27 березня, 2015

Применение антиконвульсантов в психиатрии, неврологии и наркологии

Автори:

Подготовила Наталья Полищук, г. Киев

15 апреля 2003 года в рамках международной школы-семинара «Актуальные проблемы профилактики, коррекции и лечения депрессий в психиатрической, наркологической и общесоматической практике», организованной Украинским НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии, состоялось заседание круглого стола, посвященное использованию соли вальпроевой кислоты и карбамазепина в психиатрической, наркологической и общесоматической практике. В его работе приняли участие ведущие психиатры, наркологи и неврологи Украины.

Противосудорожные препараты широко применяются в современной неврологической и психиатрической практике для лечения эпилепсии, биполярного расстройства, хронических болевых синдромов. Во всех случаях предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения.

Препаратами будущего при различных видах эпилепсии должны стать потенциально эффективные средства, купирующие судорожные состояния различного генеза и являющиеся средством их профилактики. Они отличаются от противосудорожных препаратов первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении. Соли вальпроевой кислоты в полной мере отвечают этим требованиям.

О принципах дифференцированного использования тимоизолептических средств рассказал в своем докладе заведующий отделом медико-социальной реабилитации детей и подростков с психическими и поведенческими расстройствами Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии Игорь Анатольевич Марценковский.

Вальпроаты — признанный, наряду с литием, класс препаратов для лечения и профилактики маниакальной фазы при биполярном расстройстве. В США и странах Европейского сообщества вальпроаты прошли полную регистрацию не только как антиконвульсанты, но и как тимоизолептики, эффективные для купирования и профилактики маний.

Частота формирования средней и выраженной терапевтической реакции на вальпроаты по CGI (Clinical Global Impression) варьирует от 48 до 61%, на литий — от 40 до 58%. Терапевтический эффект вальпроатов сопоставим у больных с быстрой сменой фаз и у больных с обычной периодичностью болезненных состояний и в одинаковой степени проявляется как у больных с маниями, ранее устойчивыми к терапии литием, так и у больных, положительно реагировавших на литий. Соли вальпроевой кислоты могут эффективно купировать мании при биполярном расстройстве, манифестировавшем в детском и подростковом возрасте; эффективны и хорошо переносятся лицами пожилого возраста, больными с сопутствующей алкогольной зависимостью или токсикоманией, а также с аффективными расстройствами органического происхождения.

Поддерживающая и профилактическая терапия солями вальпроевой кислоты благоприятно влияет на течение биполярного расстройства. В 1996 году опубликованы данные обширного двойного слепого контролированного плацебо рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность вальпроатов и лития в профилактике приступов биполярного расстройства. Результаты исследования подтвердили распространенное среди практикующих врачей мнение о лучшей переносимости солей вальпроевой кислоты по сравнению с литием. Решающим преимуществом вальпроатов перед литием в плане эффективности, которая оценивалась по времени появления фазового маниакального или депрессивного приступа, являлась его большая эффективность при профилактическом и поддерживающем лечении больных с быстрой сменой фаз, со смешанными состояниями, с аффективными фазами на фоне энцефалопатической симптоматики.

В Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии изучалась клиническая эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты (Конвульсофина) у больных с биполярным и шизоаффективным расстройствами. Была показана высокая эффективность при переключении с лития на Конвульсофин резистентных к солям лития больных.

В ходе исследования на фоне отмены лития к терапии нейролептиком добавляли Конвульсофин, начальная доза которого составляла 750 мг в сутки в 2-3 приема.

Дозу постепенно повышали через каждые несколько дней до достижения уровня концентрации в крови 50-125 мкг/мл. У всех пациентов конечная доза варьировала в пределах от 1500 до 2400 мг/сут. Результаты исследования продемонстрировали существенную редукцию аффективных расстройств у всех пациентов. Это позволяет сделать вывод, что Конвульсофин является приемлемой альтернативой существующим стабилизаторам настроения при комплексном лечении или монотерапии у пациентов с биполярным и шизоаффективным расстройствами.

Клинический опыт свидетельствует, что при использовании Конвульсофина для профилактики маниакальных эпизодов наличие психотической симптоматики в их структуре указывает на менее благоприятный прогноз. В этом случае целесообразно применение альтернативного решения: добавление к терапии типичных или атипичных антипсихотиков.

По мнению И. А. Марценковского, в психиатрической практике возможно использование приведенного алгоритма лечения острых маниакальных состояний, которое предполагает более широкое применение Конвульсофина и ограничение показаний для применения солей лития (рис.). Подобный подход особенно уместен в Украине в связи с отсутствием во многих больницах возможности организовать мониторинг содержания лития в сыворотке крови.

