27 березня, 2015

Современный взгляд на лечение анемии у недоношенных детей

3-4 апреля в г. Киеве прошла I научно-практическая школа-семинар «Актуальные вопросы неонатологии», организаторами которой выступили МЗ Украины, КМАПО им. П. Л. Шупика, Ассоциация неонатологов Украины.

В работе школы-семинара приняли участие ведущие украинские и зарубежные специалисты Р. А. Моисеенко, Е. Г. Сулима, Н. Г. Городенко, Т. К. Знаменская, Ю. С. Клименко.

Одной из наиболее широко обсуждаемых проблем в ходе школы-семинара является выхаживание и реабилитация недоношенных новорожденных.

На сегодняшний день в практической неонатологии и педиатрии особое внимание специалистов сконцентрировано на детях, родившихся преждевременно, особенно с массой тела при рождении меньше 1500 г. Это обусловлено сложностью и своеобразием их адаптации вследствие преждевременного перехода на внеутробное существование, что приводит к развитию различных состояний в постнатальном периоде, которые в силу незрелости организма ребенка и влияния совокупности неблагоприятных факторов могут легко перейти в патологию.

Наталья Михайловна Пясецкая Доктор медицинских наук, профессор кафедры неонатологии КМАПО им. П. Л. Шупика Наталья Михайловна Пясецкая ознакомила присутствующих с современными подходами в диагностике, лечении и профилактике анемий у недоношенных детей. Она подчеркнула, что особое место среди состояний постнатального периода у недоношенных новорожденных занимает ранняя анемия недоношенных (РАН), которая развивается ввиду ряда патофизиологических процессов, связанных с переходом ребенка в новые условия существования. РАН — универсальное состояние, которое встречается у недоношенных детей, родившихся с массой тела <1500г в гестационном возрасте <32 недель, в 65-100% случаев.

Ранняя анемия недоношенных — это выраженная форма физиологической анемии новорожденных. Она развивается к концу первого-началу второго месяца жизни, имеет нормохромно-нормоцитарный тип и является гипорегенераторной анемией в результате транзиторной гипопродукции эндогенного эритропоэтина.

В последние годы изменился взгляд на патогенез ранней анемии недоношенных. Основные звенья в патогенезе РАН: дефицит гемопоэтических факторов (железа, фолиевой кислоты, белка) и недостаточность гуморального фактора — эритропоэтина (ЭП), ответственного за эритропоэз в организме, повышенный гемолиз эритроцитов, особенность типов гемоглобина, физиологическая гемодилюция, лабораторные потери и другие факторы.

Регуляция эритропоэза осуществляется эритропоэтином по принципу обратной связи. Интенсивность его обусловлена уровнем эритропоэтина в крови, физиологическим стимулом продукции которого является гипоксия. Внутриутробно он продуцируется в печени, которая сохраняет за собой эту функцию (в меньшей степени) как после рождения, так и на протяжении всей последующей жизни. После рождения основным органом, продуцирующим эритропоэтин (до 90%), являются почки. Процесс перехода начинается с 32-й недели гестации. Это объясняется тем, что печеночные О₂-рецепторы менее чувствительны к гипоксии и реагируют на уровень рО₂, равный 25-30 мм Hg (кислородное насыщение крови при этом составляет 50-60%), что защищает плод в условиях относительной гипоксии от избыточной полицитемии.

Смена продукции ЭП с печени на перитубулярные клетки почек происходит на протяжении последнего триместра внутриутробного развития и заканчивается к концу второго месяца жизни. Кислородные рецепторы почек высоко чувствительны к понижению О₂ и начинают реагировать на уровень рО₂, равный 95 мм Hg, продуцируя эритропоэтин и поддерживая тем самым эритроцитарное равновесие.

Частота развития и тяжесть клинического течения РАН обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении. Степени тяжести РАН, соответствующие общепринятой классификации по А. И. Хазанову, следующие:

I степень — колебания гемоглобина в пределах 100-85 г/л;
II степень — 84-70 г/л;
III степень — ниже 70 г/л.

