Современные стандарты терапии воспалительных заболеваний кишечника

27.03.2015

Под хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (ХВЗК) понимают язвенный колит и болезнь Крона.

Язвенный колит характеризуется воспалительно-деструктивными проявлениями в слизистой оболочке толстой кишки и нередким вовлечением в процесс других органов (печени, суставов, кожи, глаз). В 46-50% случаев заболевание ограничивается проктитом или проктосигмоидитом, в 17-20% процесс распространяется на всю нисходящую кишку (до селезеночного угла), в 30-37% наблюдается тотальный колит (панколит). Общее число больных с язвенным колитом составляет от 25 до 100 человек на 100 тысяч населения, а ежегодно регистрируется от 2 до 11 новых случаев заболевания на 100 тысяч населения.

Болезнь Крона представляет собой неспецифическое гранулематозное сегментарное хроническое воспалительное поражение кишечника неясного генеза со склонностью к образованию фистул. Патологический процесс чаще всего (у 70% больных) локализуется в дистальном отделе тонкой кишки (старое название, предложенное Кроном, — «терминальный илеит»), у 20% — в толстой кишке, редко — в дистальном отделе тощей кишки, в двенадцатиперстной кишке и, как исключение, — в пищеводе, желудке, глотке и полости рта. Таким образом, болезнь Крона — это заболевание не только тонкой кишки, поскольку возможна локализация этого патологического процесса на всем протяжении пищеварительного тракта. Примерно у 25% больных с болезнью Крона наблюдается поражение аноректальной области. В настоящее время наблюдается тенденция к росту болезни Крона. Распространенность ее составляет 30-50 больных на 100 тысяч населения. За последние 10 лет заболеваемость болезнью Крона возросла в несколько раз.

К адекватной фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника сегодня предъявляются очень высокие требования. Многочисленные исследования, проведенные в течение последних 10 лет, показали, что основу лекарственной терапии ХВЗК на сегодняшний день должны составлять препараты месалазина (в качестве препаратов выбора для стандартной терапии язвенного колита и болезни Крона), глюкокортикостероидные средства, важное место среди которых уделяется топическому кортикостероидному препарату будесониду, а также иммуносупрессанты (азатиоприн и другие препараты), рассматриваемые в качестве так называемой альтернативной терапии при резистентных (к салазопрепаратам и глюкокортикостероидам) формах ХВЗК.

До появления препаратов месалазина препаратом выбора в лечении больных ХВЗК был сульфасалазин, введенный в клиническую практику в начале 40-х годов. Около 75% сульфасалазина под действием бактериальных азоредуктаз подвергается расщеплению в толстой кишке на два компонента — 5-аминосалициловую кислоту (мезалазин) и сульфонамидный компонент сульфапиридин. В конце 70-х — начале 80-х годов было доказано, что сульфапиридин не обладает собственной противовоспалительной активностью, отвечая при этом за весь спектр побочных явлений сульфасалазина (от тошноты, рвоты, зуда, головокружения, головной боли и аллергических реакций до агранулоцитоза, лейкопении и импотенции). Частота побочных эффектов при применении сульфасалазина достигает по некоторым данным 55%, составляя в среднем 20-25%. После того как было установлено, что единственным активным противовоспалительным компонентом сульфасалазина является месалазин, или 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), дальнейшие перспективы в разработке эффективного препарата для лечения ХВЗК были связаны именно с месалазином.

Механизм действия мезалазина до конца еще не изучен. Противовоспалительное действие препарата связывают с ингибированием липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и соответственно торможением синтеза и освобождения простагландинов и лейкотриенов, эффективным торможением образования цитокинов в слизистой оболочке кишечника, а также с его антиоксидантными свойствами. По всей видимости, мезалазин может непосредственно влиять на течение иммунных процессов в кишечнике.

Первым препаратом месалазина стал Салофальк (1984), активно применяемый сегодня в 51 стране мира.

При выборе лекарственной формы мезалазина необходимо основываться, прежде всего, на следующих характеристиках заболевания у конкретного больного:

  1. Характер (нозологическая форма) ХВЗК — язвенный колит или болезнь Крона.
  2. Распространенность (локализация) воспалительного процесса в кишечнике.
  3. Степень тяжести заболевания (легкая, средняя, тяжелая), которая, как правило (особенно при язвенном колите), коррелирует с распространенностью воспалительных изменений.
  4. Наличие внекишечных проявлений.

