27 березня, 2015
Результаты ALLHAT — возрождение диуретиков!
Специалисты утверждают, что, исходя из результатов крупного рандомизированного исследования ALLHAT — самого масштабного на сегодняшний день в области артериальной гипертензии (АГ), диуретики, действительно, могут выйти на иные позиции. Например, стать препаратами выбора в лечении АГ — наиболее распространенного хронического заболевания на земном шаре. По данным на 1 января 2002 года, в Украине официально зарегистрировано 8,5 млн. больных АГ. Ожидается, что в текущем году эта цифра превысит 9 млн. Повышенное артериальное давление (АД) имеет каждый пятый, а если говорить о взрослом населении, то каждый четвертый житель нашей страны. Прокомментировать ситуацию мы попросили доктора медицинских наук, профессора, заведующего отделом симптоматических артериальных гипертензий Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины Юрия Николаевича Сиренко.
— Вокруг результатов исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial) в настоящее время развернулась оживленная дискуссия. В исследовании, которое по праву считается самым крупным за последние годы, участвовало более 42 тысяч пациентов с АГ. Возраст больных — старше 55 лет. В итоге, при среднем сроке наблюдения 4,9 года протокол исследования завершили 33357 пациентов. Инициатором проведения и спонсором исследования выступил Американский национальный институт сердца, крови и легких, который определяет стратегию в области здравоохранения в США. Мы прекрасно знаем, что американские стандарты здравоохранения настолько высоки, что на них старается равняться весь мир. И если кому-то удается поднять планку выше, это считается большим достижением.
Результаты исследования ALLHAT крайне интересны. Во-первых, следует сказать о том, что два года назад досрочно было закончено одно из направлений исследования с a-адреноблокатором — препаратом доксазозин. Причина — увеличение числа сердечно-сосудистых осложнений при использовании данного препарата. Конечно, принятое решение о досрочном прекращении исследования можно критиковать, поскольку специалисты так и не узнали многих положительных качеств a-адреноблокаторов, позволяющих применять их у больных с АГ. В результате осталось три направления исследования: использование хлорталидона из группы тиазидных диуретиков, ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина у больных высокого риска с мягкой и умеренной АГ. Группа хлорталидона включала более 15 тысяч больных, в остальные две группы входило по 9 тысяч пациентов.
Конечно, результаты, полученные на таком количестве исследуемых, не могут быть подвержены никаким сомнениям. А результаты таковы: при почти эквивалентном снижении артериального давления (АД) препаратами всех трех классов разница по систолическому и диастолическому давлению была несущественной, абсолютно одинаковые результаты были получены и в плане снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. То есть, если брать за основу главную комбинированную точку — смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, все исследуемые препараты показали практически одинаковую эффективность. Этот факт подтверждает и анализ групп больных — возраст пациентов до и старше 65 лет, пол, наличие или отсутствие сахарного диабета и других сопутствующих заболеваний.
В итоге, учеными был задан вполне логичный вопрос: если получены одинаковые результаты, то, как говорится в рекламе, зачем платить больше? И прагматичные американцы, тратящие огромные средства на здравоохранение, решили — зачем использовать для лечения дорогие препараты, если есть дешевый препарат хлорталидон из группы тиазидных диуретиков? Таким образом, специалистами был сделан один из главных выводов этого исследования — диуретики должны стать первой линией терапии у больных с АГ, как это было ранее. Если по тем или иным причинам диуретики неэффективны, следует использовать ингибиторы АПФ или антагонисты кальция. И второй вывод: большинство больных с АГ, а это, как правило, 60-70% пациентов, требуют назначения комбинированной терапии. Поскольку диуретик — наиболее дешевый и эффективный препарат, следовательно, он должен стать обязательным компонентом комбинированной терапии. Это те два совершенно четких вывода, которые не подлежат сомнению, хотя именно они сегодня являются причиной затянувшихся дискуссий.
По моему мнению, экстраполируя данные, полученные в исследовании ALLHAT, на ситуацию в нашей стране, мы должны подумать о выработке так называемой популяционной стратегии лечения. Заметьте, мы постоянно жалуемся на то, что у нас не хватает денег на здравоохранение, но почему-то не перестаем назначать нашим пациентам самые дорогостоящие препараты. В то время как даже богатые американцы пришли к выводу, что надо использовать недорогие и проверенные многолетней практикой препараты. Поэтому как бы мы ни относились к данным, полученным в ходе исследования, какие бы споры и дискуссии они не вызывали, главный вывод, на который следует опереться, звучит так — диуретики должны стать препаратами номер один в стратегическом планировании лечения больных с АГ в отечественной кардиологии.
