27 березня, 2015
Современные стандарты терапии воспалительных заболеваний кишечника
Под хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (ХВЗК) понимают язвенный колит и болезнь Крона.
Язвенный колит характеризуется воспалительно-деструктивными проявлениями в слизистой оболочке толстой кишки и нередким вовлечением в процесс других органов (печени, суставов, кожи, глаз). В 46-50% случаев заболевание ограничивается проктитом или проктосигмоидитом, в 17-20% процесс распространяется на всю нисходящую кишку (до селезеночного угла), в 30-37% наблюдается тотальный колит (панколит). Общее число больных с язвенным колитом составляет от 25 до 100 человек на 100 тысяч населения, а ежегодно регистрируется от 2 до 11 новых случаев заболевания на 100 тысяч населения.
Болезнь Крона представляет собой неспецифическое гранулематозное сегментарное хроническое воспалительное поражение кишечника неясного генеза со склонностью к образованию фистул. Патологический процесс чаще всего (у 70% больных) локализуется в дистальном отделе тонкой кишки (старое название, предложенное Кроном, — «терминальный илеит»), у 20% — в толстой кишке, редко — в дистальном отделе тощей кишки, в двенадцатиперстной кишке и, как исключение, — в пищеводе, желудке, глотке и полости рта. Таким образом, болезнь Крона — это заболевание не только тонкой кишки, поскольку возможна локализация этого патологического процесса на всем протяжении пищеварительного тракта. Примерно у 25% больных с болезнью Крона наблюдается поражение аноректальной области. В настоящее время наблюдается тенденция к росту болезни Крона. Распространенность ее составляет 30-50 больных на 100 тысяч населения. За последние 10 лет заболеваемость болезнью Крона возросла в несколько раз.
К адекватной фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника сегодня предъявляются очень высокие требования. Многочисленные исследования, проведенные в течение последних 10 лет, показали, что основу лекарственной терапии ХВЗК на сегодняшний день должны составлять препараты месалазина (в качестве препаратов выбора для стандартной терапии язвенного колита и болезни Крона), глюкокортикостероидные средства, важное место среди которых уделяется топическому кортикостероидному препарату будесониду, а также иммуносупрессанты (азатиоприн и другие препараты), рассматриваемые в качестве так называемой альтернативной терапии при резистентных (к салазопрепаратам и глюкокортикостероидам) формах ХВЗК.
До появления препаратов месалазина препаратом выбора в лечении больных ХВЗК был сульфасалазин, введенный в клиническую практику в начале 40-х годов. Около 75% сульфасалазина под действием бактериальных азоредуктаз подвергается расщеплению в толстой кишке на два компонента — 5-аминосалициловую кислоту (мезалазин) и сульфонамидный компонент сульфапиридин. В конце 70-х — начале 80-х годов было доказано, что сульфапиридин не обладает собственной противовоспалительной активностью, отвечая при этом за весь спектр побочных явлений сульфасалазина (от тошноты, рвоты, зуда, головокружения, головной боли и аллергических реакций до агранулоцитоза, лейкопении и импотенции). Частота побочных эффектов при применении сульфасалазина достигает по некоторым данным 55%, составляя в среднем 20-25%. После того как было установлено, что единственным активным противовоспалительным компонентом сульфасалазина является месалазин, или 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), дальнейшие перспективы в разработке эффективного препарата для лечения ХВЗК были связаны именно с месалазином.
Механизм действия мезалазина до конца еще не изучен. Противовоспалительное действие препарата связывают с ингибированием липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и соответственно торможением синтеза и освобождения простагландинов и лейкотриенов, эффективным торможением образования цитокинов в слизистой оболочке кишечника, а также с его антиоксидантными свойствами. По всей видимости, мезалазин может непосредственно влиять на течение иммунных процессов в кишечнике.
Первым препаратом месалазина стал Салофальк (1984), активно применяемый сегодня в 51 стране мира.
При выборе лекарственной формы мезалазина необходимо основываться, прежде всего, на следующих характеристиках заболевания у конкретного больного:
- Характер (нозологическая форма) ХВЗК — язвенный колит или болезнь Крона.
