27 березня, 2015

Антитромботичне лікування
Консенсус Європейського товариства кардіологів

Автори:

В. З. Нетяженко, член-кореспондент АМН України, д. м. н.,професор; Т. Й. Мальчевська, доцент; Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, м. Київ

Консенсус з антитромботичного лiкування, прийнятий Європейським товариством кардiологiв у 2003 роцi, очiкувався лiкарями усього свiту вже кiлька рокiв. Головною метою ЄТК було визначити переваги антитромботичної терапiї в порiвняннi з найбiльшим ризиком цього лiкування — ризиком кровотеч, тобто iнтегрувати механiстичне розумiння того, чому деякi антитромбоцитарнi агенти дiють, а iншi нi, з доказовим визначенням категорiї пацiєнтiв, у яких переваги антитромбоцитарної терапiї (АТТ) перевищують над ризиком кровотеч.

Даний документ створений, щоб надати кардiологу-практику новий iнструмент, котрим можна керуватися при виборi найбiльш вдалої антитромбоцитарної стратегiї у хворих з рiзними клiнiчними проявами iшемiчної хвороби серця.

Патогенетичне обгрунтування антитромботичного лiкування

Розглядаючи патогенез тромботичних ускладнень серцево-судинних захворювань (iнфаркту мiокарда, iнсульту), слiд вiдзначити, що ключова роль у розвитку тромбозу належить тромбоцитам i тромбоцитарним гуморальним факторам. Розрив бляшки з порушенням цiлiсностi ендотелiя, що покриває її, та експонування таких субендотелiальних структур, як колаген, фактор Вiллебранда, є пусковим механiзмом формування тромбоцитарного тромбу i його першого етапу — адгезiї тромбоцитiв. Наступним етапом є їх агрегацiя. Агрегацiю стимулюють агонiсти, що циркулюють у кровi, а також мiстяться в бляшцi та субендотелiї i видiляються з тромбоцитiв (колаген, тромбiн, тромбоксан А2, фактор активацiї тромбоцитiв, серотонiн, АДФ, норадреналiн). Агонiсти стимулюють секрецiю бiологiчно активних речовин з гранул тромбоцитiв, у результатi чого в процес агрегацiї включаються новi тромбоцити. Агрегацiя завершується формуванням мiсткiв мiж адгезивними бiлками (фiбриноген, фактор Вiллебранда) i активованими глiкопротеїновими рецепторами IIЬ/IIIа тромбоцитiв. Таким чином утворюється тромбоцитарний тромб, що є основою патологiчного процесу. Це робить обгрунтованим патогенетично застосування антитромбоцитарних препаратiв у лiкуваннi iнфаркту мiокарда.

Надзвичайно велику роль у розвитку тромбозу вiдiграє спiввiдношення мiж рiзними похiдними арахiдонової кислоти. Арахiдонова кислота, як вiдомо, є попередником трьох основних груп бiологiчно активних речовин (простаноїдів) — простагландинiв, простациклiнiв i тромбоксанiв. Ацетилсалiцилова кислота втручається в процес формування простаноїдiв за рахунок iнгiбування ферменту циклооксигенази. Завдяки цьому повнiстю припиняється синтез усiх груп простаноїдiв, що мають рiзну дiю, тому таке втручання є менш бажаним, нiж цiленаправлене iнгiбування синтезу конкретних простаноїдiв. Через що при застосуваннi ацетилсалiцилової кислоти можливi ускладнення у виглядi значних кровотеч та крововиливiв, у той час як препарати, що iзольовано iнгiбують окремi простаноїди, мали б менше подiбної загрозливої побiчної дiї.

Антитромбоцитарнi препарати

Взагалi на сьогоднiшнiй день всi антитромбоцитарнi препарати не вiдповiдають цiлком потребам антитромботичної терапiї з точки зору патогенетичної обгрунтованостi i одночасно — безпечностi. Ступiнь iнгiбiцiї агрегацiї тромбоцитiв ех vivо не вiдповiдає реалiям запобiгання атеротромбозу.

