27 березня, 2015
Антигистаминные препараты — основа лечения аллергических заболеваний
При аллергических заболеваниях, а также с целью профилактики и лечения осложнений при проведении специфической иммунотерапии в последнее время широко применяются в качестве базисных средств антигистаминные препараты. В основе их действия лежит блокада Н1-гистаминовых рецепторов, что нивелирует эффекты гистамина.
Преимуществам и недостаткам применения антигистаминных препаратов I, II и III поколений посвятила свой доклад «Антигистаминные препараты III поколения в лечении аллергических заболеваний» заведующая отделом Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины, главный аллерголог МЗ Украины, профессор Людмила Александровна Яшина на конференции «Актуальные вопросы терапии», которая прошла в Виннице.
Докладчик подробно охарактеризовала физиологические эффекты гистамина, который синтезируется тучными клетками. Он является мощным химическим медиатором, вызывающим широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунных заболеваниях: сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости, зуд, которые опосредуются именно Н1-гистаминовыми рецепторами. Принято считать, что гистамин активирует экспрессию рецепторов в различных органах-мишенях. В последнее время показаны действие гистамина на клеточном уровне и прямая или опосредованная (через медиаторы) стимуляция рецепторов на иммунокомпетентных клетках (макрофагах, Th2-лимфоцитах), клетках воспаления — эндотелиальных, эпителиальных, которая потенцирует воспалительный процесс. Поэтому назначение антигистаминных препаратов позволяет устранить эффекты не только гистамина, но и различных цитокинов, в том числе провоспалительных простагландинов, тем самым устраняя каскад иммунологических реакций.
История антигистаминных препаратов насчитывает не одно десятилетие. Первые антигистаминные средства, обладающие клинически значимой антиаллергической активностью, были разработаны еще в начале 40-х годов прошлого века, однако лишь 30 лет спустя было установлено, что существует два типа периферических рецепторов гистамина (Н1- и Н2-). С тех пор предпринимались значительные усилия по разработке препаратов, оказывающих мощное и специфическое действие на рецепторы обоих типов. Таким образом, были созданы антигистаминные препараты I поколения, которые до сегодняшнего дня широко применяются в клинической практике. К этой группе препаратов относят Димедрол, Супраcтин, клемастин, Пипольфен. Основными показаниями к их назначению являются острые аллергические состояния, анафилаксия (благодаря наличию инъекционных форм). Профилактически антигистаминные средства назначают больным, которые применяют либераторы гистамина (местные анестетики), при вестибулярных расстройствах. При бессоннице, например, назначение антигистаминных средств потенцирует снотворный эффект других применяемых препаратов, угнетающих ЦНС. Главными недостатками этих препаратов являются седативный эффект, сонливость, ухудшение психомоторных функций. Их нельзя назначать водителям, пилотам и операторам различных механизмов. Учитывая тот факт, что препараты этой группы проникают через гематоэнцефалический барьер и влияют на Н1-гистаминовые рецепторы, при длительном применении по поводу аллергического ринита или крапивницы может наблюдаться снижение когнитивной способности, концентрации внимания. Многие антигистаминные препараты I поколения обладают антихолинергической активностью, что приводит к возникновению побочных эффектов, таких как сухость во рту, нарушение мочеиспускания, запоры, а при длительном применении — импотенция и другие нарушения. Назначение препаратов этого поколения при бронхиальной астме провоцирует бронхоспазм, что крайне нежелательно. Необходимо дифференцированно подходить и к лечению анафилактического шока — препараты назначают при условии стабильной гемодинамики, так как лекарственные средства этой группы обладают нежелательными кардиоваскулярными эффектами, вызывают транзиторную гипотензию.
Антигистаминные препараты II поколения были разработаны в 1981 году. По антиаллергической активности они сопоставимы с препаратами I поколения, но не дают седативных и других побочных эффектов. К этой группе относятся терфенадин (Селдан), астемизол (Гисманил), лоратадин (Кларитин), цетиризин (Зиртек) и другие. Седативный эффект у этих препаратов отсутствует при назначении среднетерапевтической дозы, но очень часто в клинической практике возникают ситуации, когда дозу препаратов необходимо увеличивать (при недостаточном эффекте). В этом случае, кроме рецепторного действия препаратов, наблюдается еще и внерецепторное влияние.
Лекарственные средства этой группы обладают большой селективностью в отношении Н1-гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Благодаря структурным особенностям они практически не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их высокая эффективность объясняется действием не только основного вещества, но и наличием активных метаболитов. С этой особенностью связана высокая частота побочных эффектов при различных заболеваниях внутренних органов (в том числе печени), вследствие чего нарушается метаболизм этих препаратов и возрастает концентрация неизмененного препарата.
Антигистаминные препараты ІІ поколения можно назначать длительно, так как при этом не развивается тахифилаксия. Одним из клинически значимых побочных эффектов является их влияние на сердечный ритм, так как они блокируют ионные (в частности калиевые) каналы, вызывают метаболические нарушения, что обусловливает удлинение интервала QT. Терфенадин в сочетании с макролидными антибиотиками и противогрибковыми средствами может вызывать желудочковые аритмии, в том числе по типу torsades de pointes, что приводит к фибрилляции желудочков и остановке сердца. При назначении астемизола описаны случаи прибавки массы тела.