Учитывая тот факт, что распространенность воспалительного процесса при ХВЗК может быть весьма обширной (от проктосигмоидита до тотального колита при язвенном колите и от терминального илеита до мультифокальных поражений желудочно-кишечного тракта при болезни Крона), а степень тяжести заболевания — самой различной, в своей клинической практике мы отдаем предпочтение именно Салофальку — как препарату с наиболее исчерпывающим ассортиментом лекарственных форм (таблетки, гранулы, свечи и клизмы), каждая из которых выпускается в 2 дозировках.

Мезалазин легко всасывается в тонкой кишке и уже в слизистой оболочке начинает превращаться в неактивную N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-ацетил-5-АСК). Поэтому к оболочке таблеток, содержащих мезалазин, предъявляются определенные требования. Поскольку наиболее важными местами приложения препарата являются терминальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка, то именно в этих отделах кишечника оболочка должна обеспечивать максимальное высвобождение мезалазина. Таблетки Салофалька, имеющие покрытие из эудрагита L, начинают освобождать мезалазин только при pH > 6. Мезалазин освобождается из таблеток Салофалька во время пассажа по кишечнику постепенно. При этом около 25-35% мезалазина освобождается в терминальном отделе подвздошной кишки, а 65-75% — в толстой кишке.

Следует иметь в виду, что существуют четкие различия в отношении выделения мезалазина и фармакокинетических свойств между различными препаратами мезалазина в таблетках, покрытых оболочкой, в зависимости от вида покрытия. Так, таблетки, содержащие микросферы с покрытием из этилцеллюлозы (например, Пентаза), начинают высвобождать мезалазин из микросфер путем диффузии уже в желудке при значениях pH, равных 1. К моменту поступления препарата в терминальный отдел подвздошной кишки из таблеток пентасы освобождается уже до 20% принятой дозы мезалазина (Layer и соавт., 1995). Кроме того, исследования Lauersen и соавт. (1990) свидетельствуют о том, что общий уровень суточного выделения 5-АСК и N-ацетил-5-АСК (с мочой и калом) при приеме Пентазы составляет только 74% (при 98%-м уровне выделения при приеме таблеток Салофалька). По всей видимости, около 25-30% 5-АСК остается в микросферах и в конечном итоге не освобождается. Приведенные факты по нашему мнению позволяют сделать вывод о меньшей эффективности препаратов мезалазина с покрытием из этилцеллюлозы при язвенном колите и болезни Крона (у пациентов с илеоколитом или поражением толстой кишки), по крайней мере, по двум причинам. Во-первых, в результате «потери» части препарата за счет высвобождения 5-АСК уже в двенадцатиперстной и тощей кишке (с последующим всасыванием и ацетилированием). Во-вторых, вследствие неполного освобождения 5-АСК из микросфер. Назначение таких препаратов может потребовать существенно больших дозировок для достижения эквивалентного клинического ответа и соответственно повысит стоимость лечения. В подтверждение сказанного, Tromm и соавт. (1999) на основании детального обзора клинических исследований с анализом фармакокинетических свойств мезалазин-содержащих препаратов показали, что препараты 5-АСК с оболочкой из этилцеллюлозы были эффективны только при болезни Крона тонкой кишки, и считают, что они не должны использоваться у пациентов с илеоколитом или поражением толстой кишки.

В свою очередь, сравнительное исследование высвобождения 5-АСК in vitro из таблеток мезалазина с покрытием из эудрагита L (салофальк 500 мг) и таблеток с акриловым покрытием (месакол 400 мг), зарегистрированных в России и других странах СНГ, показало, что таблетки с акриловым покрытием не соответствуют всем критериям и требованиям, предъявляемым к таблеткам мезалазина (Tauschel, 2001). Согласно этим критериям, его высвобождение из таблеток в течение первых 15 мин. должно составлять не более 5%, а в последующие 60 мин. должно высвободиться > 80% препарата. Таблетки же мезалазина с акриловым покрытием (Месакол) оказались не резистентными к желудочному соку и почти полностью растворялись и высвобождали 5-АСК в искусственном кишечном содержимом при pH=6,8 уже в течение 15 минут, из чего можно заключить, что высвобождение 5-АСК из них происходит, по всей видимости, уже в желудке или, по крайней мере, в двенадцатиперстной кишке. Это означает, что 5-АСК будет метаболизироваться в неэффективную N-ацетил-5-АСК в слизистой оболочке кишечника уже в верхней части тонкой кишки и, кроме того, быстро абсорбироваться в проксимальных отделах кишки, обусловливая высокий уровень 5-АСК в плазме крови. Как следствие, только низкие концентрации 5-АСК достигнут воспаленных участков кишечника, то есть дистального отдела подвздошной кишки и ободочной кишки (при болезни Крона) и ободочной кишки (при язвенном колите). Для достижения клинического эффекта при применении таблеток Месакола дозы препарата, несомненно, должны быть увеличены. Таким образом, экономия, полученная от покупки таблеток с акриловым покрытием, будет потеряна из-за необходимости использования более высоких доз препарата. При этом сомнительным является сам факт получения клинического эффекта вообще. Кроме того, поскольку высокий уровень 5-АСК в плазме крови может обусловить развитие побочных эффектов из-за токсичности препарата, пациент при такой терапии подвергается повышенному риску.