Близько двадцяти препаратiв дiють на агрегацiю тромбоцитiв, але найбiльш достовiрний ефект мають аспiрин, тиклопiдин, клопiдогрель та деякi iншi препарати для перорального прийому. Також препарати короткої дiї для внутрiшньовенного введення — абсиксимаб, тирофiбан, ептифiбатид, що поширені за кордоном, є i в нашiй країнi, але в силу вiдсутностi адекватної промоцiї цих препаратiв i, як наслiдок, необiзнаностi вiтчизняних лiкарiв вони не використовуються.

Основними класами антитромбоцитарних антиагрегантiв є:

iнгiбiтори ЦОГ-ТхА₂ (аспiрин) та блокатори тромбоксансинтетази (похiднi iмiдазолу);
iнгiбiтори фосфодiєстерази (дипiридамол, пентоксифiлiн);
блокатори АДФ-рецепторiв (тiєнопiридини);
антагонiсти глiкопротеїнових рецепторiв GР IIЬ/IIIа (абсиксимаб, ептифiбатид, тирофiбан, ламiфiбан).

Ацетилсалiцилова кислота

На сьогоднiшнiй день єдиним дезагрегантом, чия ефективнiсть доказана багаточисленними клiнiчними дослiдженнями, є ацетилсалiцилова кислота (АСК). Аспiрин незворотньо iнгiбує ЦОГ-1 ацетилюванням у v. portae, справляє швидку i тривалу ТхА₂ супресiю. Перiод пiвжиття дiючої речовини аспiрину становить усього 20 хвилин, але антитромботичний ефект утримується 24-48 годин. Крiм того, ефект препарату зберiгається 7 днiв пiсля вiдмiни АСК. Таким чином, кiлька днiв пiсля прийому препарату залишається пiдвищеною i схильнiсть до кровотеч. Кумулятивна природа iнгiбування пояснює клiнiчну ефективнiсть АСК у дозах 30-50 мг. Препарат має дозозалежний ефект на тромбоксани (ТхА₂) i простагландини (PGI₂), а отже і на вираженiсть такої побiчної дiї, як пiдвищення кровоточивостi. Це призводить до того, що ризик кровотеч зростає у двічі при застосуваннi АСК у дозi 75-100 мг, у 4-6 разів — при прийомi анальгезуючих i протизапальних доз. Що стосується пiдвищення ризику кровотеч, слiд вiдмiтити, що ризик кровотеч асоцiюється з високими i середнiми дозами АСК i знижується при найнижчих ефективних дозах 75-160 мг, а також пов’язаний з iнактивацiєю ТхА₂ та iнгiбiцiєю ЦОГ-залежної цитопротекцiї (погiршенням РGЕ2 цитопротекцiї мукози).

Ефективнiсть АСК доведена багатьма незалежними дослiдженнями, Аntiplatelet ТгiаI СоIIаboratiоn (АТС) зазначає, що у пацiєнтiв групи високого ризику тривала АТТ (аспiрин 75-325 мг на добу) знижує показники вiдносного ризику смертi внаслiдок судинних причин на 25%, частоту нефатального IМ — на 1/3, нефатального iнсульту — на 1/4, загальної судинної смертностi — на 1/6. Абсолютне зниження ризику серйозних судинних подiй становить:

попередження подій у 36 із 1000 лікованих упродовж 2 років серед пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, інсульт, транзиторні ішемічні атаки;
відповідно 38 і 9 із 1000 лікованих упродовж 1 місяця серед хворих на ГІМ і ішемічний інсульт;
22 із 1000 лікованих упродовж 2 років серед груп пацієнтів високого ризику, включаючи стабільну стенокардію, захворювання периферичних судин, миготливу аритмію.

У кожній із цих груп ризику абсолютна користь від застосування АТТ суттєво перевищує потенційний ризик геморагічних ускладнень. Тому було зроблено висновок про те, що користь вiд застосування аспiрину переважає над ризиком кровотеч. Ці дані лягли в основу широкого впровадження АСК (аспірин) у стандартні режими вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень.

Оцінюючи ефективність АСК у первиннiй профiлактицi серцево-судинних захворювань, були опрелюднені дані 5 великих рандомiзованих дослiджень, у які було включено 55 580 чоловiк.

