27 березня, 2015
Основные подходы к лечению часто болеющих детей
7-8 октября 2003 года в г. Киеве состоялся конгресс педиатров, посвященный актуальным проблемам развития педиатрии на современном этапе. Большое внимание уделялось вопросам лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний в детском возрасте. Особый интерес вызвал доклад московских коллег, посвященный проблеме часто болеющих детей.
Нина Алексеевна Коровина, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования, заслуженный врач России.
— Проблема часто болеющих детей (ЧБД) не новая. Если рассматривать структуру заболеваемости у детей, то на первом месте — острые респираторные заболевания (ОРЗ) и грипп (61,7%). Почему же дети часто болеют респираторными заболеваниями? Мы пришли к выводу, что нельзя однозначно ответить на этот вопрос, поскольку большое значение имеют эндо- и экзогенные факторы, а также возрастные и индивидуальные особенности иммунной защиты организма, которые обусловливают повышенную восприимчивость детского организма к ОРЗ. Говоря об эндогенных факторах риска, в первую очередь необходимо отметить неблагоприятное анте- и/или постнатальное развитие. Основным предрасполагающим фактором остаются диатезы — проявление генетической предрасположенности к разнообразным патологическим реакциям на обычные раздражители. В последние годы доказано, что у детей раннего возраста имеет значение «поздний старт» ряда иммунных реакций, которые могут определять предрасположенность к ОРЗ. Безусловно, важное значение имеют очаги хронической инфекции в носо- и ротоглотке. Среди экзогенных факторов на первом месте — высокая контагиозность и большое разнообразие возбудителей ОРЗ, к которым ребенок раннего возраста не может своевременно выработать резистентность. Поэтому ассоциация нескольких респираторных возбудителей порой определяет частые повторные ОРЗ. Имеют значение и низкий уровень санитарной культуры, неблагоприятные социально-бытовые условия. Раннее начало посещения детских дошкольных учреждений как экзогенный фактор риска является чрезвычайно важным, так как сегодня детей отдают в дошкольные учреждения в возрасте 1 — 1,5 года. Не следует забывать о том, что частые психоэмоциональные стрессы у детей раннего возраста, особенно в семье, отрицательно сказываются на резистентности организма ребенка. И, конечно же, назначение необоснованной антибактериальной терапии также способствует ослаблению защитных сил организма ребенка, поскольку эти препараты являются иммуносупрессорами, поэтому у детей часто развивается дисбактериоз слизистых оболочек дыхательных путей, что определяет их склонность к частым ОРЗ.
Повышенная заболеваемость ОРЗ у детей может быть обусловлена как стойкими органическими нарушениями иммунитета, так и транзиторными, корригируемыми изменениями запретных сил. ЧБД — это не нозологическая форма и не диагноз, а только группа диспансерного наблюдения. В нее не включают детей с первичными иммунодефицитами, с наследственными обменными нарушениями, ферментопатиями, пороками развития органов дыхания и другими патологическими состояниями.
