (2003), наведеної в таблиці 6, рівні ліпідів крові вважають патологічно підвищеними, якщо показник загального ХС перевищує 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), ХС ЛПНЩ – 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) і ТГ – 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), тобто діагностується відповідна гіперліпідемія.
Гіперхолестеринемія є одним з головних факторів ризику розвитку атеросклерозу і його ускладнень. Цей ризик збільшується пропорційно підвищенню рівня ХС ЛПНЩ. Для визначення характеру й інтенсивності ліпідознижуючої терапії основне значення має рівень цільового ХС (рівень, до якого при лікуванні необхідно знизити показник у конкретного пацієнта). Цільовий рівень ХС насамперед пов’язаний з прогнозом захворювання, тобто ризиком розвитку коронарних подій за певний період часу. З цією метою для кожного хворого за спеціальною методикою розраховується відповідна категорія коронарного ризику і цільовий рівень ХС ЛПНЩ з урахуванням інших факторів ризику.
Розподіл хворих з підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ на категорії коронарного ризику
При врахуванні рівня ХС ЛПНЩ ризик розвитку наступних коронарних подій додатково визначається такими детермінантами:
- наявністю чи відсутністю ІХС і інших форм атеросклерозу;
- наявністю інших факторів ризику – підвищений ХС ЛПНЩ і цукровий діабет (табл. 7).
ХС ЛПНЩ не враховується в цьому випадку як фактор ризику, тому що саме він модифікується під впливом лікування. Цукровий діабет не включений у таблицю, оскільки це захворювання за ризиком розвитку коронарних подій є еквівалентом ІХС. З огляду на інші фактори ризику й еквіваленти ІХС, пацієнтів варто розділяти на три категорії коронарного ризику (високого, помірного, низького), що мають різний прогноз на найближчі 10 років. Відповідно до цього розподілу вибираються цільові рівні ХС ЛПНЩ при проведенні ліпідознижуючої терапії, а також її інтенсивність.
Категорії коронарного ризику
У таблиці 8 представлені 3 категорії коронарного ризику (високого, помірного, низького) і відповідні до них цільові рівні ХС ЛПНЩ.
ІХС і еквіваленти ризику ІХС (категорія високого ризику). Категорія високого ризику розвитку коронарних подій складається з пацієнтів з установленою ІХС чи за наявністю еквівалентів ризику ІХС. У цій категорії майбутні коронарні події розвиваються більше ніж у 20 % пацієнтів протягом наступних 10 років (тобто більше ніж у 20 пацієнтів зі 100 розвивається ІХС чи повторні коронарні події).
До еквівалентів ризику розвитку ІХС відносять наступні стани:
а) інші окрім ІХС клінічні форми атеросклерозу, такі як цереброваскулярні захворювання (атеротромботичний інсульт і транзиторна ішемічна атака), атеросклероз периферичних артерій і аневризма черевного відділу аорти;
б) цукровий діабет (у пацієнтів з діабетом без ІХС ризик майбутніх коронарних подій такий, як і в пацієнтів без діабету, але з доведеною ІХС).
Наявність двох і більше факторів коронарного ризику (категорія помірного ризику).
Ця категорія ризику складається з пацієнтів, у яких немає ІХС чи еквівалентів ризику ІХС, але вони мають два і більше факторів ризику. Ризик розвитку коронарних подій у цій групі в наступні 10 років становить близько 10-20%. Однак деякі особи з цієї категорії, у яких виявлено 3 фактори ризику і більше, можуть мати ризик розвитку коронарних подій у наступні 10 років більше ніж 20%, такий, як і в категорії високого ризику.
Один фактор ризику чи без такого (категорія низького ризику). Ця група складається з осіб без факторів ризику чи за наявності одного фактора ризику. Ризик розвитку ІХС у цих осіб протягом 10 років низький і становить близько 10%.
Етапи оцінки клінічного значення дисліпідемій
Діагностика й оцінка клінічного значення дисліпідемій передбачає наступні етапи.
1. Констатація підвищення рівня ліпідів (загального ХС, ТГ) у сироватці крові.
2. Визначення типу дисліпідемії (за D. Fredrickson).
3. Диференціальна діагностика і клінічна оцінка дисліпідемії (первинна, вторинна, набута, сімейна).
4. При необхідності і за наявності можливості – проведення додаткових методів дослідження (визначення підкласів ЛП, аполіпопротеїнів, їх ізоферментів).
5. Оцінка сумарного ризику дисліпідемії відносно розвитку атеросклерозу і його ускладнень у зв’язку з основним захворюванням (ІХС, цукровий діабет) і наявністю інших факторів ризику: визначення трьох категорій ризику (низького – 1 фактор ризику чи без нього, помірного – 2 фактори ризику і більше, високого – ІХС чи еквіваленти ризику ІХС), а також цільових рівнів ХС і ТГ, яких необхідно досягти при терапії.
Приклади формулювання клінічного діагнозу
У формулюванні клінічного діагнозу дисліпідемії по можливості повинні знайти відображення перераховані нижче пункти.
• Набута гіперхолестеринемія. Тип ІІа (категорія середнього ризику).
• Сімейна гіперхолестеринемія. Тип ІІа (категорія високого ризику).
• Сімейна комбінована дисліпідемія. Тип ІІв (категорія високого ризику).
• Набута комбінована дисліпідемія. Тип ІІв (категорія середнього ризику).
• Гіпертригліцеридемія. Тип IV (категорія малого ризику).
• Важка гіпертригліцеридемія (сімейна хіломікронемія). Тип І (ризик розвитку панкреатиту).
• Гіпертиреоз. Вторинна гіпертригліцеридемія. Тип IV.
Термін «набута», чи «полігенна», при формулюванні діагнозу дисліпідемій може бути виключений у зв’язку з тим, що на їхню частку припадає близько 90% усіх порушень ліпідного спектра крові, а також далеко не у всіх випадках можливо установити точний діагноз і виключити спадковий характер дисліпідемії.
Випадки, коли діагностована спадкова, сімейна дисліпідемія, мають бути обов’язково відображені в діагнозі, з огляду на особливий характер зазначених дисліпідемій, особливості їхнього лікування, необхідність обстеження найближчих родичів пацієнтів.
Виділення вторинних дисліпідемій має велике значення. Однак на практиці це дуже складне завдання, тому що зв’язок дисліпідемії винятково з наявністю відомого патологічного стану, що викликав її розвиток, встановити дуже проблематично. Дещо простішим є рішення цього питання, якщо пацієнт використовує лікарські засоби і зловживає алкоголем.
Діагноз вторинної дисліпідемії може бути встановлений після визначення причинного зв’язку із зазначеними патологічними станами, частіше в умовах динамічного спостереження за пацієнтом. У діагнозі обов’язково фігурує основний патологічний стан, що викликав дисліпідемію, і характеристика останньої (гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, змішана дисліпідемія). Категорії ризику не вказуються, тому що в деяких випадках усунення причини дисліпідемії змінює її виразність і характер.