27 березня, 2015
Наследственные нарушения метаболизма
1-4 октября 2003 года в г. Харькове состоялся І Украинский конгресс по клинической генетике с международным участием. Представляем вашему вниманию статью доктора медицинских наук, профессора Елены Яковлевны Гречаниной, посвященную одному из наиболее актуальных вопросов генетики — наследственным нарушениям обмена веществ.
Открытия в генетике к 2000 году были обеспечены столетними усилиями отечественных и зарубежных ученых. В начале третьего тысячелетия взрыв молекулярных исследований генома подтвердил предположения ученых и наблюдения врачей относительно наследственной патологии, которые накопились еще в начале предыдущего столетия. Концепция о наследственных болезнях как части наследственной изменчивости была заложена еще в XIX столетии, а сегодня она стала фундаментом учения об этиологии наследственных болезней, их генетической гетерогенности и клиническом полиморфизме. Подтверждено, что мутации у человека в одном и том же гене могут быть позитивными, и тогда они представляют собой границы нормы реакций организма, и в значительной мере зависят от окружающей среды, в которой живет человек. Нейтральные мутации того же самого гена приводят к многочисленным особенностям человека, а патологическая доля наследственной изменчивости охватывает все наследственные болезни (Н. П. Бочков, 2001).
Главные механизмы биологической эволюции — спонтанная генетическая изменчивость и естественный отбор. Изменчивость возникает потому, что при передаче генетической информации из поколения в поколение, в ДНК происходят изменения — мутации (изменения в самих генах) и рекомбинации (перемещение целых генов или их частей).
Вследствие этих случайных изменений все организмы одной популяции всегда отличаются один от другого на генетическом и физиологическом уровнях (В. В. Бельков, 2003). Существует обратная зависимость: чем выше уровень экономического развития общества, тем слабее действие естественного отбора. Высокий уровень охраны здоровья и питания сопровождается резким уменьшением его действия в развитых странах. Поэтому носители патологических мутаций, которые потенциально снижают жизнеспособность, от последствий этих мутаций не умирают, а передают патологические мутации потомкам. Такие мутации накапливаются в популяции, приводят к распространению количества больных с определенными наследственными болезнями и гетерозиготных носителей патологических мутаций, имеющих стертые клинические проявления. Это требует улучшения системы охраны здоровья и жизнеобеспечения, научно-технического прогресса и биологического выживания населения. В такое время мы живем, болеем, лечим, выживаем и развиваемся. И это нельзя не учитывать в повседневной работе врача.
Формой наследственной изменчивости является однонуклеотидный полиморфизм (М. П. Бочков, 2001), существование которого и подтверждает отсутствие разницы между наследственной изменчивостью, которая вызывает нормальные вариации, и наследственной изменчивостью, приводящей к наследственной патологии.
Клонирование и секвенирование генома позволило установить, что не все изменения нуклеотидной последовательности гена приводят к патологическим эффектам. Так, установлено, что в гене трансмембранного регулятора проводимости найдено больше 900 мутаций, а к муковисцидозу приводят только 300. Это побуждает исследователей к поиску новых мутаций в каждом гене, предостерегает о необходимости адекватной интерпретации найденных мутаций как этиологических факторов болезни. Следует отметить, что эти выводы предвидел один из мировых основателей клинической генетики С.М. Давиденков, который на основе эмпирических данных предположил существование однонуклеотидного полиморфизма и этим самым определил необходимость изучения дискретности генов, подчеркнув ведущую роль врача-генетика в выявлении наследственной патологии.
Каждый человек состоит из огромного числа молекул, которые расположены в пространстве и образуют клетки, ткани, органы и человеческий организм в целом. Указанные молекулы находятся в постоянном движении — синтезируются, деградируют, экскретируют и циркулируют в процессе метаболизма.
Метаболизм обеспечивается огромным количеством последовательных каталитических этапов, которые регулируются ферментами, кодируемыми генами, взаимодействием с другими генами. В норме эти гены реплицируются с большой точностью, что дает возможность ферментативным системам эффективно работать из поколения в поколение.
Наследственные нарушения обмена веществ все еще считают такими, которые могут понять только специалисты-биохимики. Однако метаболические болезни могут быть поняты не только каждым врачом, но и самим человеком: нужно только иметь базовую информацию о них.
В новом тысячелетии клиническая генетика обогатилась новыми понятиями — геномика и метаболическая медицина. Сама клиническая генетика все чаще становится ургентной медицинской специальностью. В этом убеждают нас достижения мировой медицинской практики и наш 37-летний опыт поиска путей диагностики, лечения и предупреждения наследственной патологии.
Метаболические болезни представляют собой такую патологию, которая имеет огромное разнообразие клинических признаков. Они составляют значительный процент причин заболеваемости и смертности.