- Распространенность (локализация) воспалительного процесса в кишечнике.
- Степень тяжести заболевания (легкая, средняя, тяжелая), которая, как правило (особенно при язвенном колите), коррелирует с распространенностью воспалительных изменений.
- Наличие внекишечных проявлений.
Учитывая тот факт, что распространенность воспалительного процесса при ХВЗК может быть весьма обширной (от проктосигмоидита до тотального колита при язвенном колите и от терминального илеита до мультифокальных поражений желудочно-кишечного тракта при болезни Крона), а степень тяжести заболевания — самой различной, в своей клинической практике мы отдаем предпочтение именно Салофальку — как препарату с наиболее исчерпывающим ассортиментом лекарственных форм (таблетки, гранулы, свечи и клизмы), каждая из которых выпускается в 2 дозировках.
Мезалазин легко всасывается в тонкой кишке и уже в слизистой оболочке начинает превращаться в неактивную N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-ацетил-5-АСК). Поэтому к оболочке таблеток, содержащих мезалазин, предъявляются определенные требования. Поскольку наиболее важными местами приложения препарата являются терминальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка, то именно в этих отделах кишечника оболочка должна обеспечивать максимальное высвобождение мезалазина. Таблетки Салофалька, имеющие покрытие из эудрагита L, начинают освобождать мезалазин только при pH > 6. Мезалазин освобождается из таблеток Салофалька во время пассажа по кишечнику постепенно. При этом около 25-35% мезалазина освобождается в терминальном отделе подвздошной кишки, а 65-75% — в толстой кишке.
Следует иметь в виду, что существуют четкие различия в отношении выделения мезалазина и фармакокинетических свойств между различными препаратами мезалазина в таблетках, покрытых оболочкой, в зависимости от вида покрытия. Так, таблетки, содержащие микросферы с покрытием из этилцеллюлозы (например, Пентаза), начинают высвобождать мезалазин из микросфер путем диффузии уже в желудке при значениях pH, равных 1. К моменту поступления препарата в терминальный отдел подвздошной кишки из таблеток пентасы освобождается уже до 20% принятой дозы мезалазина (Layer и соавт., 1995). Кроме того, исследования Lauersen и соавт. (1990) свидетельствуют о том, что общий уровень суточного выделения 5-АСК и N-ацетил-5-АСК (с мочой и калом) при приеме Пентазы составляет только 74% (при 98%-м уровне выделения при приеме таблеток Салофалька). По всей видимости, около 25-30% 5-АСК остается в микросферах и в конечном итоге не освобождается. Приведенные факты по нашему мнению позволяют сделать вывод о меньшей эффективности препаратов мезалазина с покрытием из этилцеллюлозы при язвенном колите и болезни Крона (у пациентов с илеоколитом или поражением толстой кишки), по крайней мере, по двум причинам. Во-первых, в результате «потери» части препарата за счет высвобождения 5-АСК уже в двенадцатиперстной и тощей кишке (с последующим всасыванием и ацетилированием). Во-вторых, вследствие неполного освобождения 5-АСК из микросфер. Назначение таких препаратов может потребовать существенно больших дозировок для достижения эквивалентного клинического ответа и соответственно повысит стоимость лечения. В подтверждение сказанного, Tromm и соавт. (1999) на основании детального обзора клинических исследований с анализом фармакокинетических свойств мезалазин-содержащих препаратов показали, что препараты 5-АСК с оболочкой из этилцеллюлозы были эффективны только при болезни Крона тонкой кишки, и считают, что они не должны использоваться у пациентов с илеоколитом или поражением толстой кишки.
