27 березня, 2015
Метаболическая терапия ИБС: многогранность и перспективность
Миокард постоянно нуждается в доставке кислорода, обеспечивающего процесс окислительного фосфорилирования. Прекращение доставки к миокарду кислорода (ишемия) независимо от ее этиологии неизбежно обусловливает возникновение приступа стенокардии, которую обычно определяют как боль в области грудной клетки. Ишемию можно трактовать как дисбаланс между доставкой оксигенированной крови к миокарду и его потребностью в кислороде. Если доставка кислорода не соответствует потребностям клеток, как у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), их сократительная способность снижается и возникают клинические симптомы стенокардии (F. Crea et al., 1997).
Традиционная медикаментозная терапия ИБС на протяжении многих лет основывается на применении гемодинамически активных препаратов (блокаторов β-адренорецепторов, антагонистов кальция и нитратов). Научные достижения последних лет позволили развить новый подход к лечению пациентов с ИБС и значительно повысить его клиническую эффективность. В последние годы в лечении больных с кардиальной патологией все больше внимания уделяется применению препаратов с доказанным метаболическим действием. Они существенно нормализуют метаболические сдвиги в миокарде, которые непосредственно связаны как с патогенезом ИБС, так и с сопутствующей гиперактивностью механизмов нейрогуморальной регуляции. Предуктал MR (триметазидин MR) — первый антиангинальный препарат с метаболическим механизмом действия, включенный в европейские и американские методические рекомендации по лечению ИБС (Management of stable angina pectoris, 1997; R. J. Gibbons et al. (Ed.) ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations, 1999).
О перспективах применения этого препарата рассказывают ведущие специалисты Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины Михаил Илларионович Лутай и Валентин Александрович Шумаков.
Михаил Илларионович Лутай, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом атеросклероза и хронической ИБС Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украиныю
— Современная концепция медикаментозного лечения больных ИБС, основанная на рекомендациях Европейского общества кардиологов, предусматривает следующие пункты (по первым буквам латинского алфавита): А (Aspirin and Antianginal therapy) — аспирин и антиангинальная терапия; В (Beta-blokers and Blood pressure) — β-адреноблокаторы и нормализация артериального давления; С (Cigarette smoking and Cholesterol) — отказ от курения и снижение концентрации холестерина (вне зависимости от его исходного уровня); D (Diet and Diabetes) — диета и лечение диабета (если таковой присутствует); Е (Education and Exercice) — образовательная программа и физические упражнения. Несмотря на широкий арсенал препаратов (липидоснижающие, антитромбоцитарные, антиангинальные, метаболические), используемых для медикаментозного лечения ИБС, результаты терапии зачастую не удовлетворяют ни клиницистов-кардиологов, ни больных — 62% пациентов с ИБС оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное или плохое, из них только 17% не испытывают приступов стенокардии, у 50% на протяжении недели дважды или чаще возникают приступы в состоянии покоя.
В течение последних десятилетий в мире доминировала концепция гемодинамического подхода к лечению больных со стабильной стенокардией, в рамках которой классическим средством медикаментозного лечения коронарной недостаточности сердца были признаны препараты антиангинального действия. Однако в последнее время активное развитие получила концепция метаболического подхода к терапии ИБС, основанная на коррекции метаболизма в ишемизированном участке миокарда. Сегодня доказано, что препараты, частично ингибирующие β-окисление свободных жирных кислот (СЖК), проявляют антиангинальный эффект. По моему мнению, у этой концепции большое будущее — речь идет не о «замене» гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимном дополнении двух концепций, в основе которых лежат совершенно разные патогенетические подходы. В случаях недостаточной эффективности монотерапии более обоснованной является комбинация одного или двух препаратов гемодинамического действия с метаболическими препаратами, что доказано в плацебо контролируемых исследованиях TRIMPOL-II (2000) и TRIKET (2000). Доказательные данные существуют в отношении триметазидина и ранолазина, но в нашей стране зарегистрирован только триметазидин (Предуктал MR). В исследовании TRIMPOL-II показана эффективность комбинации метопролола и Предуктала MR как прямого ингибитора β-окисления жирных кислот. Успешно также его применение в комбинации с другими антиангинальными средствами (TRIKET).
Гемодинамически активные препараты восстанавливают баланс между оксигенацией миокарда и его метаболическими потребностями посредством улучшения коронарной перфузии (нитропрепараты, антагонисты кальция) и уменьшения потребности миокарда в кислороде (блокаторы β-адренорецепторов). Предуктал MR действует исключительно на клеточном уровне, селективно ингибируя длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу — ключевой фермент в цепи β-окисления жирных кислот и активируя тем самым более эффективный и экономичный процесс окисления глюкозы. Это переключение энергетического метаболизма приводит к увеличению синтеза АТФ в кардиомиоцитах, уменьшает тканевой ацидоз, возникающий при ишемии и реперфузии, и поддерживает сократительную функцию миокарда.