Аспірин широко використовується не лише для первинної і вторинної профілактики серцево-судинних катастроф, але і вважається еталоном у лікуванні ішемічних синдромів. Найбільшим доказом позитивного впливу аспірину на перебіг і розвиток ГІМ стали результати одного з великомасштабних досліджень — ISSIS-2 (Sесоnd International Study оn In farcty Survival, 1988). Було доказано:

аспiрин у гострому перiодi IМ по ефективностi не поступається монотерапiї стрептокiназою;
вiн рiдше викликає побiчнi ефекти;
лiкувальний ефект аспiрину мало залежить вiд часу початку терапiї захворювання на вiдмiну вiд часозалежної дiї стрептокiнази.

Сенсацiйнi результати цього дослiдження викликали жваву дискусiю у свiтовiй кардiологiї. Хворим у гострому перiодi iнфаркту мiокарда, окрiм тромболiтичної терапiї стрептокiназою, проводили лiкування аспiрином. У групi хворих, де поєднувалася антитромботична терапiя стрептокiназою з аспiрином, кiлькiсть неблагоприємних подій зменшилася на 42%. Наявнiсть побiчної дiї АСК у виглядi пiдвищення кровоточивостi змусила шукати шляхи вирiшення цiєї проблеми, не iгноруючи його високу ефективнiсть.

У проспективному дослідженні, яке проводилося в 17 країнах у 5022 хворих, була вивчена ефективність аспірину в профілактиці ускладнень і смерті після аорто-коронарного шунтування. Аспірин призначали протягом 48 годин після операції (n=2999) у дозі від 75 до 650 мг. Використання аспірину викликало зниження смертності на 68%, виникнення інфаркту міокарда — на 48%, інсульту — на 50%, ниркової недостатності — на 74%, інфаркту кишечнику — на 62%. При багатофакторному аналізі не було виявлено залежності зниження ризику ускладнень від інших факторів чи медичних препаратів (окрім аспіріну). Використання аспірину не супроводжувалося підвищенням ризику кровотеч, гастриту, інфекцій чи уповільненого загоєння післяопераційної рани. У випадках, коли аспірин призначався пізніше, також спостерігалося зниження смертності (на 27%), але не було достовірним при порівнянні груп. Будь-якої залежності досягнутого ефекту від дози препарату не було виявлено. Таким чином, призначення аспірину протягом 48 годин після аортокоронарного шунтування безпечно і знижує ризик ішемічних ускладнень з боку внутрішніх органів.

Повертаючись до питання первинної профілактики по оцінці ефективностi низьких доз аспiрину, проведено дослiдження (Тrombosis Ргеvепtiопаl Тгiаl), у яке було включено 5499 чоловiкiв 45-69 рокiв з високим ризиком розвитку IХС. Пацiєнти приймали аспiрин у дозi 75 мг на добу, причому використовували ретардну форму аспiрину, варфарин або комбiнацiю аспiрину i варфарину бiльше 5 рокiв. У порiвняннi з плацебо пiд впливом терапiї аспiрином знизився ризик розвитку IХС на 22% i мозкового — iнсульту на 31%. Частота нефатальних випадкiв IХС зменшилася з 9,0 до 5,8%, частота фатальних випадкiв практично не змiнилася, частота тромботичних iнсультiв зменшилася на 44%. За результатами цього дослiдження було зроблено висновок про те, що призначення аспiрину в низьких дозах є ефективним i безпечним засобом первинної профiлактики нефатального iнфаркту мiокарда i може бути рекомендованим для осiб з високим ризиком КС, але без високого ризику розвитку мозкового iнсульту,

Ще одне подiбне дослiдження — НОТ — виявляло ефективнiсть профiлактики серцево-судинних подiй у хворих з артерiальною гiпертензiєю за допомогою аспiрину в дозi 75 мг на добу поряд з антигiпертензивною терапiєю. Дослiджувалося 18 790 хворих у вiцi 50-80 рокiв з дiастолiчним АТ вiд 100 до 155 мм рт. ст. протягом 3,8 року. Частота основних серцево-судинних подiй i смертнiсть вiд них у групi аспiрину була нижчою, нiж у контрольнiй групi, ризик розвитку IМ при додаваннi аспiрину знизився на 36%, а всiх серцево-судинних подiй у цiлому — на 15%. Хоча ризик великих i малих кровотеч вирiс у 1,8 разу, при цьому аспiрин не збiльшував ризику фатальних кровотеч. Цi данi стали основою для рекомендацiй — ширше призначати малi дози аспiрину у хворих з добре контрольованою артерiальною гiпертензiєю.