Основными клиническими симптомами РАН являются: увеличение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания, появление функционального систолического шума, усиление бледности кожных покровов, снижение двигательной активности, мышечного тонуса и суточной прибавки массы тела. Все эти клинические симптомы у здоровых недоношенных новорожденных можно рассматривать как включение компенсаторных механизмов организма в ответ на снижение количества клеток — переносчиков кислорода. У детей с кардио-респираторными проблемами эти симптомы являются угрожающими. Нужно помнить, что компенсаторные возможности у недоношенных детей ограничены ввиду общей незрелости организма и наличия сопутствующей пери- и постнатальной патологии.

До последнего времени основная роль в лечении РАН отводилась трансфузиям эритроцитарной массы, которые в настоящее время претерпевают критику. Риск гемотрансфузии известен всем специалистам: инфекционный риск (перенос трансмиссивных инфекций), иммуносупрессия, угнетение собственного эритропоэза, временный эффект с возможным рецидивом анемии, волемическая перегрузка, метаболические нарушения и другие. Это обусловило поиск средств, альтернативных донорской крови, для лечения анемии. К таким средствам относится рекомбинантный человеческий эритропоэтин (Эпоэтин бета), полученный с помощью методов генной инженерии и внедренный в клиническую практику во всех возрастных группах.

Данные о том, что эритропоэтин является главным фактором в регуляции фетального и неонатального эритропоэза и что РАН характеризуется временной остановкой синтеза эндогенного эритропоэтина, дают возможность использования рекомбинантного эритропоэтина (Эпоэтин бета) у этой категории детей, обеспечивая не только хорошую терапевтическую эффективность, но и являясь физиологическим методом терапии.

Необходимо подчеркнуть, что одновременно с введением Эпоэтин бета, в результате активации эритропоэза, а также для достижения лучшего терапевтического эффекта, возрастает необходимость в адекватной обеспеченности белком и назначении препаратов железа (от 2 до 6 мг/кг/день), особенно у недоношенных детей, так как у них ограничен запас железа, а при его недостатке действие Эпоэтин бета снижается. Введение Эпоэтин бета повышает утилизацию клетками костного мозга железа из железосодержащих препаратов.

Снижение потребности в продуктах аллогенной крови и предупреждение осложнений, связанных с ними, является важным преимуществом включения Эпоэтин бета в терапевтический комплекс для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных. Этот метод биологически безопасен и экономически доступен, что дает основание рекомендовать его для применения в неонатологической практике при выхаживании недоношенных детей, особенно гестационного возраста <32 недель и массой тела при рождении <1500 г.

Известно, что кроветворение недоношенных новорожденных с 2,5-3-месячного возраста вступает в железодефицитную фазу с развитием у большинства из них, без дополнительного введения железа, поздней анемии недоношенных (ПАН), характеризующейся всеми признаками дефицита этого микроэлемента. Развитие ПАН объясняется первоначально небольшим депо железа (в результате недостаточных фетальных запасов железа к моменту рождения), большей потребностью в железе в процессе роста и недостаточным его поступлением с пищей.

Частота возникновения ПАН составляет 50-100% и зависит от степени недоношенности, вредных факторов перинатального периода (гестоз, ЖДА беременных II-III степеней, хронические болезни матери, инфекции, перинатальные кровопотери), характера выхаживания и вскармливания, патологии постнатального периода (дисбактериоз, гипотрофия, рахит), а также от своевременности и качества профилактики анемии препаратами железа.

По этой причине большинство недоношенных новорожденных, особенно с массой тела при рождении менее 1500 г, нуждаются в профилактическом введении железа для предупреждения развития его дефицита. Однако точный возраст, с которого нужно назначать железо, не установлен.