Что касается особенностей иммунитета у здоровых детей раннего возраста, то для них характерна функциональная незрелость гуморального (низкий уровень IgG, s-IgA и сывороточных IgA) и клеточного иммунитета (преобладание Т-супрессоров) и, наконец, незрелость неспецифических факторов защиты (фагоцитарной системы, активности интерферонов и т. д.). У ЧБД при исследовании лимфоцитов и их рецепторов обнаружены изменения клеточного иммунитета: резкое повышение экспрессии рецепторов индукции апоптоза (CD95) лимфоидных клеток, снижение уровня общих В-лимфоцитов (CD20) и активированных CD8 (CD8 DR+), а также уменьшение экспрессии молекул адгезии (CD54, CD11b). Такая дисфункция клеточного иммунитета, сохраняющаяся в период ремиссии, обусловливает предрасположенность к заболеваниям. Говоря о показателях гуморального звена, следует отметить, что в период ремиссии у таких детей наблюдается высокий уровень IgM при нормальных значениях IgG и IgA. Это наталкивает на мысль о том, является ли такая высокая экспрессия рецепторов индукции апоптоза защитным механизмом для уменьшения продукции IgM или же такие изменения в период ремиссии свидетельствуют о наличии очагов хронической инфекции в организме ребенка, что требует выработки соответствующего пула антител (IgM). При исследовании цитокинового статуса у ЧБД в период ремиссии ОРЗ обнаружено повышение спонтанной гиперпродукции регуляторных цитокинов: IL-2 при одновременном снижении активированных Т-супрессоров (CD8 DR+), а также IL-4, IL-6, что отображает неадекватную активацию гуморального иммунитета. Нарушение фагоцитоза диагностируется у 81,3% ЧБД, при этом все показатели фагоцитарной активности снижены. Изучение состояния системы интерферона показало, что показатели сывороточного интерферона сохранялись в пределах нормы у 100% ЧБД, интерферона-α — у 65,6%, а интерферона-γ — у 26,9%. В наших исследованиях изучалась экспрессия рецепторов к интерферону на иммунокомпетентных клетках. Было установлено, что при их нормальной экспрессии не изменяется чувствительность к препаратам интерферонов, в то время как повышенная (как у ЧБД) сопровождается снижением чувствительности к препаратам интерферонов. Таким образом, далеко не у всех детей из этой группы препараты интерферонов могут быть эффективны.
Рассматривая основные принципы оздоровления ЧБД, необходимо отметить, что у каждого ребенка, часто болеющего ОРЗ, прежде всего нужно уточнить причины повышенной заболеваемости и выявить провоцирующие факторы. Оздоровление таких детей требует длительного, планомерного и систематического проведения комплекса медико-социальных мероприятий. Медицинская реабилитация ЧБД включает рациональный режим дня и питания, закаливание, общеукрепляющую и лечебную физкультуру, медикаментозную терапию, важной составляющей которой является иммунокоррекция. Следует подчеркнуть, что медикаментозная иммунокоррекция — это только одна из составляющих программы оздоровления часто болеющих детей, она эффективна лишь в комплексе с другими реабилитационными мероприятиями.
Среди основных классов иммуномодуляторов на первое место нужно поставить иммуномодуляторы бактериального происхождения (бактериолизаты, синтетические аналоги мурамилдипептида, рибосомально-протеогликановые комплексы — Рибомунил), оказывающие наиболее выраженное действие при восстановительном лечении ЧБД. На второе место — интерфероны, в частности рекомбинантные (виферон, реаферон, грипферон), на третье — индукторы эндогенного интерферона (циклоферон, арбидол, амиксин), которые можно использовать для лечения ОРЗ, а Рибомунил и рекомбинантные интерфероны не только в острую фазу ОРЗ, но и в период ремиссии. В исследованиях, проводившихся на протяжении шести лет, показано, что при однократном 6-месячном курсе терапии Рибомунилом на первом-втором году резко уменьшается заболеваемость ОРЗ, а на третьем году наблюдения частота ОРЗ равна таковой у детей, не относящихся к этой категории. Кроме того, использование Рибомунила позволяет значительно сократить применение антибиотиков. Что касается оценки родителями эффективности рибосомальной вакцинации у ЧБД, то в 74% получен положительный ответ. При назначении Рибомунила в качестве неспецифического иммунотропного средства детям, которым проводится сезонная вакцинация против гриппа, значительно снижаются показатели заболеваемости ОРЗ, в том числе гриппом, что позволяет разработать еще один путь оздоровления детей.
Таким образом, оздоровление ЧБД возможно лишь при целенаправленном и систематическом проведении комплекса медико-социальных мероприятий, включающих как специфическую, так и неспецифическую иммунотерапию.