Включение Предуктала MR в терапию больных коронарной недостаточностью особенно оправдан тогда, когда ИБС развивается на фоне сахарного диабета. При этом ИБС, как правило, протекает более тяжело, а терапевтические возможности значительно ограничены. При оценке антиишемической эффективности и переносимости Предуктала MR у пациентов с ИБС и сахарным диабетом (W. S. Weintraub et al., 1998) после 4-недельного курса лечения было отмечено улучшение состояния сердечно-сосудистой системы по 20 показателям, характеризующим клиническое течение заболевания и толерантность к физической нагрузке. У включенных в исследование пациентов, получавших наряду с Предукталом MR ранее назначенные стандартные антиангинальные препараты (нитраты пролонгированного действия, блокаторы β-адренорецепторов или антагонисты кальция), повышалась толерантность к физической нагрузке и достоверно увеличивался временной интервал до появления ангинозной боли. При этом частота возникновения приступов стенокардии снижалась, потребность в нитроглицерине достоверно уменьшалась.
Следует помнить, что у больных ИБС так же, как и у больных артериальной гипертензией, наиболее опасный период в течение суток в плане развития кардиальных событий — преходящей ишемии, острого инфаркта миокарда (ОИМ), внезапной сердечной смерти — приходится на утреннее время. Так, риск возникновения стенокардии в 3 раза выше с 9 до 12 часов, 50% всех приступов происходит утром в первые 6 часов после пробуждения. Сейчас в арсенале украинского кардиолога имеется пролонгированная форма — Предуктал MR (35 мг), который по сравнению с обычным Предукталом (20 мг) обладает лучшим фармакокинетическим профилем и, в связи с этим, более высокой антиангинальной эффективностью. При двукратном назначении Предуктала MR терапевтическая концентрация поддерживается на протяжении суток, а в утренние часы она выше на 31% по сравнению с таковой при лечении обычной формой Предуктала. Этот эффект обеспечивает значительный прирост времени (на 48%) до появления на ЭКГ депрессии сегмента ST на 1 мм в конце междозового интервала и улучшает толерантность к физической нагрузке больных со стенокардией напряжения.
В последние годы широко обсуждается вопрос о рациональности применения комбинации двух и более препаратов гемодинамического действия при терапии ИБС. Ряд исследований показали отсутствие значимых дополнительных преимуществ комбинации препаратов перед монотерапией. В случаях недостаточной эффективности последней, надо сказать, более обосновано назначение одного или двух препаратов гемодинамического действия с метаболическими препаратами.
Валентин Александрович Шумаков, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом инфаркта миокарда Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины.
— Известно, что основным источником энергообеспечения миокарда в условиях нормального кровоснабжения является утилизация СЖК, которая дает максимальный выход энергии на единицу субстрата и обеспечивает от 60 до 90% АТФ, необходимой для поддержания функции и жизнеспособности сердечной мышцы. Наличие СЖК как субстрата энергетического метаболизма сопровождается резким угнетением окисления глюкозы и лактата в миокарде. Поэтому снижение концентрации СЖК в плазме или фармакологические воздействия, прямо угнетающие их окисление в митохондриях, приводят к возрастанию утилизации глюкозы и лактата.
Однако окисление СЖК сопряжено с потреблением большого количества кислорода, и ограничение его доставки при поражении коронарной сосудистой системы сопровождается резким нарушением утилизации СЖК как субстрата энергетического метаболизма в кардиомиоцитах. В них накапливаются недоокисленные продукты обмена, которые способствуют разобщению процессов окисления и фосфорилирования, вызывая в результате резкий энергодефицит. В результате блокируется также аэробная утилизация глюкозы, и энергообеспечение миокарда приобретает малоэффективный анаэробный характер с активацией гликолиза, накоплением в цитозоле лактата и протонов, развитием ацидоза и дальнейшим угнетением сократительной функции кардиомиоцитов. Эти эффекты значительно возрастают в результате того, что развитие сердечной недостаточности или острых нарушений венечного кровообращения сопровождается активацией симпатоадреналовой системы, возрастанием содержания в крови катехоламинов. Поэтому одним из возможных механизмов поддержания энергетического метаболизма миокарда в условиях ишемии может быть блокирование утилизации СЖК, что позволяет осуществлять более полноценную аэробную утилизацию глюкозы, возможную даже при ограниченном поступлении кислорода.
Одним из фармакологических путей решения этой проблемы явилось применение Предуктала MR — препарата, который предупреждает утилизацию СЖК как энергетического субстрата и накопление активных форм СЖК в цитозоле за счет их использования для образования мембранных фосфолипидов. В ряде клинических исследований было показано антиишемическое действие Предуктала MR, сопоставимое с эффектом нифедипина и пропранолола. Этот эффект проявлялся значительным улучшением клинического течения и возрастанием толерантности к физической нагрузке у больных со стабильной стенокардией, с ишемической кардиомиопатией, при проведении реваскуляризационных вмешательств.