У новорожденных и детей грудного возраста значительную долю среди всех видов анемий занимает железодефицитная анемия (ЖДА). Извест-но, что единственным источником железа для плода является кровь матери. Поэтому решающую роль в процессах антенатального поступления железа в организм плода играют состояние маточно-плацентарного кровотока и функциональный статус плаценты, при нарушении которых уменьшается поступление железа в организм плода.

По данным ВОЗ (1992), дефицит железа встречается, как минимум, у каждого 4-го младенца; у каждого 2-го ребенка в возрасте до 4 лет; у каждого 3-го ребенка в возрасте от 5 до 12 лет.

Непосредственной причиной развития ЖДА у ребенка является дефицит железа в организме, который зависит от обеспеченности плода железом внутриутробно и новорожденного железом после рождения (экзогенное поступление железа в составе грудного молока или смесей и утилизация железа из эндогенных запасов).

Железо в организме распределяется в следующем виде:

функциональное железо (гемоглобин — 60% железа; миоглобин — белок, переносящий О₂ в мышцах, — 9%; гемовые и негемовые ферменты — 1%);
транспортное железо (трансферрин);
депонированное железо (ферритин, гемосидерин) — 30%.

Депо железа (величина непостоянная) — разница между поступившим и выделенным из организма железом.
Метаболизм железа — высокоорганизованный процесс, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде Hb и других железосодержащих белков, вновь утилизируется.

Механизм развития дефицита железа у новорожденных обеспечивается:

высокой интенсивностью метаболических процессов в постнатальном периоде с быстрым истощением фетальных запасов железа;
низкой активностью процессов реутилизации эндогенного железа;
отсутствием полного покрытия физиологической потребности в железе (не менее 0,5 мг/кг/сут) алиментарным путем.

Группу риска по развитию железодефицитных состояний и ЖДА составляют:

новорожденные, родившиеся от многоплодной беременности;
новорожденные с перинатальными кровопотерями;
новорожденные, родившиеся у женщин с ЖДА, обострениями хронических соматических и инфекционных заболеваний, тяжелыми гестозами;
новорожденные с постнатальной патологией (гипотрофия, дисбактериоз, инфекционные заболевания);
недоношенные дети, которые представляют основную группу детей по развитию ЖДА, так как кроветворение недоношенных новорожденных с 2,5-3-месячного возраста вступает в железодефицитную фазу с развитием поздней анемии недоношенных.

Дополнительным фактором, приводящим к быстрому истощению запасов железа у недоношенных детей с развитием ЖДА, является эритропоэтинотерапия.

Учитывая важную роль железа в организме и патологическое влияние ЖДА на развитие новорожденного, основой лечебно-профилактических мероприятий являются:

предупреждение возникновения или устранения дефицита железа в организме;
восстановление и обеспечение запасов железа в организме.

Основные принципы лечения ЖДА заключаются в следующем:

невозможно возместить дефицит железа без применения железосодержащих препаратов;
терапия железодефицитных состояний должна проводиться преимущественно препаратами железа для перорального приема;
детям раннего возраста предпочтительнее назначение препаратов железа, выпускаемых в жидкой форме (капли, сироп);
терапия ЖДА не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина.

В настоящее время для профилактики и лечения ЖДА у новорожденных и детей раннего возраста появился широкий арсенал железосодержащих препаратов для перорального введения (капли, сироп). Из препаратов двухвалентного железа в нашей клинике (отделения выхаживания недоношенных детей и патологии новорожденных УДСБ ОХМАТДЕТ — клиническая база кафедры нео-натологии КМАПО им. П. Л. Шупика) широко используется препарат АКТИФЕРРИН фармацевтической компании ratiopharm International GmbH (Германия) в виде капель. Это объясняется тем, что новорожденным не рекомендуется назначать таблетированные и капсулированные формы железа (из-за сложности введения и точности дозирования), а также парентерально вводимые формы железа, что может привести к избытку свободного ионизированного железа в организме, обладающего токсическим действием.