Андрей Леонидович Заплатников, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии РМАПО в своем докладе подробно остановился на характеристике такой группы препаратов, как бактериальные иммуномодуляторы на основе бактерий, их лизатов или отдельных бактериальных фрагментов. Бактериолизаты первого поколения (пирогенал, продигиозан, сальмозан и другие) дают выраженный эффект, но с очень выраженной пирогенной реакцией за счет усиления при активации фагоцитоза продукции IL-1 — эндогенного пирогена. Более очищенные бактериолизаты второго поколения (ирс-19, бронхомунал, бронховаксом) практически лишены этих недостатков, они характеризуются значительным и стойким неспецифическим иммуномодулирующим эффектом. Нашли применение в клинической практике и препараты, созданные на основе фрагментов клеточной стенки бактерий (протеогликаны или аналоги мурамилдипептида), которые усиливали фагоцитарные реакции при минимальном развитии побочных эффектов. Благодаря комбинации наиболее эффективных компонентов всех вышеперечисленных препаратов, а именно рибосомальных фракций и фрагментов клеточной стенки (протеогликанов) бактерий, был создан препарат Рибомунил. При его применении были получены следующие результаты: усиление фагоцитарной функции полиморфноядерных лейкоцитов — повышаются хемотаксис, миграция и адгезия, что при одновременной стимуляции натуральных киллеров способствует усилению синтеза интерферона-a и, как следствие — повышение функциональной активности неспецифических факторов защиты. В последние годы пристальное внимание уделяется механизмам регуляции иммунного ответа по Th1 или Th2 типам. Сегодня показано, что лимфоциты, воспринимающие сигнал со стороны клеточной мембраны бактерий, переключают иммунный ответ с Т-хелпер-2-типа на Т-хелпер-1-тип, тем самым снижают синтез IgЕ, уменьшают активность мастоцитов и эозинофилов, активизируют клеточный иммунитет и нормализуют антительный ответ.
Включение рибосомальных фракций в препарат Рибомунил не случайно. Дело в том, что вакцинальный эффект препарата должен быть направлен на основные бактериальные возбудители ОРЗ (фарингита, синуситов, острых средних отитов), поэтому рибосомальные фракции были получены из Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilis influenzae, Klebsiellae pneumoniae. В исследованиях последних лет показано, что существенно возросла резистентность Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influezae к незащищенным пенициллинам и цефалоспоринам I поколения. Только у 7 — 12% детей, которые находятся в организованных коллективах, указанные возбудители сохраняют чувствительность к этим препаратам.
Почему же основой для создания иммунотропного средства были выбраны рибосомы? Потому, что рибосомы как белоксинтетические структуры содержат на своей поверхности антигены, идентичные поверхностным антигенам клеточной мембраны микроорганизмов. Еще в 60-х годах прошлого века было доказано, что один микрограмм рибосомальных фракций вызывает иммунный ответ такой же силы, как один миллиграмм живых неразрушенных бактерий этого вида.
Таким образом, сочетание неспецифической иммуностимуляции за счет активации фагоцитоза, переключения Th2 на Th1 и создание вакцинального эффекта позволяет иммунизировать ребенка при назначении Рибомунила. Каким же образом достигается этот вакцинальный эффект при ОРЗ? Дело в том, что благодаря наличию в организме ребенка мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT), которая содержится во всех пограничных органах, взаимодействие антигенов рибосом с рецепторами этой ткани в ЖКТ приводит к активированию лимфоцитов с выработкой антител с последующей их миграцией в другие слизистые оболочки, в том числе в верхние и нижние респираторные отделы. Параллельно увеличивается концентрация плазмоцитов, продуцирующих в системный кровоток специфические антитела против тех антигенов, которые представлены в рибосомальных фракциях.
Эффективность назначения Рибомунила при бронхиальной астме обусловлена следующими факторами: повышением уровня IgА, увеличением продукции IL-2 и γ-интерферона, снижением синтеза IL-4, нормализацией количества CD3+, CD4+, CD8+.
Таким образом, использование бактериальных иммуномодуляторов на сегодняшний день является альтернативой общепринятой терапии. Применение Рибомунила как эффективного и безопасного иммуномодулятора с вакцинальным действием и доказанной эффективностью показано у ЧБД, у детей, страдающих бронхиальной астмой, а также при проведении плановой вакцинации у детей из групп риска.