— Дискуссия, действительно, имеет место, и немало специалистов склоняются к мнению о том, что в отношении применения диуретиков не надо делать скоропалительных выводов, необходимо дождаться дополнительных уточнений. Так ли это?
— Нет, это неправда. У меня на столе лежит февральский номер журнала «Hypertension» Международного общества гипертензии, рекомендации которого по диагностике и лечению больных с АГ были изданы в 1999 году и признаны Всемирной организацией здравоохранения как основные. Так вот, в этом журнале опубликованы комментарии ведущих экспертов Международного общества гипертензии, которые полностью подтверждают данные, полученные в исследовании ALLHAT. Так что в дополнительных уточнениях необходимости нет. Что же касается дискуссий, то, по всей видимости, они вызваны тем, что определенные круги медицинской общественности ожидали несколько иных конечных результатов.
— Какие еще проводились исследования по изучению эффективности тиазидных диуретиков, кроме ALLHAT?
— Нужно сказать, что после исследования ALLHAT были опубликованы данные, полученные в Австралийском национальном исследовании по лечению высокой АГ, в котором диуретик гидрохлортиазид сравнивался с ингибитором АПФ эналаприлом. В этом исследовании участвовали пожилые люди старше 65 лет, в основном белой расы. Так вот, оказалось, что у мужчин преимущество в лечении АГ имеет ингибитор АПФ, тогда как у женщин — диуретик. Если это исследование транслировать на нашу популяцию, то в Украине средняя продолжительность жизни мужчин составляет 63 года, старше 65 лет — это в основном женщины. Поэтому, если говорить о лицах старше 65 лет, концепция использования диуретиков у больных с АГ опять-таки выигрывает как по эффективности, так и по доступности. Я еще раз повторяю, что это — научный факт, с которым очень трудно спорить.
— До конца ли изучен механизм действия диуретиков?
— Нет. Конечно, с позиции сегодняшнего понимания механизма действия этих препаратов, они выходят далеко за рамки их мочегонного эффекта, выведения солей, преимущественно натрия. Как показали многочисленные исследования, это всего лишь один из множества механизмов их действия — остальные в настоящее время находятся либо в стадии открытия, либо пока еще не раскрыты. Например, в настоящее время уже подтверждено, что выведение диуретиками избытка натрия из гладкомышечных клеток сосудистой стенки приводит к изменению их чувствительности (снижению) к регуляторным воздействиям адреналина или норадреналина. Под влиянием диуретиков изменяются внутриклеточный электролитный баланс, состояние биологических мембран. Для некоторых препаратов, в том числе индапамида-ретард (Арифон РЕТАРД), показано изменение под их воздействием состояния кальциевых каналов. Некоторые ученые даже объявили о том, что диуретики можно рассматривать в качестве препаратов, которые модулируют активность кальциевых каналов.
До сих пор остается неясным механизм действия диуретиков, их влияние на изменение частоты возникновения повторных инсультов. К примеру, в ALLHAT, Австралийском и в других ранее проведенных исследованиях было показано, что диуретики в большей степени, чем другие препараты, предотвращают возникновение инсультов. Полученные данные даже послужили поводом для создания концепции о существовании церебропротекторного эффекта у диуретиков. Эта концепция нашла четкое подтверждение в исследовании PROGRESS, где использование периндоприла в комбинации с индапамидом давало снижение частоты повторных инсультов на 28%. Согласитесь, результат впечатляющий.
Говоря о более ранних исследованиях, хочу напомнить об исследовании PATS, проведенном в середине 90-х годов прошлого века. Его результаты не получили широкой огласки. Исследование было запланировано и проведено на Дальнем Востоке, а именно в Китае, его суть сводилась к тому, что больным с АГ, перенесшим инсульт, назначали индапамид (основная группа) или давали плацебо (контрольная группа). Через два года использования индапамида при несущественном снижении давления частота повторных инсультов уменьшилась у 25-28% пациентов. То есть подтвердился протекторный эффект диуретиков в плане защиты головного мозга от возникновения сосудистых катастроф. Этот механизм действия также доказан для гидрохлортиазида и хлорталидона. Я считаю этот момент очень важным. Очень жаль, что результаты исследования PATS не были опубликованы раньше, хотя это и понятно, поскольку в середине 90-х годов основой основ в лечении больных с АГ были ингибиторы АПФ, которым уделялось большое внимание.
Все сказанное говорит о том, что механизм действия диуретиков остается до конца не изученным. С чем это связано? Дело в том, что обычно многоцентровые исследования проводятся с целью выяснить или подтвердить какие-то дополнительные механизмы действия тех или иных препаратов. Диуретики — достаточно старый класс лекарственных средств, о них известно достаточно много, все их назначают, казалось бы, зачем дополнительные исследования? Но, как выяснилось буквально в последнее время, на самом деле диуретики недостаточно изучены. Я думаю, что именно результаты ALLHAT станут новым стимулом к более детальному и глубокому изучению механизмов действия диуретических препаратов, что позволит использовать их более широко.