Выраженное антиангинальное действие Предуктала MR было также установлено в ряде плацебо контролируемых, рандомизированных исследований. Показано, что у больных со стенокардией как «острое», так и длительное применение Предуктала MR способствовало увеличению объема выполняемой работы и задерживало появление признаков ишемии и ЭКГ-нарушений при физической нагрузке. По мнению ряда авторов, особенно значимым для клинического использования Предуктала MR является отсутствие у него влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Это делает применение Предуктала MR в комплексной терапии более предпочтительным в сравнении с β-блокаторами и блокаторами медленных кальциевых каналов, так как не обладает возможными побочными действиями этих препаратов. Показано, что комбинация пропранолола с Предукталом MR более эффективна в лечении больных со стабильной стенокардией, чем с нитратами.
Действие Предуктала MR характеризуется многогранностью и не ограничивается только влиянием на окисление СЖК. Доказана способность Предуктала MR снижать активность воспалительного процесса, уменьшать образование свободных радикалов и интенсивность перекисного окисления, способствуя тем самым ограничению зоны некроза при ишемии и при реперфузии миокарда.
На базе нашей клиники также был проведен ряд исследований — клинических и экспериментальных. Клинический фрагмент работы был выполнен с участием больных ИБС через 10-12 суток после перенесенного ОИМ, которым с первого дня нахождения в стационаре в дополнение к стандартной терапии назначали Предуктал MR (по 35 мг 2 раза в день) на протяжении трех месяцев. В экспериментальной части работы воспроизводилась модель системного воспаления у кроликов путем внутривенного введения пирогенала по разработанной оригинальной схеме.
У всех больных проводилось комплексное обследование с определением важнейших интегральных показателей функции сердечно-сосудистой системы (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений), состояния внутрисердечной гемодинамики с использованием эхокардиографии, толерантности к физической нагрузке с помощью велоэргометрического тестирования. В крови исследованных больных и животных определялись основные показатели обмена липидов и липопротеинов (ЛП): общее содержание холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), содержание ХС ЛП низкой (ХС ЛПНП), очень низкой (ХС ЛПОНП) и высокой (ХС ЛПВП) плотности, СЖК, активность постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ), а также показатели обмена углеводов — содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Для оценки чувствительности к инсулину использовали подкожный инсулиновый тест (ПИТ) с определением изменений содержания глюкозы в крови. Отслеживалась выраженность свободнорадикальных процессов в крови; наличие и активность системного воспаления.
Полученные данные свидетельствовали о том, что как у больных ИБС, так и в условиях экспериментальной модели воспаления Предуктал MR не только способен влиять на тканевой обмен жирных кислот, но и оказывает умеренно выраженное нормализующее действие на содержание в крови ХС и ТГ, на активность системного воспаления и оксидантного стресса, ослабляя атерогенную модификацию ЛП крови и способствуя поддержанию функциональных возможностей миокарда. Было подтверждено, что спектр действия Предуктала MR у больных ИБС и выраженными нарушениями венечного кровообращения не определяется полностью нормализующим влиянием на метаболизм СЖК в миокарде и восстановлением его энергетического ресурса. Однако отмечено закономерное действие Предуктала MR на практически все показатели синдрома инсулинорезистентности (ИР), прежде всего, способность Предуктала MR повышать чувствительность к инсулину и нормализовать нарушения обмена глюкозы. Этот эффект теоретически является достаточно прогнозируемым, так как в соответствии с современными представлениями в основе ИР скелетных мышц лежит накопление в миоцитах СЖК и их активных форм, прежде всего ацил-КоА, а устранение этих нарушений способствует восстановлению чувствительности к инсулину.
Метаболическое действие Предуктала MR сочеталось с антиоксидантным и противовоспалительным эффектами, которые могли быть как отражением ослабления системных реакций на поражение миокарда, так и следствием прямого влияния триметазидина. В результате сочетанной коррекции нарушений метаболизма миокарда, вызванных ограничением его кровоснабжения, уменьшения продукции свободных радикалов и противовоспалительного действия, применение Предуктала MR реализовалось в конечном итоге в снижении атерогенного потенциала плазмы, возрастании жизнеспособности миокарда и его функциональной активности. Это проявлялось повышением экономичности работы сердца, тенденцией к нормализации сердечной гемодинамики. В целом, полученные данные подтверждают то, что применение Предуктала MR у больных ИБС дополнительно к стандартной антиангинальной терапии позволяет существенно улучшить метаболическое состояние миокарда, уменьшить выраженность свободнорадикальных и воспалительных реакций и благодаря этому повысить жизнеспособность и функциональную активность миокарда.