27 березня, 2015

Терапия препаратами тиреоидальных гормонов (укр)

Аналізуючи основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2002 рік, встановили, що захворювання щитоподібної залози разом із цукровим діабетом є ведучими. Серед тиреопатології перше місце посідає дифузний нетоксичний зоб (колоїдний або простий), вузлові форми зобу — на другому місці, далі нозології розташовуються таким чином: гіпотиреоз, дифузний токсичний зоб, аутоімунний тиреоїдит, інші види тиреоїдитів. Доведено, що дифузний та вузловий зоб є наслідком довготривалої стимуляції щитоподібної залози або проявом хронічної нестачі йоду [3]. На сьогодні вузловий зоб є причиною 2/3 усіх хірургічних втручань на щитоподібній залозі, в Україні за рік виконується близько 12000 таких операцій [3]. Як відомо, наша країна за дефіцитом йоду є ендемічною зоною, а частота виявлення вузлового зобу залежить від ступеня дефіциту цього мікроелементу [4]. Розвиток ендемічного зобу також пов’язують з екологічним забрудненням навколишнього середовища, що призводить до порушень перетворення Т₄ в Т₃, синдром «низького Т₃» виникає під впливом фтору й пестицидів [1]. Порушення балансу мікроелементів також є струмогенним фактором [1]. В Україні під час профілактичних оглядів населення методом пальпації збільшення щитоподібної залози визначають у 25-27%, у 4-6% обстежених — вузлові форми зобу, проте під час ультразвукового дослідження ознаки вузлового зобу наявні у 30-50% населення [3]. Незважаючи на це, в Україні й досі не існує загальноприйнятих протоколів і стандартів лікування дифузного нетоксичного та вузлових форм зобу, при визначенні лікувальної тактики не враховуються принципові механізми розвитку захворювання. Аналіз даних літератури показав, що з консервативних методів лікування таких форм захворювань щитоподібної залози основним є застосування тиреоїдних гормонів. Ці препарати найчастіше виписують лікарі України, Америки та Європи. На сьогодні ми маємо в арсеналі широкий спектр препаратів тиреоїдних гормонів (таблиця 1).

У країні, що розвивається, з перехідною економікою, проблеми доступності життєво необхідних лікарських засобів, їх якості та ефективності найактуальніші. Оптимальні підходи до консервативної терапії захворювань щитоподібної залози розробляють з урахуванням прогнозу захворювання для кожного конкретного хворого [5].

ВАТ «Фармак» є вітчизняним лідером у галузі виробництва лікарських засобів для лікування ендокринних захворювань. В арсеналі лікарів знаходиться препарат L-тироксин-Фармак (левотироксин), який містить активний фармацевтичний інгредієнт компанії «Кноль». Технологія випуску готової лікарської форми — таблеток — розроблена науковцями Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України спільно із Центральною лабораторією дослідних та експериментальних робіт ВАТ «Фармак». Ефективність і безпечність лікарської форми левотироксину дозволили Фармакологічному комітету МОЗ України рекомендувати препарат до застосування [2]. Метою нашого дослідження було визначення оптимальних схем консервативного лікування хворих на різні захворювання щитоподібної залози та ефективності і доступності при цьому L-тироксину-Фармак (таблиця 2).

Матеріали і методи

За 2001-2002 рік обстежено й перебувало під лікарським наглядом:

250 хворих з дифузним нетоксичним зобом, з яких 100 раніше отримували тиреоїдні препарати різних фірм виробників і були переведені на L-тироксин-Фармак, 100 хворим вперше призначили L-тироксин-Фармак, 50 осіб отримували вперше комбіновану терапію L-тироксином-Фармак і калієм йодидом;
105 хворих з вузловими формами зобу: 58 осіб були переведені на L-тироксин-Фармак, 47 хворим вперше призначався L-тироксин-Фармак, з них 17 обстежених отримували комбіновану терапію з препаратами йоду;
усі 42 хворих з гіпотиреозом були переведені на L-тироксин-Фармак або отримували цей препарат до звернення в клініку;
17 хворих з аутоімунним тиреоїдитом в еутиреоїдному стані, усім хворим L-тироксин-Фармак призначався вперше;
9 хворих з дифузним токсичним зобом, L-тироксин-Фармак призначався в комбінації з тиреостатиками.

Тривалість спостереження становила 12-14 місяців. Усім хворим здійснювали загальне клінічне обстеження, яке складалося з пальпації та ультразвукового дослідження (УЗД) щитоподібної залози за допомогою датчика 7,5 МГц, частині хворих проводили тонкоголкову пункційну біопсію щитоподібної залози з цитологічним дослідженням пунктату, в усіх хворих визначали рівень тиреотропного гормону (ТТГ), за показаннями — вміст вільного Т₄, титр антитіл до тиреоїдної пероксидази. Об’єм щитоподібної залози та розміри вузлів оцінювали за допомогою УЗД у динамиці через кожні 4-6 місяців.