Не дивлячись на сторічну історію використання аспірину, навіть у ХХІ сторіччі продовжують поступати нові дані стосовно особливостей дії аспірину. Недавно встановлено, що показання стосовно застосування аспірину повинні поширюватися на пацієнтів групи середнього ризику — з цукровим діабетом, захворюваннями периферичних артерій, стенозом сонних артерій і термінальними стадіями захворювання нирок, що потребують гемодіалізу. Це важливо для цієї категорії пацієнтів незалежно від того, чи перенесли вони раніше ішемічні ускладення. Роль аспірину в первинній профілактиці в інших хворих залишається спірною.

Прийом АСК є ефективним засобом вторинної профiлактики серцево-судинних катастроф: порiвняно з тиклопiдином, клопiдогрелем при гострому IМ прийом аспiрину недостовiрно знижував серйознi васкулярнi подiї, меншим було число смертей у лiкованих аспiрином. Аспiрин у дозi 75 мг протягом 50 мiсяцiв за стабiльної стенокардiї достовiрно знижував випадки первинної кiнцевої точки (ІМ, раптову смерть) на 34%. При нестабiльнiй стенокардiї монотерапiї АСК недостатньо, але досить високий ефект спостерiгається при комбiнованiй терапiї. За даними дослiджень, прийом аспiрину + тиклопiдину знижував на 50% частоту IМ та смертнiсть хворих. Аспiрин пiдвищує ефективнiсть iнших антитромботичних препаратів, з іншим механізмом дії. Блокада ЦОГ-1 (аспiрином) + АДФ рецептора Р2У12 (клопiдогрелем) сприяє адитивному ефекту. Натепер ефективнiсть i безпечність такої комбінованої стратегії доказана при гострому коронарному синдромі без підвищення сегменту ST і доказується при ГІМ (Chinese Cardiac Study).

Оцінюючи користь АСК у багатьох дослідженнях аспірин використовувся в широкому дiапазонi щоденних доз від 75 мг до 1300 мг.

У групi низького ризику користь/ ризик такої профiлактики продовжує вивчатися. Остаточно натепер не доказано в цій групі пацієнтів доцільність його застосування для первинної профілактики.
Користь очевидна в пацiєнтiв з нижчим систолiчним АТ.
Метааналіз 5 первинно-превентивних досліджень (Physicians Health Study, British Doctors Trial 1988, Thrombosis Prevention Trial, Hypertentional Optimal Treatment study (HOT) 1998, Primary Prevention Project 2001) пiдтвердив, що лiкування АСК є безпечним.