— Не планируется ли в ближайшее время проведение еще каких-либо исследований по эффективности диуретиков?
— Какие исследования и с какими диуретиками будут проведены в дальнейшем, пока неизвестно. Дело в том, что исследование ALLHAT, например, в основном финансировалось Американским национальным институтом, то есть правительством Соединенных Штатов Америки, поэтому в качестве базисной терапии был взят самый распространенный в Америке диуретик. В Украине, кстати, хлорталидона в чистом виде нет, а только в комбинации с атенололом. Хотя в принципе хлорталидон — не настолько сложное химическое соединение, чтобы его нельзя было выпускать в Украине.
— Юрий Николаевич, хотелось бы услышать ваше мнение в отношении метаболического эффекта диуретиков.
— Действительно, уже многие годы обсуждается наличие побочных метаболических эффектов у диуретиков, причем, надо сказать, что в нашей стране это дошло до абсурда — врачи просто боятся назначать эти препараты. Давайте начнем с такого побочного эффекта, как гипокалиемия, который проявляется примерно у 5-7% больных с АГ. При назначении ингибиторов АПФ у тех же 5-7% больных возникает кашель, однако этот побочный эффект почему-то не воспринимается как тяжелое осложнение и не является поводом для обсуждения. Конечно, гипокалиемию нужно контролировать, однако не нужно относиться к этому явлению, как к чему-то из ряда вон выходящему. Еще один побочный эффект диуретиков — нарушение липидного обмена. В исследовании ALLHAT отсутствовали достоверные различия между уровнем холестерина и его фракциями во всех трех сравниваемых группах, то есть никаких вредных изменений при назначении тиазидного диуретика выявлено не было. И, наконец, третий аспект — негативное влияние данного класса препаратов на обмен глюкозы. При сопоставлении полученных средних данных у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови, этот показатель во всех трех группах оставался в пределах нормы. У пациентов с исходной гипергликемией частота развития сахарного диабета в группе хлорталидона составила 11,5%, тогда как в группе амлодипина и лизиноприла — 9,8%. На таком большом количестве исследуемых больных подтвердилась достоверность этого побочного эффекта. Но, как показало исследование, это негативное явление имеет значение только для больных с изначально повышенным уровнем сахара в крови. Таких больных можно отследить и не назначать им диуретики в виде монотерапии. К тому же доказано, что такие диуретики, как индапамид, обладают более безопасным метаболическим профилем, что позволяет применять их длительное время, не опасаясь влияния на углеводный обмен.
В настоящее время разработана ретардная форма индапамида — Арифон РЕТАРД, где используется меньшая доза вещества 1,5 мг, что обеспечивает дополнительные преимущества для всех пациентов с артериальной гипертензией. В дополнение к высокой 24-часовой антигипертензивной эффективности, поддерживаемой в течение длительного времени, низкодозовый диуретик Арифон РЕТАРД обладает специфическими свойствами в отношении важнейших сопутствующих факторов кардиоваскулярного риска. Арифон РЕТАРД значительно уменьшает гипертрофию левого желудочка, снижает микроальбуминурию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не влияет на липидный и углеводный обмен. В сравнении с традиционными диуретиками эти свойства делают Арифон РЕТАРД препаратом выбора для лечения всех категорий больных с артериальной гипертензией, включая пациентов с сопутствующими факторами риска при сочетании с сахарным диабетом и дислипидемией.
В заключение хочу сказать, что нужно реально оценивать количество побочных эффектов — на самом деле, оно настолько незначительное, что если рассматривать разницу в цене, то наверное, следует считать, что применение диуретиков у больных с высоким АД — это именно та стратегия, которой сегодня нужно придерживаться.
— Можем ли мы говорить о том, что проведение таких многоцентровых исследований способно изменить тактику лечения данной категории больных или мы уже являемся свидетелями этого процесса?
— Конечно, мы можем говорить об изменении тактики, причем эти изменения порой возвращают нас к уже пройденным этапам в лечении. Например, исследование ALLHAT свидетельствует о том, что пациентам с АГ надо обязательно назначать диуретики. И если для этой цели имеются недорогие, эффективные и безопасные препараты, нужно использовать именно их. Это особенно важно, когда мы обсуждаем стратегию лечения на уровне государства, популяции и т.д. Конечно, можно подвергать исследование ALLHAT критике. Но я не вижу в этом смысла, потому что в нем заложено очень много рационального, того, что мы с успехом можем применить в своей стране.