27 березня, 2015

Купренил^® — эффективное средство базисной терапии некоторых системных заболеваний

Автори:

О. П. Борткевич, А. К. Галицкая, Н. С. Поленова, Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев

Купренил^® — синтетический препарат, который по структуре может рассматриваться как часть молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина (D-2-амино-3-меркапто-3-метилмасляная кислота, или D-3,3-диметилцистеин). Препарат оптически активен. Применяется в виде D-формы, так как L-форма и рацемат более токсичны.

Фармакокинетика

При приеме внутрь пеницилламин быстро всасывается, достигает максимальной концентрации в плазме крови через 2 часа и длительное время обнаруживается в плазме крови. Проникает практически во все ткани, около 80% препарата выводится почками и через желудочно-кишечный тракт в течение 48 часов (период полувыведения препарата составляет 24-75 ч). Купренил^® является антагонистом витамина В₆ (пиридоксина), поэтому его прием рекомендуется сочетать с пиридоксином.

Механизм действия. Купренил^® оказывает сложное и многообразное действие на молекулярные соединения. Важным его свойством является высокая комплексообразующая активность в отношении ионов металлов. Он связывает главным образом ионы меди, ртути, свинца, марганца и железа, а также кальция. Образующиеся комплексы удаляются почками.

Механизм противовоспалительного действия пеницилламина сложен. Среди доказанных иммунотропных эффектов — торможение функции Т-хелперов при отсутствии влияния на В-лимфоциты. Под влиянием препарата снижается уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора. Этот феномен обусловлен блокированием процесса термической агрегации гаммаглобулина (последний поддерживает активность воспалительного процесса и является антигеном, стимулирующим синтез ревматоидного фактора). Кроме того, Купренил^® подавляет синтез коллагена в организме и нормализует соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, активирует диссоциацию белковых (возможно, иммунных) комплексов, угнетает ряд ферментов, в том числе участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена, способствуя этим торможению развития склерозирующего процесса в тканях.

Купренил^® обладает существенной антиоксидантной активностью, что имеет большое значение в терапии системных аутоиммунных заболеваний, протекающих с явлениями так называемого оксидативного стресса. Образуя комплексные соединения с медью, Купренил^® облегчает ее доставку в ткани и тем самым повышает активность супероксиддисмутазы, устраняющей избыток свободных радикалов кислорода. Кроме того, антиоксидантная активность препарата связана и с наличием в его составе сульфгидрильной группы.

Общие рекомендации по применению

Принимают Купренил^® внутрь в промежутках между приемами пищи (за 1-2 часа или через 1 час после еды), а также за 1 час до приема других лекарственных препаратов. Запивают препарат исключительно водой. Купренил^® обычно начинают применять в суточной дозе 125 или 250 мг однократно. При условии хорошей переносимости суточную дозу препарата повышают (1 раз в 2-3 месяца на 125-250 мг). Такое постепенное увеличение дозы способствует уменьшению выраженности некоторых побочных реакций.

При применении пеницилламина возможны различные побочные реакции (до 30% больных), причем относительно чаще они наблюдаются у больных ревматоидным артритом. По данным Европейской антиревматической лиги (EULAR), это стало причиной отмены пеницилламина у 319 (21%) из 2879 больных ревматоидным артритом, причем в 2/3 случаев — в первые 3 месяца лечения.

Осложнения при приеме пеницилламина условно делятся на ранние, возникающие в первые 3-6 недель лечения, и поздние. К ранним относятся аллергические реакции, проявляющиеся кожными высыпаниями, иногда повышением температуры тела, диспептические расстройства (тошнота, редко — рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений). Указанные осложнения обычно проходят самостоятельно в течение первых 3 месяцев или исчезают после небольшого перерыва в лечении. В последнем случае прием Купренила^® можно возобновить.

Кроме того, при применении пеницилламина отмечаются изменения со стороны системы крови (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз), а также могут возникать миалгия, артралгия, явления миастении.

При длительном применении в редких случаях отмечались нефротоксичное действие (протеинурия, гематурия), волчаночноподобный, пемфигоидоподобный синдромы.