Кардiологам добре вiдомий i широко застосовується препарат Аспiрин Кардiо — кишково-розчинна форма. Цей препарат має значнi переваги перед iншими формами АСК, що дають можливiсть рекомендувати саме його для пацiєнтiв з серцево-судинною патологiєю. Незахищений (простий) аспірин швидко адсорбується в шлунку, і пік концентрації в плазмі настає через 15-20 хвилин після прийому, на противагу, кишково-розчинна форма, не всмоктуючись в шлунку, адсорбується у верхніх відділах тонкого кишківнику з досягненням пікової концентрації в плазмі лише через 3-4 години. Активним метаболітом АСК є ацетилсаліцилат, ацетилювання якого здійснюється естеразами в інтестинальній слизовій, v. porte і печінці. Встановлено, що Аспірин Кардіо повільно вивільняє активну субстанцію, тим самим захищаючи від системних впливів без погіршення антитромбоцитарного ефекту. Через повільне вивільнення активної речовини системна біодоступність АСК знижується на 20%, але це не погіршує антитромбоцитарну інгібіцію. Тривале використання незахищеного аспірину обмежується числом гастроінтестинальних подій. Гастроінтестинальне пошкодження зазвичай обумовлене прямим контактом епітелію шлунку і високою дозою АСК, вірогідність якого збільшується при його тривалому застосуванні. Ентеральна оболонка Аспірин-Кардіо кислоторезистентна, через що не відбувається вивільнення активної речовини в шлунок, а вона вивільняється в лужне середовище тонкого кишківнику. Шлункова резистентність Аспірину Кардіо попереджує прямий контакт між активною речовиною і слизовою шлунка, тим самим усуваючи потенційне гастроінтестинальне подразнення. Багаточисельні дослідження показали, що кишково-розчинний аспірин достовірно покращує шлункову толерантність порівняно з незахищеними формами (включаючи прості і буферні форми). Гастроскопія показала, що кишково-розчинний аспірин (300 мг на день) не спричиняє ерозій шлунка. На противагу, проста АСК у дозі 75-300 мг провокує від 2 до 18 ерозій. Переключення з простої АСК на кишково-розчинну АСК знизило число абдомінальних проблем верхніх відділів ШКТ до 60%. При порівнянні застосування низьких доз простої і ентеральної форми АСК для тривалої профілактики тільки кишково-розчинні форми не показали збільшення кровотеч із пептичних виразок. Лікування ентеральними формами АСК полягає в мінімізації пошкодження слизової шлунка і досягненні максимальної інгібіції агрегаціїї тромбоцитів, що робить більш придатним Аспірин Кардіо для довготривалої профілактики і лікування ССЗ. Після прийому АСК у дозі 1200 мг пік концентрацій 17-40 мг/л досягається через 20-30 хвилин, у той час як після застосування ентеральної форми аспірину в дозі 650 мг пік концентрацій 0,01-0,37 мг/л визначається через 4-6 годин. Через 24 години після прийнятої дози не відмічалось особливих відмінностей в інгібіції тромбоцитів. Хоча відсутня диференціація в інгібіції тромбоцитів між ентеральною і простою формою аспірину, через наявність кишкової оболонки дія Аспірину Кардіо наступає дещо повільніше, ось чому для більш швидкого ефекту, зокрема при гострих ситуаціях (інфаркт міокарда) Аспірин-Кардіо потрібно розжовувати для отримання ефекту вже через 15 хвилин. Підвищення дози АСК недостовірно підвищує антиагрегаційний ефект, але тривале застосування таких доз може збільшити інциденти шлункового подразнення і інгібіцію простациклінового синтезу. Ентеральна форма, маючи вплив на PGI2, є особливо придатною при тривалому застосуванні. Декількома дослідженнями такий низькодозовий режим АСК через день переконливо доказав ефективність низьких доз аспірину в інігібіції тромбоцитів. Важливість профілактичного застосування аспірину була показана у пацієнтів, які перенесли ГІМ, при стабільній стенокардії, за присутності факторів ризику розвитку першого ІМ, після інсультів, транзиторних ішемічних атак, у пацієнтів, що потребують гемодіалізу, після судинної хірургії. Ефективність ентеральної форми аспірину порівняно з простим продемонстрована в дослідженні РЕР (Infarct and the Pulmonary Embolism Prevention). До якого було залучено більше ніж 100 000 пацієнтів.

Аспiрин Кардiо вiдрiзняється зручним дозуванням (300, 100 мг). Препарат ефективний для вторинної i первинної профiлактики серцево-судинних подiй, особливо в групах високого ризику. Аспiрин Кардiо рекомендований для первинної профiлактики Американським товариством з профiлактики ССЗ, Американською дiабетичною асоцiацiєю, Британським товариством з АГ.

Таким чином, Аспiрин Кардiо є золотим стандартом серцево-судинної профiлактики.

При ГIМ, iнсульті для досягнення швидкого ефекту навантажувальна доза АСК має бути 160-300 мг, і це забезпечує швидку завершену iнгiбiцiю ТхА₂ агрегацiї. Такi дози є досить ефективними, не вимагають тестів для оцiнки антитромбоцитарного ефекту АСК i водночас є безпечними. Для вторинної профілактики у групах пацієнтів середнього і високого ризику серцево-судинних подій рекомендованою є доза аспірину 75-100 мг. Причому аспірин у дозі 75-100 мг не вимагає призначення iнгiбiторів протонної помпи чи цитопротекторів.