Требования, предъявляемые к ферропрепаратам:

высокая биодоступнось и хорошая растворимость;
достаточная безопасность + удобство дозирования;
пероральные лекарственные формы (капли, сироп) хорошо влияют на темпы прироста Hb, редко приводят к серьезным побочным эффектам, не приводят к развитию гемосидероза;
возможность длительного назначения;
минимальное раздражение ЖКТ, хорошее усвоение;
клиническая эффективность;
возможность использования в разных схемах;
применение во всех возрастных группах, в том числе у новорожденных.

Этим требованиям в наибольшей степени отвечает препарат двухвалентного сульфата железа — АКТИФЕРРИН (капли).

Он представляет собой растворимую форму сульфата двухвалентного железа в комплексе с D,L-серином (a-амино-b-оксипропионовая кислота), улучшающим его всасывание. Препарат минимально раздражает ЖКТ и разрешен к применению во всех возрастных группах.

Схемы назначения Актиферрина для недоношенных новорожденных следующие.

Для профилактики развития дефицита железа и/или ЖДА с учетом толерантности ЖКТ ребенка:
- более раннее — с 20-25 дней жизни 0,5 мг/кг/сут с постепенным увеличением дозы до 2-3 мг/кг/сут с учетом железа, поступающего с пищей (если ребенок вскармливается смесью, обогащенной железом), длительность 3-6 месяцев;
- более позднее — с 35-40 дней жизни 1-2 мг/кг/сут (согласно рекомендациям Американской академии педиатрии) с постепенным увеличением дозы при необходимости до 3-5 мг/кг/сут:
С лечебной целью доза может быть повышена до 5 мг/кг/сут.

Для доношенных новорожденных из группы риска:

0,5-1 мг/кг/сут с постепенным увеличением дозы до 2-3 мг/кг/сут при необходимости с учетом железа, поступающего с пищей (если ребенок вскармливается смесью, обогащенной железом), длительность 2-6 месяцев;
1-2 мг/кг/сут длительно (лечебная доза — 3-5 мг/кг/сут).

При назначении препарата Актиферрин необходимо учитывать толерантность и характер вскармливания, что позволяет проводить коррекцию назначаемой дозы.

Анализ полученных предварительных результатов показал, что препарат Актиферрин новорожденные дети (доношенные и недоношенные) достаточно хорошо переносят. Назначение Актиферрина отражалось на показателях красной крови: эритроцитарных индексах и уровне сывороточного железа.

Критериями эффективности Актиферрина являются:

увеличение числа ретикулоцитов (6-10-й день лечения);
достоверное повышение уровней гемоглобина и эритроцитов;
нормализация клинико-лабораторных показателей.

ЖДА у новорожденных является распространенной гемопатией. В группу риска по развитию железодефицитной анемии и потому требующие более раннего профилактического назначения препаратов железа относятся дети, родившиеся от матерей с осложненным течением беременности (токсикоз, анемия, многоплодие, наличие респираторных инфекций), дети с перинатальными кровопотерями, с сопутствующей патологией (ВЖК III степени, инфекции и другие), недоношенные дети и дети, получающие эритропоэтинотерапию.

Препарат Актиферрин (капли) оказывает профилактическое действие в отношении развития ЖДА у недоношенных детей — поздней анемии недоношенных. Среди детей, которые не получали препараты железа, частота анемии составляет 80%, в то время как у тех, кто получал железосодержащие препараты, данное явление наблюдалось лишь в 26% случаев.

Актиферрин (капли) хорошо переносят новорожденные при индивидуальном подборе дозы с учетом толерантности, удобен в дозировании, что позволяет с наибольшей точностью рассчитать дозу, предупредить передозировку и связанные с ней осложнения. Терапевтическая эффективность Актиферрина повышается при сочетании с витаминами А, С, Е и фолиевой кислотой. Актиферрин может быть рекомендован для широкого использования в профилактике и лечении ЖДА у новорожденных.

Таким образом, Актиферрин — препарат выбора в профилактике и лечении ЖДА у недоношенных новорожденных ввиду своей высокой терапевтической эффективности, безопасности и отличной переносимости.