В процессе лечения необходимо не реже 1 раза в 3 месяца проводить обследование, включающее клинические и биохимические анализы крови и мочи. При болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова необходимо контролировать содержание меди в моче.

Следует помнить, что переносимость препарата в пожилом возрасте хуже. Необходимо также соблюдать осторожность при назначении пеницилламина больным, которые не переносят пенициллин.

Препарат противопоказан при беременности, лейкопении и тромбоцитопении, тяжелой почечной недостаточности, бронхиальной астме, системной красной волчанке.

Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом (РА) включает в себя применение ряда препаратов с различными механизмами действия. Одни из них — это быстродействующие противовоспалительные препараты, направленные на подавление различных неспецифических факторов воспаления. Другие — прямо или косвенно воздействующие на основные иммунные звенья патологического процесса (так называемые базисные препараты), к которым относится и Купренил^®. Для лечения РА препарат применяется с 50-х годов прошлого столетия. В 90-е годы его использование уменьшилось в связи с отсутствием его на рынке Украины и появлением других базисных препаратов (метотрексат, лефлюномид и др.). Однако в последнее время вновь наблюдается повышение интереса к препаратам пеницилламина, что обусловлено его воздействием на различные звенья патогенеза ревматических заболеваний.

Так, представляет интерес проведенный группой независимых экспертов Кокрановского сотрудничества обзор всех имеющихся рандомизированных контролированных исследований, касающихся эффективности и безопасности пеницилламина в лечении РА (M. E. Suarez-Almazor et al. Penicillamine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Review. In: The Cochrane library, Issue 1 2003. Oxford: Update Software). Результаты анализа 6 трайлов (425 больных РА, получавших пеницилламин в различных дозировках: менее 500 мг/сутки, 500-1000 мг/сутки и более 1000 мг/сутки, и 258 — получавших плацебо) показали, что пеницилламин значительно снижает активность заболевания у больных РА, а его эффективность сравнима с другими базисными препаратами для лечения РА. Среди основных побочных действий препарата экспертами отмечались почечные и гематологические осложнения.

Эффективность Купренила^® при РА связывают предположительно с действием на иммунокомпетентные клетки, в частности, с подавляющим влиянием на функцию Т-хелперов. К преимуществам Купренила^® перед солями золота относятся пероральный способ применения и более быстрое исчезновение побочных реакций (при их наличии) после его отмены. По эффективности он близок к солям золота (позволяет достичь ремиссии у 80% больных РА).

Обычно Купренил^® назначается при непереносимости или неэффективности кризанола (М. Г. Астапенко, 1989) и сульфасалазина (Woodland, 1990), а также при РА с системными проявлениями, когда лечение солями золота (хризотерапия) противопоказано.

Начальная доза составляет 125-250 мг в сутки. При хорошей переносимости, в зависимости от срочности лечения, суточную дозу повышают каждые 2-8 недель на 125-150 мг, доводя ее до 500-750 мг (М. Г. Астапенко, 1989; Г. А. Слободкина и соавт., 1989). Доза Купренила^® при РА обычно не превышает 750 мг, хотя у отдельных больных дальнейшее увеличение дозы приводит к росту выраженности клинического эффекта (В. А. Насонова, 1997).

Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3-й месяц лечения (уменьшение артралгий, утренней скованности, экссудативных явлений в суставах и др.), максимальные — через 4-6 месяцев (Т. М. Трофимова и соавт., 1980; Tanchi, 1980). В случае хорошей переносимости лечение продолжается до 3-5 лет. Поддерживающая доза составляет 125-250 мг/сутки; по некоторым данным, до 500 мг/сутки (Huskisson, 1986).

При повторных курсах (через 1-3 года) активность Купренила^® не снижается в отличие, например, от метотрексата. Вместе с тем, ему свойствен феномен «вторичной неэффективности», когда возникшее поначалу улучшение сменяется обострением болезни (примерно у 10% больных). У 35-40% больных лечение приходится прерывать либо вследствие неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель. К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов крови, включая тромбоциты (Woodland, 1990). Протеинурия отмечается у 10-15%. Если она достигает 1-2 г/сут, препарат отменяют. Так же поступают при снижении числа лейкоцитов до 3,5·10⁹/л и/или тромбоцитов до 80-90 тысяч (Tauch, 1973).