К антигистаминным средствам III поколения относят фексофенадин (Телфаст), норастемизол, дескарбоэтоксилоратадин. Это — неседативные препараты, отличительной чертой их является то, что они представляют собой активные естественные метаболиты препаратов II поколения.
В клинической практике наиболее часто применяется Телфаст. Фексофенадин — это активный карбоксилированный метаболит терфенадина, который зарегистрирован в США в июле 1996 года после двухлетних клинических испытаний, показавших его высокую эффективность.
Обычно Телфаст назначают по одной таблетке в сутки. Доза препарата при сезонном аллергическом рините у взрослых и детей старше 12 лет составляет 120 мг (Телфаст-120), при хронической идиопатической крапивнице у этой категории больных — 180 мг (Телфаст-180). Благодаря высокой аффинности препарата с Н1-гистаминовыми рецепторами и низким показателем константы диссоциации «рецептор-лекарство» поддерживается клинически эффективная доза в течение 24 часов. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает седативного эффекта при любом терапевтическом режиме. Отличительной чертой также является отсутствие кардиотоксичности, при длительном применении (в течение месяцев, лет) рецепторная устойчивость не развивается.
По фармакодинамическим свойствам Телфаст выгодно отличается от других лекарственных средств: после перорального приема фексофенадин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через полчаса, скорость всасывания препарата не зависит от приема пищи. Биотрансформации подвергается около 5% дозы препарата, остальная часть в неизмененном виде выводится из организма с желчью и мочой, период полувыведения — от 14 до 18 часов. Это обеспечивает предсказуемые уровни Телфаста в плазме крови и низкую их вариабельность даже при отсутствии ингибиторов нормальной функции печени. Вследствие того, что фексофенадин не метаболизируется в печени, он не взаимодействует с другими лекарственными средствами, в частности с макролидными антибиотиками и противогрибковыми средствами, которые метаболизируются ферментной системой цитохром Р450. При длительном применении не наблюдается его кумуляции, поэтому при нарушениях функции печени и почек у больных пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу фексофенадина.
Препарат быстро поступает в органы-мишени, что обусловливает быстрое купирование основных симптомов заболевания: назальной обструкции, ринореи, зуда, чихания. По влиянию на такой симптом, как заложенность носа, Телфаст приближается к глюкокортикоидам. Если суммарно оценивать эффективность Телфаста при лечении сезонного аллергического ринита и крапивницы, то четко прослеживается дозозависимый эффект: для достижения большего клинического эффекта требуется большая доза препарата.
Если говорить о побочных эффектах (головная боль, сонливость, тошнота, головокружение, чувство усталости), то их частота сопоставима с аналогичными показателями при приеме плацебо.
Препарат не вызывает ухудшения психомоторных функций, что позволяет назначать его водителям, пилотам и операторам различных механизмов.
Телфаст не оказывает отрицательного влияния на сердечную деятельность даже в высокой дозе (до 800 мг). При назначении с другими препаратами не удлиняется интервал QT и не развиваются тяжелые аритмии.
В последние годы появились сведения о том, что антигистаминные препараты, кроме основного, антигистаминного влияния, обладают противовоспалительным эффектом — влияют на клетки иммунной системы (эозинофилы, макрофаги), эндотелиальную и эпителиальную системы, ингибируют процессы фибротизации бронхов при бронхиальной астме, снижают бронхиальную гиперреактивность до проведения тестов с аллергенами, уменьшают содержание TNF-a, провоспалительных интерлейкинов, b-глюкуронидазы (способствует развитию хронического аллергического воспаления и фибротизации бронхов) и гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора, который является одним из цитокинов иммунного воспаления.
Спорным остается вопрос о применении антигистаминных средств при бронхиальной астме. Длительное время считалось, что клиническое значение их невелико, а большая частота развития побочных эффектов требует осторожного назначения. Но с появлением препаратов нового, III поколения, обладающих противовоспалительным действием, интерес к этим препаратам вновь возрос. Сегодня антигистаминные препараты включают в состав комплексной терапии бронхиальной астмы, особенно если есть сопутствующий аллергический ринит, что обусловливает тяжелое течение основного заболевания и несовершенный контроль терапии.
В мире проводятся широкие исследования по применению Телфаста при бронхиальной астме, сочетающейся с аллергическим ринитом. С помощью риноманометрии показано достоверное снижение сопротивления воздушному потоку в назальных ходах — объективный критерий уменьшения заложенности носа при назначении Телфаста у больных с нетяжелой формой бронхиальной астмы без использования стероидов. Наблюдается положительная динамика со стороны частоты возникновения приступов удушья и уменьшение их числа, снижается количество ночных пробуждений.
Таким образом, появление антигистаминных средств III поколения позволяет расширить спектр их применения. Благодаря более высокой активности, лучшей безопасности и более быстрому наступлению клинического эффекта они становятся препаратами выбора при многих тяжелых заболеваниях, в том числе при бронхиальной астме. А благодаря таким показателям, как более предсказуемый уровень в плазме крови, повышенный терапевтический индекс и лучшая переносимость, отсутствие межлекарственных взаимодействий вследствие того, что препараты не метаболизируются в печени, их можно назначать в составе комплексной терапии больным с сопутствующими заболеваниями и лицам пожилого возраста.