Диагностика и лечение метаболических болезней у новорожденных связаны с определенными трудностями, однако они не меньше и в других возрастных группах больных. Иногда летальный исход наступает еще до того, как у врача возникнет подозрение на метаболическое заболевание. В неонатальном периоде проявляется больше чем 25% известных нарушений обмена веществ, большинство из которых приводит к смерти новорожденного без установленного диагноза или к формированию группы детей с различными неадекватными диагнозами, которые часто и долго болеют. Метаболические болезни скрываются под маской нейроинфекций, дистресс-синдромов (неврологического или респираторного). Если в неонатальном периоде лечение совпадает с характером нарушений патогенетических цепей, ребенок выходит из катастрофы перинатального периода и в дальнейшем получает неадекватную и неэффективную терапию, поскольку диагноз остается не установленным. Чаще это перинатальная энцефалопатия, эпилепсия, умственная отсталость, детский церебральный паралич и т.д. В мире накоплен опыт о маркерных особенностях семейного анамнеза и клинических проявлений в неонатальном и постнатальном периодах метаболических заболеваний, которые дают основания для подозрения на наследственные болезни обмена.
К таким маркерным особенностям на основании мирового опыта и собственных наблюдений относятся:
- наличие кровного родства;
- наличие сибсов с необъяснимыми болезнями (энцефалопатия, сепсис, синдром внезапной смерти);
- наследственные заболевания (прогрессирующие неврологические заболевания, фенилкетонурия у матери, невынашивание, HELLP-синдром и т.д.);
- недостаточность питания (например, дефицит витамина В12 у детей, находящихся на грудном вскармливании от матерей-вегетарианок);
- появление симптомов заболевания в связи с изменениями в диете;
- остановка или задержка физического развития;
- сильное пристрастие или отвращение к некоторым продуктам;
- задержка умственного развития;
- судороги;
- неустановленная причина смерти;
- необычный запах тела, выдыхаемого воздуха;
- необычный запах и цвет мочи;
- микро- или макроцефалия;
- нарушения мышечного тонуса;
- органомегалия;
- грубые черты лица, толстая кожа, ограничения движений в суставах, гирсутизм;
- икота и рвота;
- опрелости.
Механизмы запуска метаболических нарушений разнообразны, наиболее конкретно они представлены J. Zschocke, G. Hoffman (табл. 1).
Практика генетического консультирования требовала путей коррекции выявленных нарушений через познание патогенетических механизмов, поэтому наши исследования метаболических болезней начались с открытия первой лаборатории медицинской генетики на кафедре акушерства и гинекологии. В 1965–1970 гг. мы разработали направление ранней диагностики и коррекции адреногенитального синдрома. Это был первый этап исследования.
В 1970 г. была поставлена задача — изучить генетические особенности популяции с помощью скрининговых программ. Мы прошли через поиск малых аномалий развития, недостаточности α1-антитрипсина, муковисцидоза, различные методы скрининга на фенилкетонурию.
В процессе медико-генетического консультирования семей (до 30 000 семей в год) показана высокая информативность традиционных биохимических исследований, прочитанных с позиций метаболических болезней (табл. 2).
Накопление знаний о фенотипе, полученных с помощью соматогенетического исследования привело к изменению представлений о традиционной биохимии и позволило установить в Слобожанской популяции широкий спектр метаболических нарушений. Это был второй этап исследования, который охватил 1971 — 1986 гг.
С 1986 г. мы перешли к изучению эпидемиологии, клиники, методов диагностики и лечения фенилкетонурии (ФКУ). Было выявлено 112 новорожденных, больных фенилкетонурией. Частота ФКУ в Харьковской области составляет 1:9575, в Полтавской — 1:4294, Черниговской — 1:5159, Сумской — 1:8439.
В проведенном молекулярном обследовании 42 семей установлено, что большинство семей (34-81%) имели мутацию R408, в других семьях выявлены мутации R281L, R158Q; Y414C, IV С 10 (9,2%). У 9,8% мутации не определены.
Полученные данные позволили установить наличие в регионе 5 типов ФКУ:
- тип I — классическая ФКУ, при которой фермент фенилаланингидроксилаза отсутствует, в крови определяется повышенное содержание фенилаланина, в моче — фенилаланин и его метаболиты (фенилпируват, фениллактат, О-гидроксифенилацетат);
- тип II — вариантная ФКУ, наблюдается дефект фенилаланингидроксилазы, в крови — повышенное содержание фенилаланина, без метаболитов в моче;
- тип III — транзиторная неонатальная ФКУ с дефектом фенилаланингидроксилазы, избытком фенилаланина в крови, без метаболитов в моче;
- тип IV — при котором отсутствует фермент дигидроптеринредуктаза, в крови повышено содержание фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты;
- тип V — связанный с генетическим дефектом синтеза биоптерина, в крови — избыток фенилаланина, в моче — вариабельные метаболиты.