27 березня, 2015

Влияние азитромицина* на нормальную микрофлору ротовой полости и кишечника

В статье приведены результаты двойного слепого контролируемого плацебо исследования по оценке влияния трехдневного курса азитромицина и семидневного курса кларитромицина на нормальную микрофлору ротовой полости и кишечника у здоровых добровольцев.

Введение. Нормальная микрофлора кишечника находится в относительно стабильном состоянии, но может видоизменяться под воздействием антибактериальных препаратов, диеты, заболеваний и хирургических вмешательств. Эти изменения могут носить как положительный характер, в виде элиминации аэробных, грамнегативных бацилл, так и иметь негативные последствия — появление резистентных штаммов патогенных микроорганизмов. В более раннем исследовании V. Schafer et al. (1999) показано, что антибактериальная терапия с использованием азитромицина может приводить к некоторым изменениям орофарингеальной и кишечной микрофлоры, приводя к уменьшению концентрации энтеробактерий в стуле.

Основная цель настоящего исследования — оценка влияния плацебо по сравнению с трехдневным курсом азитромицина 1 раз в сутки и с семидневным курсом кларитромицина 2 раза в сутки на орофарингеальную и кишечную микрофлору у здоровых добровольцев. Дополнительно в исследовании оценивались влияние макролидов на развитие или селекцию резистентных штаммов бактерий и рост эндогенных микроорганизмов, таких как грибки.

Методология исследования. 18 здоровых добровольцев в возрасте 18-65 лет с нормальными биохимическими показателями крови рандомизированы на 3 группы, получавшие трехдневный курс азитромицина (n=6), семидневный курс кларитромицина (n=6) и плацебо (n=6). Около 1 г кишечного содержимого помещали в среду для транспортировки материала и доставляли в микробиологическую лабораторию для проведения исследований. Забор материала из ротоглотки (мазок) проводили стерильным тампоном. Выделение культуры микроорганизмов проводили на разных селективных средах как в аэробных, так и в анаэробных условиях. Аэробные бактерии выделяли, используя стандартные методики. Идентификация анаэробов ограничивалась выявлением грамположительных и грамотрицательных палочек и кокков. Для обнаружения цитотоксинов клостридий (Clostridium difficile cytotoxin) использовали клетки Веро (Vero cells). Нижний предел обнаружения микроорганизмов составлял 2X10¹ микроорганизмов на 1 мл содержимого ротовой полости или 1 г содержимого кишечника. Для определения чувствительности грамотрицательных аэробных бактерий и стафилококков к антибиотикам использовали автоматизированную систему Витек (Bio Merieux). Для определения чувствительности к антибиотикам других аэробных бактерий использовали метод Kirby-Bauer.

Влияние макролидов и плацебо на микрофлору ротоглотки. Анализ влияния макролидов и плацебо на орофарингеальную микрофлору показал следующее. При использовании азитромицина и кларитромицина выявлены минимальные изменения аэробных микроорганизмов ротовой полости. Концентрация стрептококков в ротовой полости обследованных добровольцев не изменялась при приеме плацебо и исследуемых антибиотиков. Не было обнаружено какого-либо патологического роста грибков или колонизации ротовой полости грамотрицательными палочками. Отмечено транзиторное появление энтеробактерий (E. coli и K. oxytoca) у 1 обследованного при приеме азитромицина и у 1 — при приеме кларитромицина, а также транзиторное появление неферментирующих микроорганизмов (Aeromonas spp.) у 1 добровольца при приеме кларитромицина и Preudomonas spp. — у 1 обследуемого при приеме плацебо. Колонизация ротовой полости S.aureus отмечалась только спорадически у 1 пациента, принимавшего кларитромицин, и у 2 пациентов из группы плацебо. Все обнаруженные штаммы стафилококка были чувствительны к макролидам. При этом не обнаружено резистентных к макролидам ни стафилококков, ни пневмококков, ни гемофильной палочки.

Влияние макролидов и плацебо на кишечную микрофлору. К концу исследования количество энтеробактерий в стуле, в особенности кишечной палочки, было снижено в группах пациентов, принимавших как азитромицин, так и кларитромицин. На 21-й день наблюдения уровень энтеробактерий кишечника был таким же, как и до начала исследований. Общее количество анаэробных бактерий не изменялось в течение всего периода исследований ни в одной из групп.

В течение всего периода наблюдения в кишечном содержимом не наблюдалось чрезмерного роста ни энтерококков, ни грибков.

У 2 пациентов, принимавших кларитромицин, и у 3 — плацебо, выявлены штаммы кишечной палочки с более высоким уровнем резистентности, чем до начала исследования. Эти штаммы были резистентны к амоксициллину, ципрофлоксацину и триметоприму/сульфаметоксазолу. В группе азитромицина не выявлено ни одного резистентного штамма бактерий.

У всех обследованных пациентов не обнаружено колонизации кишечника неферментирующими бактериями и клостридиями.

Заключение. Исследование на добровольцах показало, что при приеме макролидов, азитромицина и кларитромицина не наблюдается каких-либо клинически значимых изменений орофарингеальной микрофлоры. В течение всего периода наблюдения аэробные грамотрицательные палочки были выявлены только у 2 добровольцев без колонизации ими слизистой ротоглотки.

При приеме макролидов в ротовой полости не выявлено макролидорезистентных стафилококков, пневмококков и гемофильной палочки.

Ни прием азитромицина, ни прием кларитромицина не приводили к колонизации ротовой полости грибками.

Как азитромицин, так и кларитромицин транзиторно снижают общее количество аэробных грамотрицательных палочек в кишечном содержимом. На 21-й день их уровень достигает уровня до приема антибиотиков.

Ни азитромицин, ни кларитромицин не оказывают какого-либо влияния на анаэробные микроорганизмы кишечника.

При приеме макролидных антибиотиков не наблюдается какого-либо чрезмерного роста энтерококков или грибков в кишечнике.

Основной вывод исследования. При приеме азитромицина 1 раз в сутки в течение 3 дней и кларитромицина 2 раза в сутки в течение 7 дней не наблюдается каких-либо клинически значимых изменений нормальной орофарингеальной и кишечной микрофлоры.

* Примечание. В Украине оригинальный азитромицин зарегистрирован под торговой маркой Сумамед^® (Плива, Хорватия).