Результати та обговорення

Лікування тиреоїдними препаратами спрямовано на гальмування секреції ТТГ, який стимулює проліферацію тиреоцитів і накопичення колоїду в фолікулах щитоподібної залози.

Багатьма дослідженнями доведено, що терапія левотироксином сприяє зменшенню об’єму щитоподібної залози при еутиреоїдному зобі. Питання про дозу препарату, а також щодо проведення супресивної терапії левотироксином залишається дискутабельним. Враховуючи власний досвід, ми призначали левотироксин хворим з дифузним еутиреоїдним зобом, в яких рівень ТТГ становив більше, ніж 1 ммоль/л, у середній добовій дозі 150 мкг. Як показали результати наших досліджень, при переведенні хворих на левотироксин ефективність лікування не знижувалася. Спостерігалось подальше зменшення щитоподібної залози в розмірах, тому не було потреби збільшувати дозу препарату. У хворих з дифузним нетоксичним зобом, яким левотироксин призначався вперше, ми спостерігали зменшення щитоподібної залози в 20% хворих через 4 місяці лікування, у 32% — через 6 місяців лікування, через 1 рік — у 33% хворих. Рівень ТТГ крові в середньому знижувався до 0,4-0,6 ммоль/л. Кореляцію між зменшенням рівня ТТГ крові й об’єму щитоподібної залози не виявлено, що вказує на те, що рівень ТТГ не є критерієм ефективності терапії дифузного нетоксичного зобу.

На фоні лікування тиреоїдними гормонами можуть спостерігатися наступні небажані явища: зниження інтратиреоїдного вмісту йоду, як можливий наслідок цього — імовірність повторного збільшення в розмірах щитоподібної залози після відміни лікування, можливість розвитку медикаментозного тиреотоксикозу, негативні наслідки впливу на кісткову тканину і міокард. Приєднання препаратів йоду до комплексного лікування дифузного нетоксичного зобу обгрунтовується необхідністю поповнення втрат інтратиреоїдного йоду, яке виникає на фоні монотерапії левотироксином. За даними літератури, вищевказаний «ефект відміни» — збільшення розмірів щитоподібної залози після лікування тиреоїдними гормонами — рідше спостерігається після відміни препаратів йоду або комбінації йодиду з левотироксином [6]. У багатьох дослідженнях найчастіше використовується комбінація 100 мкг левотироксину з 100 мкг йодиду. Враховуючи, що забезпеченість йодом у Вінницькому регіоні невідома, ми призначали загальноприйняту дозу 100 мкг на добу калію йодиду.

Застосування фіксованої комбінації левотироксину у дозі 100 мкг на добу з 100 мкг калію йодиду в лікуванні дифузного нетоксичного зобу через 12 місяців привело до зменшення об’єму щитоподібної залози у 37% хворих. Виявлено, що при комбінованій терапії рівень ТТГ крові знижувався менше порівняно з монотерапією левотироксином, а об’єм зобу зменшувався більше, «ефект відміни» при короткочасному припиненні лікування не спостерігався. Показанням до призначення комбінованої терапії є синдром йоддефіцітного зобу. Його використання обмежується за підозри на тиреоїдну автономію з метою запобігання йодіндукованого тиреотоксикозу.

Відсутність єдиного підходу в лікуванні вузлових форм зобу, велика кількість різноманітних опублікованих результатів, використання тиреоїдних гормонів для лікування вузлового зобу зумовлюють призначення ендокринологами тиреоїдних препаратів у лікуванні вузлової форми зобу. У наших дослідженнях 105 хворих з вузловою формою зобу отримували левотироксин. При переведенні на левотироксин з інших тиреоїдних препаратів погіршення перебігу захворювання не спостерігали, не було зафіксовано жодного випадку побічних проявів. При переведенні хворих з Тиро-4 спостерігали покращення результатів, зменшуючи добову дозу з 200 мкг на добу Тиро-4 до 150-100 мкг на добу L-тироксину-Фармак. Як показали дослідження, об’єм вузла достовірно зменшився в 17,4% хворих. Отримані дані свідчать про ефективність тиреоїдних препаратів лише в незначної кількості хворих в еутиреоїдному стані із солітарним вузлом. Позитивні результати спостерігалися у хворих молодого і середнього віку з вузлами до 2 см в розмірах, без виражених дегенеративних змін, на фоні зниження рівня ТТГ крові. Наші дані не відрізняються від літературних даних [8]. Вважають, що 6-12 місячного терміну лікування достатньо для оцінки впливу препарату на розміри вузла [7]. Якщо вузол зменшився (за даними УЗД на 5 мм і більше), лікування можна припинити, а через 3-6 місяців повторно оцінити його розміри. У разі збільшення вузла, лікування левотироксином поновлюють, якщо вузол не зменшується — продовження лікування тиреоїдними препаратами не виправдано. Розміри вузлів з вираженими кістозними змінами під впливом тиреоїдних гормонів, як правило, не зменшуються й використовувати їх у таких випадках недоцільно. Розвиток непереносимості до левотироксину може виникнути як наслідок наявності автономно функціонуючих вузлів щитоподібної залози [9]. Тому перед призначенням левотироксину потрібно визначати концентрацію ТТГ в сироватці, оскільки низький його рівень передбачає наявність автономного вузла або аденоми.