У 60% больных с быстрой сменой фаз наблюдаются явления гипотиреоидизма. После добавления к проводимой терапии тироксина риск аффективных приступов существенно снижается. Если лечение солями вальпроевой кислоты в течение года оказалось неэффективным, возможно совместное применение вальпроатов с карбамазепином, литием, ламотриджином или топироматом. Такая терапия может быть обоснованна у больных со смешанными состояниями, дисфорическими (гневливыми) маниями, быстрой сменой фаз, а также при биполярных расстройствах с тяжелыми психотическими, остро возникшими фазами.

Выраженная агрессивность в поведении пациента с биполярным расстройством является показанием для назначения в качестве препарата первого ряда карбамазепина (Финлепсина). Еще в 60-х годах ХХ столетия проведены исследования, выявившие одно из тимоизолептических свойств Финлепсина — способность воздействовать на маниакально-депрессивные состояния, которые сопровождаются агрессией. Позднее была доказана эффективность Финлепсина в отношении эпилепсии, органического слабоумия, психопатий и психозов.

При биполярном расстройстве Финлепсин назначают в начальной дозе 400-600 мг/сут в несколько приемов в течение дня с обязательным мониторингом гематологических и функциональных печеночных показателей. Дозу постепенно повышают каждые несколько дней на 200 мг до достижения терапевтического эффекта (терапевтическая концентрация Финлепсина в крови 4-12 мкг/мл).

С докладом «Аффективные и поведенческие расстройства в детской психиатрической практике» выступила научный сотрудник отдела медико-социальной реабилитации детей и подростков с психическими и поведенческими расстройствами Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии Яна Борисовна Бикшаева.

Психические и поведенческие расстройства в детском и подростковом возрасте возникают в результате взаимодействия биологических и социальных факторов. При этом в 80-90% случаев нейрофизиологическое исследование выявляет ирритативно-пароксизмальную или эпилептиформную активность головного мозга.

В 1978-1980 годах Берингер и Фостер предложили теорию амигдалоидного киндлинга. Согласно этой теории у лиц с резидуально-органической патологией при длительном воздействии неспецифических социально-стрессовых, экзогенно-органических астенизирующих факторов происходит избыточная стимуляция лимбической системы с истощением энергетического потенциала ГАМК-эргических нейронов и формированием либо ирритативно-пароксизмального, либо эпилептиформного очага. Это можно корригировать, назначая тимоизолептические и противоэпилептические препараты при следующих состояниях.

Органическое расстройство личности:
- лабильный;
- расторможенный;
- агрессивный тип.
Органическое аффективное расстройство:
- маниакальное;
- депрессивное;
- дистимическое.
Органическое тревожное расстройство.
Тревожно-фобическое расстройство:
- агорафобия;
- паническое расстройство;
- генерализованное тревожное расстройство.
Симптоматические расстройства у лиц с признаками органического дизонтогенеза:
- энурез;
- энкопрез;
- стереотипные расстройства движений;
- заикание;
- транзиторное тикозное расстройство.
Пароксизмальные патологические влечения с эпилептиформной активностью:
- алкоголизм;
- пиромания;
- дромомания;
- клептомания.
Биполярное аффективное расстройство.
Рекуррентное депрессивное расстройство.
Циклотимия.

Антиконвульсанты обладают не только тимоизолептическим действием, но и антиноцицептивным. Карбамазепин показан при хроническом соматоформном болевом расстройстве (психогенная боль в спине, психогенная головная боль и другие) и невралгиях (невралгия тройничного нерва, идиопатическая языкоглоточная невралгия, болевой синдром при диабетической нейропатии, пароксизмальная парестезия и приступы боли).

По механизму действия все известные противосудорожные препараты могут быть отнесены к четырем основным группам:

действующие преимущественно посредством ингибирования высвобождения возбуждающих медиаторов путем блокады натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин);
действующие преимущественно посредством усиления ГАМК-эргической передачи (бензодиазепины, барбитураты, вигабатрин, габапентин, тиагабин);
стабилизирующие таламические нейроны посредством ингибирования кальциевых каналов Т-типа (этосуксимид);
оказывающие действие посредством сочетания упомянутых механизмов (вальпроевая кислота, фелбамат, топиромат, зонизамид).