Таким образом, с точки зрения фармакокинетики наиболее эффективной лекарственной формой мезалазина являются таблетки с покрытием из эудрагита L (Салофальк), обеспечивающие максимальную эффективность препарата как при поражении тонкой, так и на протяжении толстой кишки. Таблетки с оболочкой из этилцеллюлозы следует применять только при болезни Крона тонкой кишки, а эффективность таблеток с акриловым покрытием вообще ставится под сомнение.

Таблетки Салофалька выпускаются в двух дозировках — 250 и 500 мг.

Гранулы Салофалька по 500 мг и 1000 мг являются новейшей разработкой для пероральной терапии. Гранулы сочетают в себе проверенные терапевтические качества (например, pH-зависимое высвобождение) таблеток с замедленным (пролонгированным) равномерно высоким высвобождением действующего вещества на всем протяжении толстой кишки.

Свечи мезалазина (Салофалька) по 250 и 500 мг. Целесообразность применения и эффективность мезалазина в свечах обусловлена, прежде всего, тем, что при язвенном колите наиболее часто поражаются дистальные отделы толстой кишки. Наилучшие результаты при этом достигаются при дистальных формах язвенного колита (проктите и проктосигмоидите), а также у пациентов с болезнью Крона, если в процесс вовлечен дистальный отдел толстой кишки.

Мезалазин (Салофальк) в микроклизмах. При использовании мезалазина в клизмах по 4 г препарат у всех больных ретроградно заполняет всю нисходящую кишку, а у некоторых пациентов достигает поперечной ободочной кишки и даже восходящей кишки. Таким образом, применение Салофалька в клизмах обеспечивает эффективное лечение при левосторонних формах язвенного колита, составляющих 63-70% всех случаев заболевания.

Суспензия Салофалька для ректального введения в микроклизмах выпускается в двух дозировках — 2 г (30 мл) и 4 г (60 мл).

Рекомендации по выбору лекарственных форм и дозированию

При распространенных формах язвенного колита — тотальных (панколит) и субтотальных, а также при болезни Крона применяют мезалазин (Салофальк) в таблетках и гранулах. При дистальных формах язвенного колита — проктите и проктосигмоидите — целесообразно назначение Салофалька в свечах или клизмах. При левостороннем поражении толстой кишки возможно применение Салофалька в свечах и клизмах, а также их комбинация с таблетками. В случаях тяжелого рефрактерного течения язвенного колита мы советуем комбинировать прием мезалазина перорально и в микроклизмах, доза мезалазина (Салофалька) при этом должна быть увеличена до 4 г, а при необходимости и до 8 г в сутки (4 г — перорально, 4 г — ректально).

Для лечения легких и среднетяжелых форм язвенного колита и болезни Крона Салофальк назначают в суточной дозе 1,5-2 г, разделенной на 3-4 приема. При тяжелых формах доза Салофалька может быть увеличена в 2 раза (3-4,5 г/сутки). Исследования показывают, что высокие дозы Салофалька, применяемые в фазу обострения, практически эквивалентны по эффективности глюкокортикоидам. Высокие дозы мезалазина рекомендуется использовать не более 8-12 недель. Салофальк в клизмах по 4 г (60 мл) применяется для лечения левосторонних форм язвенного колита. Клизмы, содержащие 2 г Салофалька (30 мл), назначают при легких и среднетяжелых формах язвенного колита, особенно в тех случаях, когда поражение ограничено прямой и сигмовидной кишкой. Содержимое клизмы вводят ежедневно вечером перед сном (клизмы по 60 мл (4 г) можно применять в 2 приема: 2-я порция клизмы при этом вводится после опорожнения кишечника от 1-й, либо — на следующий день утром).

Для профилактики рецидивов язвенного колита и болезни Крона Салофальк назначается, как правило, в дозе 1-1,5 мг в сутки. Для профилактики рецидивов язвенного колита, ограниченного поражением прямой кишки, обычно эффективно уже применение свечей Салофалька по 250 мг 3 раза в день.