Хоча аспiрин є умовно оптимальним препаратом, аспiринрезистентнiсть є досить поширеним явищем. Як відомо, антитромбоцитарний ефект вiдсутнiй у 40% пацiєнтiв і, не дивлячись на тривалий його прийом, виникають інфаркти, інсульти, тобто iснує кореляцiя мiж аспіринорезистентнiстю і ускладненнями. Бiохiмiчна резистентнiсть не коректується збiльшенням дози АСК. Механiзми аспiринорезистентностi продовжують вивчатися. Нині встановлена генетична схильнiсть з полiморфiзмом тромбоцитiв (алеля РLА2 GP IIIа). Також вважається, що вiдсутнiсть ефекту вiд аспiрину можна пояснити недосконалiстю методiв оцiнки агрегацiї ех vivo, впливом одночасно застосованих нестероїдних протизапальних препаратів.

Iншi антитромбоцитарнi препарати

Роль тiєнопiридинiв на терапевтичному олiмпi є сумнiвною, вiдсутнi порiвняння мiж двома тiєнопiридинами (клопідогрелем і тиклопідином).

Тиклопiдин та клопiдогрель структурно подiбнi. Механiзм їхньої дiї полягає в iнгiбуваннi АДФ-iндукованої агрегацiї. Блокуючи рецептори до АДФ, препарати цієї групи попереджують виникнення внутрішньоклітинних сигналів, які в кінці кінців ведуть до активації рецепторів GP IIb/IIIa. Окрім цього, попереджуючи ці сигнали, тієнопіридини гальмують і експресію адгезивних молекул на поверхні тромбоцитів. Дія клопідогрелю на тромбоцит незворотна, і відповідно викликане пригнічення активності тромбоциту зберігається протягом усього його життя. Фармакодинамiчнi ознаки подiбнi до аспiрину. Кумулятивна антитромбоцитарна iнгiбiцiя повертає функцiю тромбоцитiв через 7 днiв пiсля вiдмiни препарату. Тієнопіридини не вміщуються в обмін арахідонової кислоти і тим самим не порушують утворення простацикліну судинною стінкою (на останнє здатний аспірин і це є його теоретичним недоліком). Непряме порiвняння вказало на низьку кісткомозкову токсичнiсть клопiдогрелю. Клопідогрель метаболізується ферментною системою цитохрому Р450-1, у результаті чого утворюються декілька активних метаболітів. На АДФ рецептор діє не самий клопідогрель, а один із його метаболітів і дія наступає повільно. Для досягнення швидкого ефекту необхiднi ударнi дози, зокрема для клопідогрелю — 300 мг. Було продемонстровано, що антитромботичний ефект такої дози препарату на фоні застосування аспірину проявляється вже через 90 хвилин, а через 6 годин ефект сягає такого ж рівня, як після 10-денного поєднаного застосування клопідогрелю і аспірину. На різноманітних тваринних моделях тромбозу було продемонстровано, що клопідогрель і аспірин потенціюють дію одне одного. Ось чому існує доцільність комбінованого застосування антитромбоцитарних агентів з різноманітними механізмами дії.

Тиклопiдин справляє ще бiльш повiльний антитромбоцитарний ефект порiвняно з клопiдогрелем, і через що не є доказаним застосування його при ГIМ. Окрiм того, тиклопідин потребує ретельного лабораторного контролю кожнi 2 тижнi 3 мiсяцi пiдряд через кісткомозкову токсичність.