Купренил^® эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном РА, соответственно в 56% и 29% случаев (Т. А. Слободкина и соавт., 1989).

Системная склеродермия (ССД) — хроническое заболевание системы соединительной ткани и мелких сосудов с распространенным поражением кожи (склероз, фиброз), соединительнотканной основы внутренних органов.

Применение Купренила^® при ССД основано в первую очередь на связывании препаратом альдегидных групп коллагена, что приводит к нарушению его биосинтеза и поперечного связывания отдельных молекул (В. А. Насонова, Н. Г. Бунчук, 1997).

Клинический эффект Купренила^® при ССД проявляется в первую очередь положительной динамикой кожных поражений — уменьшением плотного отека, индурации и пигментации кожи. Снижается выраженность синдрома Рейно, уменьшаются или исчезают артралгии и миалгии. Отмечается также положительная динамика висцеральных проявлений заболевания — прекращается или снижается выраженность тахикардии, кардиалгии, одышки; улучшается аппетит, у значительной части больных исчезают дисфагии. Примерно у 1/3 больных регистрируется объективное улучшение: отмечаются положительные изменения ЭКГ-показателей, увеличивается жизненная емкость легких и т.д.

Купренил^® назначают в суточной дозе 125-300 мг в течение 7-10 дней. При хорошей переносимости суточную дозу увеличивают на 125 мг каждую неделю и доводят ее до 1000-2000 мг. В этой дозе препарат применяют в течение 6 месяцев, затем дозу уменьшают на 150 мг каждую неделю до 300 мг в сутки. Поддерживающая доза составляет 300 мг в сутки. Продолжительность лечения 1 год и более.

Болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с нарушением функции печени и обмена меди. В связи с нарушенным синтезом церулоплазмина возникают дегенеративные изменения в подкорковых узлах (преимущественно в чечевицеобразных ядрах) головного мозга. Прогноз заболевания при раннем начале лечения может быть относительно успешным; при поздней постановке диагноза — неблагоприятный.

Применение Купренила^® при этом заболевании патогенетически обосновано усиленным удалением с мочой избытка меди из тканей таких больных. По имеющимся данным, Купренил^® более эффективен, чем типовые соединения (унитиол). Применяют большие дозы препарата (по 2000 мг в первые дни), под контролем общего состояния и содержания меди в моче. Детям старше 6 лет назначают по 250 мг 1 раз в день. Имеются, однако, данные о применении пеницилламина при этой болезни в меньших дозах (во избежание побочных эффектов). Начинают с дозы 150 мг в сутки (в течение 6-8 недель), затем доводят до 900 мг (но не более 1500 мг) в сутки. Большие дозы могут вызывать повышенную элиминацию меди из печени в кровь с развитием гемолитического криза. При улучшении состояния снижают суточную дозу до 600 — 450 мг. Одновременно назначают пиридоксин в дозе 50-100 мг в сутки. Лечение проводят длительно.

Цирроз печени — хроническое заболевание с дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, с развитием усиленной регенерации с диффузным преобладанием стромы, прогрессирующим развитием соединительной ткани, полной перестройкой дольковой структуры с образованием псевдодолек с нарушением микроциркуляции и постепенным развитием портальной гипертензии. Цирроз печени — очень распространенное заболевание и в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне хронического гепатита.

При хроническом активном гепатите или циррозе печени начальная доза Купренила^® составляет 500 мг в сутки дробно, затем доза может постепенно повышаться до 1250 мг/сутки.

Имеется опыт применения Kупренила^® при экзогенном аллергическом альвеолите (ЭАА) — наиболее частой форме альвеолита, вызванной вдыханием органической пыли с различными антигенами и характеризующейся диффузным поражением альвеолярной и интерстициальной ткани легкого (С. В. Рачинский, И. К. Волков). В литературе встречаются и другие названия этой патологии: «гиперчувствительный пневмонит», «ингаляционные пневмопатии», «диффузная интерстициальная пневмония», «интерстициальный гранулематозный пневмонит» и др.