С помощью препаратов мезалазина (Салофалька) можно длительно поддерживать ремиссию при ХВЗК. Кроме того, регулярный прием мезалазина снижает риск развития колоректального рака, которая встречается достоверно чаще при язвенном колите и болезни Крона. На фоне длительного применения мезалазина частота развития рака становится такой же, как в обычной популяции или даже ниже.

Глюкокортикостероидные средства

При отсутствии значимого эффекта от лечения препаратами 5-АСК, а также при тяжелых формах ХВЗК применяют глюкокортикостероидные средства (ГКС), как правило, в сочетании с препаратами мезалазина.

Пероральный прием традиционных ГКС (на примере преднизолона) начинают с высоких доз в 30-40 мг (при необходимости до 50-60 мг) в сутки (от 2 недель до 1 месяца) с постепенным снижением (по 5-10 мг в неделю) до 5 мг и последующей отменой на фоне терапии препаратами мезалазина. Например, согласно одной из схем после достижения клинического эффекта (примерно через 2 недели) дозу преднизолона начинают снижать еженедельно на 5 мг (до 20 мг суточной дозы), а затем на 5 мг каждые 10 дней. Параллельно продолжают (или начинают) лечение Салофальком в терапевтических дозах. Применение высоких (1,5 мг/кг) и сверхвысоких (2 мг/кг) доз преднизолона (т. е. 90-120 мг в сутки при массе тела 60 кг), как предлагают некоторые авторы (Б. В. Киркин и соавт., 1993), сегодня кажется не вполне оправданным, учитывая современные возможности применения препаратов мезалазина, топических кортикостероидов (будесонид) и иммуносупрессантов.

Традиционные ГКС обладают высокой эффективностью при лечении больных с тяжелыми и среднетяжелыми формами ХВЗК, позволяя добиться ремиссии в 50-70, а в сочетании с препаратами мезалазина — в 90% случаев. Однако их применение часто (у 55-70% больных) сопровождается выраженными побочными эффектами. Поэтому наибольшие перспективы в применении ГКС возлагают на топические кортикостероидные препараты.

Топические кортикостероидные препараты. Будесонид (Буденофальк)

По сравнению с традиционными ГКС системного действия (гидрокортизон, преднизолон) топический кортикостероидный препарат будесонид (Буденофальк) обладает очень высокой степенью сродства к специфическим рецепторам ГКС. Так, например, если степень сродства гидрокортизона к рецепторам составляет 9 единиц, преднизолона — 16 единиц, то степень сродства будесонида — 935 единиц. Благодаря этому свойству Буденофальк обладает целенаправленным местным действием. Около 90% будесонида метаболизируется в печени уже при «первом прохождении» и только 10% могло бы оказывать, таким образом, системное действие. Однако из оставшегося количества до 90% будесонида связано с альбумином и находится в неактивном состоянии. Результатом пресистемной элиминации будесонида является, прежде всего, низкая вероятность развития побочных эффектов.

Будесонид является местным сильнодействующим глюкортикостероидным препаратом с противовоспалительными, антиаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Механизм действия препарата, обусловливающий эти свойства, основан на уменьшении выделения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и макрофагов, перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток и мембраностабилизирующем действии. Специфичность механизма действия будесонида связана с индукцией ряда протеинов (например, макрокортина), которые влияют на метаболизм арахидоновой кислоты (ингибируя фосфолипазу A, и предупреждают таким способом образование медиаторов воспаления (лейкотриенов и простагландинов).

Буденофальк является первым препаратом будесонида, специально разработанным для лечения ХВЗК. Капсулы Буденофалька растворяются в желудке, освобождая около 350 микросферических частиц, устойчивых, к действию желудочного сока. Благодаря pH-модифицированному контролю высвобождение активной субстанции происходит в терминальном отделе подвздошной кишки (при pH > 6,4), то есть в месте наиболее частой локализации болезни Крона. Большое количество высвобождающихся частиц обеспечивает распределение активной субстанции на большой площади и ее хорошую дисперсию. Наиболее высокая внутрипросветная концентрация действующего вещества и соответственно наибольшая эффективность буденофалька достигаются, начиная с терминального отдела подвздошной кишке и далее — вплоть до поперечной ободочной кишки.

Проведенные на сегодняшний день клинические исследования позволяют рекомендовать Буденофальк для лечения легких и среднетяжелых форм ХВЗК, прежде всего, с поражением подвздошной и/или восходящей кишки. С этой целью назначают Буденофальк в капсулах по 3 мг 3 раза в сутки за 30 мин до еды. Длительность применения составляет обычно 8 недель. Дозы препарата следует уменьшать постепенно. По сравнению с традиционными системными глюкокортикостероидами Буденофальк в дозе 9 мг в день обеспечивает такую же частоту ремиссии при существенно более низкой частоте побочных стероидных эффектов.