В свою очередь, сравнительное исследование высвобождения 5-АСК in vitro из таблеток мезалазина с покрытием из эудрагита L (салофальк 500 мг) и таблеток с акриловым покрытием (месакол 400 мг), зарегистрированных в России и других странах СНГ, показало, что таблетки с акриловым покрытием не соответствуют всем критериям и требованиям, предъявляемым к таблеткам мезалазина (Tauschel, 2001). Согласно этим критериям, его высвобождение из таблеток в течение первых 15 мин. должно составлять не более 5%, а в последующие 60 мин. должно высвободиться > 80% препарата. Таблетки же мезалазина с акриловым покрытием (Месакол) оказались не резистентными к желудочному соку и почти полностью растворялись и высвобождали 5-АСК в искусственном кишечном содержимом при pH=6,8 уже в течение 15 минут, из чего можно заключить, что высвобождение 5-АСК из них происходит, по всей видимости, уже в желудке или, по крайней мере, в двенадцатиперстной кишке. Это означает, что 5-АСК будет метаболизироваться в неэффективную N-ацетил-5-АСК в слизистой оболочке кишечника уже в верхней части тонкой кишки и, кроме того, быстро абсорбироваться в проксимальных отделах кишки, обусловливая высокий уровень 5-АСК в плазме крови. Как следствие, только низкие концентрации 5-АСК достигнут воспаленных участков кишечника, то есть дистального отдела подвздошной кишки и ободочной кишки (при болезни Крона) и ободочной кишки (при язвенном колите). Для достижения клинического эффекта при применении таблеток Месакола дозы препарата, несомненно, должны быть увеличены. Таким образом, экономия, полученная от покупки таблеток с акриловым покрытием, будет потеряна из-за необходимости использования более высоких доз препарата. При этом сомнительным является сам факт получения клинического эффекта вообще. Кроме того, поскольку высокий уровень 5-АСК в плазме крови может обусловить развитие побочных эффектов из-за токсичности препарата, пациент при такой терапии подвергается повышенному риску.
Таким образом, с точки зрения фармакокинетики наиболее эффективной лекарственной формой мезалазина являются таблетки с покрытием из эудрагита L (Салофальк), обеспечивающие максимальную эффективность препарата как при поражении тонкой, так и на протяжении толстой кишки. Таблетки с оболочкой из этилцеллюлозы следует применять только при болезни Крона тонкой кишки, а эффективность таблеток с акриловым покрытием вообще ставится под сомнение.
Таблетки Салофалька выпускаются в двух дозировках — 250 и 500 мг.
Гранулы Салофалька по 500 мг и 1000 мг являются новейшей разработкой для пероральной терапии. Гранулы сочетают в себе проверенные терапевтические качества (например, pH-зависимое высвобождение) таблеток с замедленным (пролонгированным) равномерно высоким высвобождением действующего вещества на всем протяжении толстой кишки.
Свечи мезалазина (Салофалька) по 250 и 500 мг. Целесообразность применения и эффективность мезалазина в свечах обусловлена, прежде всего, тем, что при язвенном колите наиболее часто поражаются дистальные отделы толстой кишки. Наилучшие результаты при этом достигаются при дистальных формах язвенного колита (проктите и проктосигмоидите), а также у пациентов с болезнью Крона, если в процесс вовлечен дистальный отдел толстой кишки.
Мезалазин (Салофальк) в микроклизмах. При использовании мезалазина в клизмах по 4 г препарат у всех больных ретроградно заполняет всю нисходящую кишку, а у некоторых пациентов достигает поперечной ободочной кишки и даже восходящей кишки. Таким образом, применение Салофалька в клизмах обеспечивает эффективное лечение при левосторонних формах язвенного колита, составляющих 63-70% всех случаев заболевания.
Суспензия Салофалька для ректального введения в микроклизмах выпускается в двух дозировках — 2 г (30 мл) и 4 г (60 мл).
Рекомендации по выбору лекарственных форм и дозированию
При распространенных формах язвенного колита — тотальных (панколит) и субтотальных, а также при болезни Крона применяют мезалазин (Салофальк) в таблетках и гранулах. При дистальных формах язвенного колита — проктите и проктосигмоидите — целесообразно назначение Салофалька в свечах или клизмах. При левостороннем поражении толстой кишки возможно применение Салофалька в свечах и клизмах, а также их комбинация с таблетками. В случаях тяжелого рефрактерного течения язвенного колита мы советуем комбинировать прием мезалазина перорально и в микроклизмах, доза мезалазина (Салофалька) при этом должна быть увеличена до 4 г, а при необходимости и до 8 г в сутки (4 г — перорально, 4 г — ректально).