Следует учитывать, что если при острой фазе ЭАА разобщение с аллергеном и курс преднизолона делают прогноз благоприятным, то при переходе болезни в хроническую фазу прогноз весьма серьезен, несмотря на прекращение контакта с аллергеном. По данным С. В. Рачинского и И. К. Волкова, выздоровление наблюдается лишь у 15% таких больных. Возможна трансформация данной патологии в бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких. У взрослых описаны случаи развития легочного сердца и смерть в результате правожелудочковой недостаточности.

Основной группой препаратов в лечении ЭАА являются кортикостероиды. Однако при хроническом течении ЭАА, когда уже сформировался диффузный легочный фиброз, эффективность кортикостероидной терапии значительно снижается. В этих случаях и назначается Kупренил^®. Эффективность последнего в лечении указанной патологии обусловлена в первую очередь разрушением циркулирующих иммунных комплексов, способствованием скоплению растворимого коллагена и торможением образования нерастворимого коллагена, что в итоге приводит к замедлению развития соединительной ткани в легких. Рекомендуемая схема назначения препарата при ЭАА — 1 раз в день по 125-250 мг в среднем в течение 6 месяцев. По данным С. В. Рачинского и И. К. Волкова (1996), при систематическом проведении общих анализов крови и мочи и контроля уровня сывороточного железа во время лечения Купренилом^® не выявлено патологических изменений. Кроме того, не отмечено побочных и токсических реакций при приеме препарата.

Купренил^® применяют также при острых и хронических отравлениях соединениями некоторых металлов — меди, ртути, свинца и железа, а также кальция. В случаях острых отравлений препарат назначают взрослым по 750-1500 мг/сутки, детям — по 30-40 мг на 1 кг массы тела в сутки.

Купренил^® входит в Перечень лечебных средств отечественного и иностранного производства, которые могут закупать учреждения здравоохранения, полностью или частично финансируемые из государственного и местного бюджетов.

Литература

Грицюк А.И., Терно В.С., Чувикина В.Т., Ангелуца П.А. Лекарственные средства в клинической кардиологии и ревматологии. К.: Здоровье, 1992, 424 с.
Коваленко В.Н., Ангелуца П.А., Викторов А.П. Клиническая фармакология и фармакотерапия в ревматологии. Киев, 1995, 504 с.
Крикунов В.П., Шибалкин В.Д., Головизнин М.В. Место и значение Д-пеницилламина в терапии ревматоидного артрита//Ревматология, 1992, №1, с. 8-11.
Насонова В.А., Гусева Н.Г. Современная патогенетическая терапия системной склеродермии//Ревматология, 1987, №2, с. 54-61.
Перечень лечебных средств отечественного и иностранного производства, которые могут закупать учреждения и учреждения здравоохранения, полностью или частично финансируемые из государственного и местных бюджетов под торговыми названиями //Аптека, 2002, №3.
Рачинский С.В., Волков И.К. Экзогенный аллергический альвеолит у детей//РМЖ, 1997, №5.
Ревматические болезни (1997)/под ред. В.А. Насоновой, Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 520 с.
Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение / под ред. В.Н. Коваленко. К.: МОРИОН, 2001, 272 с.
Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Армажащев А.П. и др. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М.: Медицина, 1988, 240 с.
Agarwall K.K., Wafai Z.A. (1985) Reappraisal of heavy metal antagonists. Ind J.Pharmacol.: 60-62.
Ansell B.M., Hall M.A., Ribero S. (1981) A comparative study of gold and penicillamine in seropositive juvenile chronic arthritis (juvenile rheumatoid arthritis). Ann Rheum Dis., 40: 522A.
Atkinson K.V., Goodman T.A. (1999) Pharmacologic treatment of early rheumatoid arthritis. J.Muskulosceletal Dis., 2: 104-114.
Kay A. (1986) European league against rheumatism study of adverse reactions to D-penicillamine. Br J Reumatol, 25(2): 193-198.
Maini R.A., Zvaifler N.J. (1998) Rheumatoid arthritis and other synovial disorders. London, Mosby-Wolfe, 302 p.
Suarez-Almazor M.E. et al. Penicillamine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Review. In: The Cochrane library, Issue 1 2003. Oxford: Update Software