Стосовно клопiдогрелю було проведено кiлька великих дослiджень. Зокрема в дослiдженнi САРRIЕ (1996) було з’ясовано, що клопiдогрель є ефективнiшим за аспiрин для вторинної профiлактики атеротромбозу. Хоча клопiдогрель є дещо бiльш ефективним, нiж аспiрин, iнша додаткова користь поки ще не встановлена. Клопiдогрель у дозi 75 мг є альтернативою аспiрину у випадку наявностi протипоказань до застосування АСК у низьких дозах у пацiєнтiв з високим ризиком судинних i цереброваскулярних подiй. Рацiональною також є комбiнацiя аспiрину та клопiдогрелю, оскiльки в цьому випадку має мiсце ефект синергiзму. Дослiдження СURE, де вивчався ефект клопiдогрелю при нестабiльнiй стенокардiї та не-Q-IМ (2001), виявило, що при ГКС клопiдогрель у поєднаннi з аспiрином є ефективнiшим, нiж монотерапiя аспiрином. У групi клопiдогрелю + аспiрину порiвняно до плацебо (аспiрин) на 20% знижувався вiдносний ризик серцево-судинної смертi, IМ, iнсульту — 1-ї первинної точки (р<0,001) та на 16% серцево-судинної смертi, IМ, iнсульту та рефрактерної iшемiї — 2-ї первинної точки (р<0,001). Переваги такої комбінованої терапії проявлялися вже з першого дня.

Стосовно побiчних ефектiв у групах порiвняння ризик смертельних кровотеч та геморагiчних iнсультiв залишався однаковим; за комбiнованого лiкування зростав ризик великих кровотеч (RR 1,38 р=0,001).

У дослiдженнi СLАSSIСS (2000) поєднання клопiдогрель/аспiрин було таким же ефективним, як тиклопiдин/ аспiрин (традицiйне) при стентуваннi, але мало менше побiчних ефектів.

Мала частота побiчних ефектiв CАРRIE — геморагiчнi iнсульти — 0,4%, тяжка нейтропенiя — 0,04% та висока ефективнiсть (CURE — знижує ризик серйозних подiй у 5 раз) зумовили те, що клопiдогрель є рекомендованим для застосування при гострому коронарному синдромі без підвищення. Навантажувальна доза його має бути 300 мг, потiм — 75 мг.

Для перегляду існуючих рекомендацій необхідна угода експертів з таких питань: час застосування ЧКВ відносно прийому клопідогрелю, тривалість його застосування i комбiнацiї з GР IIЬ/IIIа антагонiстами. Комбiнацiя клопiдогрелю з АСК стала стандартним лiкуванням пiсля аортокоронарного шунтування.

Дипiридамол — інгібітор фосфодіестерази — не може розглядатися як рацiональний антитромботичний препарат. Хоча комбiнацiя низькодозового аспірину і дипiридамолу (200 мг двічі на добу) розглядалася прийнятною для iніцiальної терапiї пацiєнтiв з некардiоемболiчними церебральноiшемiчними подiями, але вiн не може бути рекомендований у цiй комбiнацiї при ІХС.

Нова група препаратiв — антагонiсти GР IIВ/IIIа рецепторiв (абсиксимаб, ептифiбатид, тирофiбан). Для них спiввiдношення користь/ризик не з’ясоване для пацiєнтiв з ГКС, що не плануються для ранньої реваскуляризацiї. Інтенсифiкація антитромбоцитарної терапiї з додаванням внутрiшньовенно GР ІІВ/IIIа блокаторiв є власне вдалою стратегією для зниження ризику інтервенційнозалежних тромботичних ускладнень. При дослiдженнi цих препаратiв було виявлено зниження показникiв смертностi у вiддалений перiод ЧКВ (абсиксимаб), зменшення частоти iшемiчних ускладнень пiсля ЧКВ (ептифiбатид, тирофiбан). Застосування цих препаратiв ефективне у хворих на цукровий дiабет як при проведеннi ЧКВ, так i ГКС. Незважаючи на це, метааналiз 4 великих дослiджень (ВRАVО, ЕХСIТЕ, ОРUS, Sуmphоny) не змiг виявити позитивнi сторони їх застосування реr оs через рiст загальної смертності.

Перспективнi напрями антитромботичної терапiї

До перспективних розробок в антитромботичнiй терапiї належать:

Ширше використання «провiрених» засобiв: тiєнопiридинiв, аспiрину та їх поєднання;
Розробка нових напрямiв:
- антагонiсти GР IIЬ/IIIа та iнгiбiтори GР Ib рецепторiв, iнгiбiтори 15-НЕТЕ та лiпооксигенази;
- iнгiбiтори тромбоцитарного G-протеїну;
- протизапальнi препарати — iнгiбiтори Р- та Е-селектину;
- генна терапiя.