Фармакологические свойства различных антиконвульсантов обусловлены степенью их биодоступности, связывания с белками плазмы (клинический эффект оказывает свободная фракция препарата, проникающая через гематоэнцефалический барьер), характером взаимодействия с ферментными системами печени, периодом полувыведения. Связывание Финлепсина с белками плазмы крови осуществляется на 75%, активная фракция препарата составляет 25%. Интенсивно связываются с белками вальпроаты (90%) и при уровне концентрации в плазме крови ниже 45-50 мкг/мл не позволяют обеспечить эффект насыщения активной фракции в месте действия. Пик концентрации в сыворотке крови при пероральном приеме Финлепсина достигается через 4-10 часов, Конвульсофина — через 1-4 часа, что позволяет применять препарат для купирования острого маниакального состояния. Терапевтический интервал тимоизолептического действия для Финлепсина составляет 400-600 мг, для Конвульсофина — 600-1000 мг.

Побочные эффекты противосудорожных препаратов можно разделить на две группы: идиосинкразические (дозонезависимые) и относительно предсказуемые (дозозависимые), возникающие при введении чрезмерно высоких доз препарата или применении его в течение чрезмерно продолжительного времени.

К основным идиосинкразическим реакциям на противоэпилептические препараты относятся: апластическая анемия, синдром Стивенса-Джонсона, аллергический дерматит, сывороточная болезнь, волчаночноподобный синдром, печеночная недостаточность, панкреатит, агранулоцитоз.

Дозозависимые побочные эффекты противосудорожных препаратов также имеют большое клиническое значение. Многие противоэпилептические препараты даже в терапевтических концентрациях могут вызывать угнетение функций центральной нервной системы.

Когнитивная дисфункция нередко наблюдается у детей, получающих фенобарбитал. Фенитоин и карбамазепин могут вызывать нарушения функции ствола и мозжечка, сопровождающиеся атаксией, дизартрией, нистагмом, иногда диплопией. Тремор может быть дозозависимым стигматизирующим последствием применения вальпроатов. Парадоксальное психомоторное возбуждение возможно у детей, принимающих бензодиазепины или барбитураты.

Риск развития побочных эффектов, связанных с лекарственным взаимодействием противосудорожных препаратов, прежде всего определяется их влиянием на ферментные системы печени.

Индукторами ферментов являются карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал. Вальпроаты являются мощными ингибиторами ферментов (цитохрома Р450 2 D6). В последние несколько лет описаны взаимодействия, связанные с селективным ингибированием метаболизма карбамазепина в его активный эпоксидный метаболит. Это взаимодействие может иметь существенное клиническое значение, поскольку имеется немало свидетельств тому, что эпоксид может влиять не только на эффективность карбамазепина, но и на его токсические эффекты. Плазменная концентрация метаболита карбамазепина под воздействием вальпроата может возрастать четырехкратно и, соответственно, увеличивается связанная с ним токсичность. Эти взаимодействия могут оказаться нераспознанными, поскольку мониторинг эпоксида обычно не проводится. С точки зрения безопасности применения комбинированная терапия карбамазепином и вальпроатом нежелательна.

Сочетание вальпроата с антипсихотическими препаратами в комплексной терапии больных с биполярным расстройством может повышать концентрацию в крови активных фракций и, следовательно, клиническую эффективность антипсихотиков — клозапина, рисперидона.

Директор Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическими поражениями нервной системы, главный детский невролог МЗ Украины Владимир Юрьевич Мартынюк изложил аудитории принципы лечения эпилепсии у детей. К ним относятся: индивидуальность, комплексность, длительность и преемственность терапии.

Докладчик подчеркнул, что выбор препаратов, адекватность доз и обоснованность лекарственных комбинаций во многом определяют успех терапии и социальный прогноз у больных эпилепсией.

Еще в 1881 году была предложена в качестве противоэпилептического средства комбинация брома, опиума и боракса. На сегодняшний день выделяют три генерации антиконвульсантов: барбитураты, гидантоины, бензиламиды (используются для купирования эпистатуса); карбамазепин, вальпроаты, сукцинимиды, бензодиазепины; ламотриджин, фелбамат, зонизамид. Стандарты лечения эпилепсии, которые используются во всем мире, разработаны Всемирной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE, 2001). В 95% случаев успешно лечится фокальная эпилепсия (парциальные припадки), как правило, карбамазепином. При генерализованных судорожных припадках назначают в первую очередь вальпроаты, при простом абсансе отдают предпочтение этосуксимиду.

Детские энцефалопатические формы судорожных припадков (при WEST-синдроме, LENNOX-GASTO-синдроме) нуждаются в политерапии:

карбамазепин — 10-20 мг/кг/сут;
вальпроаты — 20-30 мг/кг/сут;
сукцинимиды — 15-20 мг/кг сут;
бензодиазепины — 0,03-0,1 мг/кг/сут;
барбитураты — 2-4 мг/кг/сут;
гидантоины — 5-7 мг/кг/сут.