Для лечения легких и среднетяжелых форм язвенного колита и болезни Крона Салофальк назначают в суточной дозе 1,5-2 г, разделенной на 3-4 приема. При тяжелых формах доза Салофалька может быть увеличена в 2 раза (3-4,5 г/сутки). Исследования показывают, что высокие дозы Салофалька, применяемые в фазу обострения, практически эквивалентны по эффективности глюкокортикоидам. Высокие дозы мезалазина рекомендуется использовать не более 8-12 недель. Салофальк в клизмах по 4 г (60 мл) применяется для лечения левосторонних форм язвенного колита. Клизмы, содержащие 2 г Салофалька (30 мл), назначают при легких и среднетяжелых формах язвенного колита, особенно в тех случаях, когда поражение ограничено прямой и сигмовидной кишкой. Содержимое клизмы вводят ежедневно вечером перед сном (клизмы по 60 мл (4 г) можно применять в 2 приема: 2-я порция клизмы при этом вводится после опорожнения кишечника от 1-й, либо — на следующий день утром).
Для профилактики рецидивов язвенного колита и болезни Крона Салофальк назначается, как правило, в дозе 1-1,5 мг в сутки. Для профилактики рецидивов язвенного колита, ограниченного поражением прямой кишки, обычно эффективно уже применение свечей Салофалька по 250 мг 3 раза в день.
С помощью препаратов мезалазина (Салофалька) можно длительно поддерживать ремиссию при ХВЗК. Кроме того, регулярный прием мезалазина снижает риск развития колоректального рака, которая встречается достоверно чаще при язвенном колите и болезни Крона. На фоне длительного применения мезалазина частота развития рака становится такой же, как в обычной популяции или даже ниже.
Глюкокортикостероидные средства
При отсутствии значимого эффекта от лечения препаратами 5-АСК, а также при тяжелых формах ХВЗК применяют глюкокортикостероидные средства (ГКС), как правило, в сочетании с препаратами мезалазина.
Пероральный прием традиционных ГКС (на примере преднизолона) начинают с высоких доз в 30-40 мг (при необходимости до 50-60 мг) в сутки (от 2 недель до 1 месяца) с постепенным снижением (по 5-10 мг в неделю) до 5 мг и последующей отменой на фоне терапии препаратами мезалазина. Например, согласно одной из схем после достижения клинического эффекта (примерно через 2 недели) дозу преднизолона начинают снижать еженедельно на 5 мг (до 20 мг суточной дозы), а затем на 5 мг каждые 10 дней. Параллельно продолжают (или начинают) лечение Салофальком в терапевтических дозах. Применение высоких (1,5 мг/кг) и сверхвысоких (2 мг/кг) доз преднизолона (т. е. 90-120 мг в сутки при массе тела 60 кг), как предлагают некоторые авторы (Б. В. Киркин и соавт., 1993), сегодня кажется не вполне оправданным, учитывая современные возможности применения препаратов мезалазина, топических кортикостероидов (будесонид) и иммуносупрессантов.
Традиционные ГКС обладают высокой эффективностью при лечении больных с тяжелыми и среднетяжелыми формами ХВЗК, позволяя добиться ремиссии в 50-70, а в сочетании с препаратами мезалазина — в 90% случаев. Однако их применение часто (у 55-70% больных) сопровождается выраженными побочными эффектами. Поэтому наибольшие перспективы в применении ГКС возлагают на топические кортикостероидные препараты.
Топические кортикостероидные препараты. Будесонид (Буденофальк)
По сравнению с традиционными ГКС системного действия (гидрокортизон, преднизолон) топический кортикостероидный препарат будесонид (Буденофальк) обладает очень высокой степенью сродства к специфическим рецепторам ГКС. Так, например, если степень сродства гидрокортизона к рецепторам составляет 9 единиц, преднизолона — 16 единиц, то степень сродства будесонида — 935 единиц. Благодаря этому свойству Буденофальк обладает целенаправленным местным действием. Около 90% будесонида метаболизируется в печени уже при «первом прохождении» и только 10% могло бы оказывать, таким образом, системное действие. Однако из оставшегося количества до 90% будесонида связано с альбумином и находится в неактивном состоянии. Результатом пресистемной элиминации будесонида является, прежде всего, низкая вероятность развития побочных эффектов.