З нашої точки зору, дозу левотироксину слід підбирати індивідуально для уникнення субклінічного тиреотоксикозу. Пригнічення секреції ТТГ до рівня нижче нижньої межі норми можна рекомендувати лише у випадках дифференційованого раку щитоподібної залози. Звичайним орієнтиром у виборі дози має бути рівень ТТГ, близький до нижньої межі норми, при умовах добової переносимості та відсутності негативної динаміки з боку серцево-судинної системи.

У наших дослідженнях 42 хворих з гіпотиреозом отримували L-тироксин-Фармак. Диференційовані підходи до лікування пацієнтів, які отримували замісну терапію L-тироксином-Фармак залежно від результатів клінічного і гормонального обстеження, викладено в таблиці 2.

Найбільш прийнятною початковою дозою є 50 мкг на добу L-тироксину-Фармак, у подальшому дозу збільшують до 100 мкг через 3-4 тижні. Визначення рівня ТТГ і Т₄ через два місяці після зміни дози препарату дозволяє адекватно підбирати дози в подальшому. У людей похилого віку, особливо за наявності ІХС, початкова доза L-тироксину-Фармак має становити 25 мкг, з поступовим збільшенням на 25 мкг кожні 3-4 тижні. Повної замісної дози в цих випадках краще не досягати. У разі тотальної струмектомії повна замісна доза тироксину в середньому становить 100-150 мкг на добу і може призначатися з першого дня.

17 хворих отримували L-тироксин-Фармак на фоні аутоімунного тиреоїдиту. Зменшення щитоподібної залози не спостерігали, зменшення рівня антитіл до тиреоїдної пероксидази було недостовірним.

9 хворих з дифузно-токсичним зобом отримували комбінацію мерказолілу з L-тироксином-Фармак. Така схема «блокуй та заміщай» має низку переваг.

При регулярному прийомі однієї й тієї ж підібраної дози мерказолілу, тиреотоксикоз може періодично переходити у фазу декомпенсації. Призначення відносно більшої дози мерказолілу надійно блокує залозу, а медикаментозний гіпотиреоз компенсується левотироксином. Середні дози, що отримували наші хворі, становили 5-10 мг на добу мерказолілу з 25-50 мкг на добу L-тироксину-Фармак.

Висновки

Препарат L-тироксин-Фармак ефективний у лікуванні захворювань щитоподібної залози.
Препарат L-тироксин-Фармак є економічно доступним для хворих з патологією щитоподібної залози.
Терапія L-тироксином-Фармак вважається обгрунтованою для лікування дифузних і вузлових нетоксичних форм зобу й має позитивний клінічний ефект.
Лікування зобу L-тироксином-Фармак необхідно адаптувати в кожному конкретному випадку (вік хворого, розміри зобу, рівень ТТГ крові). Тривалість лікування не повинна перевищувати 12 місяців.
Призначення профілактичних доз калію йодиду запобігає збільшенню об’єму щитоподібної залози, що виникає після відміни тиреоїдних гормонів.

Література

Велданова М.В. Эутиреоидный зоб: диагностика, лечение и профилактика //Проблемы эндокринологии, 2001, №3,с. 1-12.
Жебровська Ф.І. «Фармак» — лідер вітчизняного виробництва ліків для фармакотерапії ендокринних захворювань // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2002, Т1, №1, с.22-23.
Ларін О.С. Стандартизація підходів до лікування вузлового зобу на основі патогенетично доцільних та ефективних методів — вимога часу в сучасній ендокринології // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2002, Т.1, №1, с. 6-7.
Олійник В.А. Ендемічний зоб // Лікування і діагностика,1997, №1, с.38-40.
Трошина Е.А., Мазурина Н.В. L-тироксин и йодид калия в лечении узлового коллоидного зоба // Проблемы эндокринологии, 2002, Т.48, №2, с.27-33.
Einenkel D., Bauch K.H., Benker G. Treatment of juvenile qoitre with levothyroxine, iodide or a combination of both: the value of ultrasound qrey — scale analysis // Acta Endocrinol.- 1992- vol. 127, № 4.- P. 301-306.
Cooper D.S. Thyroxine suppressive therapy for beniqn nodular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995.- vol.80.- P.331-334.
Mainini T., Martinelli I., Morandi G et al. Levothyroxine suppressive therapy for solitary thyroid nodule // J. Endocrinol. Invest.-1995.- vol.18.- P.796-799.
Tumino S., Fornito C., Landani A., et al. Transition from cold to hot thyroid nodules // Thyroid -1997.-vol.7., №6. -P.897-900.