При переходе с системных кортикостероидов на будесонид суточная доза традиционного кортикостероида снижается первоначально на 10 мг в преднизолоновом эквиваленте, что соответствует 8 мг 6-метилпреднизолона, а будесонид назначается дополнительно сразу же в стандартной дозе 9 мг в день. Далее суточную дозу классического глюкокортикостероида следует снижать ступенчато по 10 мг в неделю. Если суточная доза классических глюкокортикоидов была эквивалентной 10 мг преднизолона (8 мг 6-метилпреднизолона), то в течение следующей недели она должна составить 5 мг в день. Доза будесонида при этом остается неизменной — 9 мг в день.

Иммуносупрессанты

Клинические исследования показали эффективность ряда иммуносупрессивных препаратов у больных с ХВЗК. Иммуносупрессанты применяют, как правило, в качестве альтернативной терапии ХВЗК, поскольку в 20-25% случаев проводимая салазопрепаратами и глкюкортикостероидами терапия оказывается недостаточно эффективной. При этом ряд ведущих клиницистов, например, проф. E. F. Stange (1999), считает, что иммуносупрессивные препараты (в частности, азатиоприн) должны шире применяться в лечении ХВЗК, особенно принимая во внимание многочисленные побочные эффекты стероидной терапии.

Из группы иммуносупрессантов наиболее целесообразно использование азатиоприна — синтетического имидозольного производного 6-меркаптопурина. Азатиоприн (Азафальк) применяется в суточных дозах 1,5-2,5 мг/кг массы тела, в тяжелых случаях — до 4-5 мг/кг/сутки. Следует отметить, что терапевтический эффект от азатиоприна наступает не ранее, чем через 3-4 месяца, а иногда и позже. Эффективность препарата достигает 60-80%.

В заключение следует отметить, что препараты 3 представленных групп обеспечивают терапевтический эффект в 80-90% всех случаев язвенного колита и болезни Крона и составляют основу стандартной терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника в развитых европейских странах, входя в официальные стандарты лечения.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

16.06.2021 Педіатрія Популярні міфи про імунітет, харчування та дитяче здоров’я: де правда?

10-12 березня відбулася щорічна науково-практична конференція з міжнародною участю – VIII Академічна школа з педіатрії, що об’єднує професіоналів з усієї України. У рамках наукового заходу з особливо цікавою та актуальною доповіддю про популярні міфи щодо імунітету та дитячого здоров’я виступила завідувачка кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук, професор Ольга Юріївна Бєлоусова. ...

16.06.2021 Педіатрія Сучасні можливості діагностики та лікування хвороби Гоше

27 березня цього року в рамках 14-го Національного конгресу «Людина та ліки» відбулася Міждисциплінарна школа української академії педіатрії, в ході якої були розглянуті проблеми орфанних захворювань в Україні. Зокрема, лікар-педіатр Центру орфанних захворювань Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» МОЗ України Яна Ігорівна Дороніна представила інформацію про сучасні можливості діагностики та лікування хвороби Гоше (ХГ)....

16.06.2021 Педіатрія Вакцинація проти менінгококової інфекції: рекомендації Консультативного комітету з практики імунізації (США, 2020)

Менінгококова інфекція – серйозна бактеріальна інфекція, яка насамперед проявляється у вигляді менінгіту, бактеріємії або їх поєднання. Збудником є Neisseria meningitidis – грамнегативний диплокок, що класифікується на 12 серогруп відповідно до складу його полісахаридної капсули; при цьому більшість випадків захворювання в усьому світі спричиняють менінгококи серогруп A, B, C, W, X та Y [24]. У США зареєстровані та доступні 3 чотирьохвалентні (серогрупи A, C, W та Y) менінгококові кон’юговані вакцини (MenACWY) та 2 менінгококові вакцини серогрупи B (MenB). ...

16.06.2021 Педіатрія Перший освітній майстер-клас з муковісцидозу: транскордонна співпраця задля покращення якості життя хворих

Муковісцидоз (МВ) – генетично детерміноване аутосомно-рецесивне захворювання, яке негативно впливає на тривалість та якість життя хворих. Рівень виживаності хворих на МВ у Західній Європі є значно вищим порівняно з північно-західними країнами, що свідчить про необхідність покращення догляду та підвищення якості надання медичної допомоги пацієнтам із МВ у державах, де тривалість їх життя є низькою. ...