Будесонид является местным сильнодействующим глюкортикостероидным препаратом с противовоспалительными, антиаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Механизм действия препарата, обусловливающий эти свойства, основан на уменьшении выделения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и макрофагов, перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток и мембраностабилизирующем действии. Специфичность механизма действия будесонида связана с индукцией ряда протеинов (например, макрокортина), которые влияют на метаболизм арахидоновой кислоты (ингибируя фосфолипазу A, и предупреждают таким способом образование медиаторов воспаления (лейкотриенов и простагландинов).
Буденофальк является первым препаратом будесонида, специально разработанным для лечения ХВЗК. Капсулы Буденофалька растворяются в желудке, освобождая около 350 микросферических частиц, устойчивых, к действию желудочного сока. Благодаря pH-модифицированному контролю высвобождение активной субстанции происходит в терминальном отделе подвздошной кишки (при pH > 6,4), то есть в месте наиболее частой локализации болезни Крона. Большое количество высвобождающихся частиц обеспечивает распределение активной субстанции на большой площади и ее хорошую дисперсию. Наиболее высокая внутрипросветная концентрация действующего вещества и соответственно наибольшая эффективность буденофалька достигаются, начиная с терминального отдела подвздошной кишке и далее — вплоть до поперечной ободочной кишки.
Проведенные на сегодняшний день клинические исследования позволяют рекомендовать Буденофальк для лечения легких и среднетяжелых форм ХВЗК, прежде всего, с поражением подвздошной и/или восходящей кишки. С этой целью назначают Буденофальк в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 мин до еды. Длительность применения составляет обычно 8 недель. Дозы препарата следует уменьшать постепенно. По сравнению с традиционными системными глюкокортикостероидами Буденофальк в дозе 9 мг в день обеспечивает такую же частоту ремиссии при существенно более низкой частоте побочных стероидных эффектов.
При переходе с системных кортикостероидов на будесонид суточная доза традиционного кортикостероида снижается первоначально на 10 мг в преднизолоновом эквиваленте, что соответствует 8 мг 6-метилпреднизолона, а будесонид назначается дополнительно сразу же в стандартной дозе 9 мг в день. Далее суточную дозу классического глюкокортикостероида следует снижать ступенчато по 10 мг в неделю. Если суточная доза классических глюкокортикоидов была эквивалентной 10 мг преднизолона (8 мг 6-метилпреднизолона), то в течение следующей недели она должна составить 5 мг в день. Доза будесонида при этом остается неизменной — 9 мг в день.
Иммуносупрессанты
Клинические исследования показали эффективность ряда иммуносупрессивных препаратов у больных с ХВЗК. Иммуносупрессанты применяют, как правило, в качестве альтернативной терапии ХВЗК, поскольку в 20-25% случаев проводимая салазопрепаратами и глкюкортикостероидами терапия оказывается недостаточно эффективной. При этом ряд ведущих клиницистов, например, проф. E. F. Stange (1999), считает, что иммуносупрессивные препараты (в частности, азатиоприн) должны шире применяться в лечении ХВЗК, особенно принимая во внимание многочисленные побочные эффекты стероидной терапии.
Из группы иммуносупрессантов наиболее целесообразно использование азатиоприна — синтетического имидозольного производного 6-меркаптопурина. Азатиоприн (Азафальк) применяется в суточных дозах 1,5-2,5 мг/кг массы тела, в тяжелых случаях — до 4-5 мг/кг/сутки. Следует отметить, что терапевтический эффект от азатиоприна наступает не ранее, чем через 3-4 месяца, а иногда и позже. Эффективность препарата достигает 60-80%.
В заключение следует отметить, что препараты 3 представленных групп обеспечивают терапевтический эффект в 80-90% всех случаев язвенного колита и болезни Крона и составляют основу стандартной терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника в развитых европейских странах, входя в официальные стандарты лечения.