Карбамазепин и вальпроаты признаны золотым стандартом противоэпилептической терапии. Например, Финлепсин-ретард может быть использован для профилактики формирования эпилепсии, при осложненных фибрильных судорогах. Вальпроаты эффективны как при парциальных, так и при генерализованных формах эпилепсий. В комплексном лечении эпилепсии у детей имеют значение соблюдение диеты, благоприятный психологический климат в семье.

В своем докладе «Принципы применения тимоизолептических средств в наркологической практике» заведующий отделом медико-социальных проблем терапии психических расстройств Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии доктор медицинских наук Виталий Ярославович Пишель отметил, что эпилептиформный синдром встречается в структуре синдрома отмены алкоголя, в случае депрессии при данной патологии необходима нормотимическая терапия.

В. Я. Пишель охарактеризовал спектр психофармакологической активности карбамазепина и вальпроатов.

Применение вальпроатов в психиатрической и наркологической практике показано в следующих случаях:

маниакальные эпизоды при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
депрессивные эпизоды при реккурентном и биполярном расстройствах;
профилактика при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
паническое расстройство;
поведенческие (агрессивные) расстройства у больных деменцией;
купирование синдрома отмены ПАВ;
подавление патологического влечения к ПАВ;
синдромы и симптомы-мишени:
эпилептиформные реакции;
эпилептиформный синдром;
аффективные расстройства (тревожно-депрессивные, дисфорические);
вегетативные нарушения (тремор, инсомния, вазомоторные и секреторные реакции);
поведенческие (психопатоподобные) расстройства.

Противопоказаниями к назначению вальпроатов являются выраженные нарушения функции печени и поджелудочной железы, гиперчувствительность к вальпроевой кислоте. Возможны побочные эффекты: увеличение массы тела, тошнота, рвота, тремор, алопеция, аллергические реакции, тромбоцитопения.

Финлепсин обладает антиконвульсивным, нормотимическим, антиагрессивным, антифобическим, транквилизирующим и седативным действием. Наиболее патогномоничны для аффективных расстройств у наркологических больных тревожные и дисфорические расстройства, которые можно уменьшить за счет антифобического и антиагрессивного действия данного препарата. Транквилизирующий и седативный эффекты оправдывают назначение Финлепсина при купировании синдрома отмены.

Применение Финлепсина в психиатрической и наркологической практике преследует следующие цели:

профилактика при биполярном аффективном расстройстве;
профилактика при шизоаффективном расстройстве;
неотложная терапия маниакального эпизода;
неотложная терапия депрессивного эпизода;
комбинированная терапия при шизоаффективном расстройстве;
комбинированная терапия при шизофренических психозах;
терапия агрессивных поведенческих расстройств;
терапия алкогольного синдрома отмены (абсолютного);
профилактика судорожных припадков при алкогольном абстинентном синдроме.

В области наркологии накоплен большой опыт по применению карбамазепина. Исследования, проведенные в Харьковском институте неврологии, психиатрии и наркологии подтвердили эффективность, рациональность и безопасность применения Финлепсина в лечении алкогольной зависимости. В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования оценивалась эффективность препарата в купировании первичного патологического влечения к алкоголю, по продолжительности ремиссии (период до возникновения первого запоя). Продолжительность ремиссии при назначении Финлепсина достоверно увеличивалась.

В Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии изучали эффективность карбамазепина и вальпроата в комплексной терапии опийной зависимости (купирование абстинентного синдрома и постабстинентных расстройств). Финлепсин достоверно уменьшал выраженность аффективных расстройств при купировании абстинентного синдрома (к 20-30-му дню отмечалась существенная разница по этому показателю в группах сравнения). Препарат уменьшал поведенческие нарушения и алгический компонент синдрома отмены при опийной зависимости, быстрота купирования которого определяет возможность удержания пациента в терапевтической программе. В меньшей степени назначение Финлепсина влияло на вегетативные и астенические расстройства, нарушения сна. По результатам проведенных исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности Финлепсина при лечении опийной зависимости. Конвульсофин не уступал по своей эффективности Финлепсину при купировании влечения к наркотику, устраняя дисфории и фазные колебания аффекта в структуре абстинентного синдрома.

В ходе заседания круглого стола практикующие врачи имели возможность не только прослушать доклады, но и вступить в открытую полемику, обсудить наиболее сложные спорные клинические ситуации, получить дополнительную информацию по интересующим вопросам.