21 квітня, 2017
Вульвовагинальная патология. Терапевтические стратегии
1 декабря 2016 года в г. Киеве при поддержке Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика состоялась научно-практическая конференция «Вульвовагинальная патология. Терапевтические стратегии». Благодаря формату телемоста в обсуждении наиболее актуальных вопросов, касающихся лечения и профилактики вульвовагинальной патологии, приняли участие специалисты из пяти городов Украины: Киева, Харькова, Львова, Днепра и Одессы.
В рамках конференции было отмечено, что успех лечения вульвовагинальных заболеваний во многом зависит от рациональной антибиотикотерапии, направленной на элиминацию бактериального возбудителя и восстановление нормального микробиома влагалища. Кроме того, устранение нарушений качественного и количественного состава микробиома в комплексе со стимуляцией процессов заживления (репарации тканей) позволяет не только значительно сократить длительность лечения, но и снизить риск рецидива заболевания и его осложнений.
Открыла работу конференции член-корреспондент НАМН Украины, заместитель директора по научной работе ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Татьяна Феофановна Татарчук.
– В Украине вульвовагинальная патология входит в десятку самых распространенных заболеваний, диагностируемых на приеме у врача-гинеколога (MDM Украина, 2015). Для лучшего понимания проблемы и поиска путей ее решения вульвовагинальную патологию следует рассматривать как нарушение, возникающее в эпителиальной ткани по ряду причин, из которых главными являются воспалительный процесс (бактериального или вирусного генеза) и травма.
Поскольку эпителий представляет собой плотно сомкнутые клетки с крайне малым количеством межклеточного вещества и отсутствием сосудов, его нормальное функционирование во многом зависит от подлежащей соединительной ткани (питание эпителиоцитов осуществляется диффузно, через базальную мембрану). А в случае вагинального эпителия особая роль принадлежит самому распространенному виду соединительной ткани – рыхлой волокнистой соединительной ткани, которая участвует в таких важных процессах, как обмен веществ, выработка антител, процесс регенерации.
Процесс репарации (заживления) тканей можно разделить на несколько этапов: I фаза – дегенерации и воспаления (1-5-й день); II фаза – экссудации и пролиферации (3-14-й день); III фаза – регенерации и эпителизации (от 15 дней до 6 мес).
При наличии бактериального агента, как правило, происходит нарушение процесса заживления. Данный патологический механизм имеет некоторые особенности. Выделяемые патогенной микрофлорой эндотоксины стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, матричных металлопротеиназ, интерлейкина‑1). В свою очередь, свободные радикалы способствуют увеличению дисбаланса между матричными металлопротеиназами и их ингибиторами, в результате чего происходит уменьшение и/или замедление образования и созревания фибробластов, дезорганизация коллагена и, как следствие, – замедление процесса эпителизации.
Исходя из этого, наиболее целесообразный подход к улучшению процесса репарации тканей должен быть направлен на сокращение длительности I (применение антибиотиков/антисептиков/пробиотиков с целью препятствия колонизации инфекционного агента) и II фазы заживления (стимуляция пролиферации фибробластов).
В качестве наиболее эффективного средства в отношении стимуляции процессов регенерации/реэпителизации тканей следует рассмотреть экстракт Triticum vulgare (пшеницы обыкновенной), который также обладает и противовоспалительным действием.
Доказано, что экстракт Triticum vulgare обеспечивает значительное увеличение (в 7 раз) концентрации фибробластов в культуре клеток (Z. Farinella, M. Morale, 1986). Как было показано в исследовании U. Scapagnini (1980), достоверного увеличения количества фибробластов при использовании экстракта Triticum vulgare можно достичь уже на 4-е сутки лечения.
Экстракт Triticum vulgare в комбинации с 2-феноксиэтанолом, входящие в состав препарата Фемхил, позволяют достичь уникального воздействия на процесс регенерации тканей, а именно оказать противовоспалительное и местное антисептическое действие (эффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Aspergillus niger, Candida albicans), а также стимулировать процессы регенерации/репарации тканей. В исследовании M. Amico Roxas (1980) было отмечено, что применение препарата Фемхил позволило значительно увеличить индекс фибробластов (TFI) в основной группе (154%) в сравнении с группой плацебо (100%) уже на 5-й день терапии.
Как показало исследование L. Rovali и соавт. (1989), полное заживление ран при их обработке препаратом Фемхил наблюдалось уже на 17-й день терапии, в то время как в группе контроля процесс заживления превысил 23 дня.
Целесообразность назначения препарата Фемхил объясняется его активностью в отношении сокращения длительности первых двух фаз процесса репарации.
I фаза: антисептическое действие (препятствие колонизации инфекционного агента и стимуляция местного/клеточного иммунитета) и, как следствие, значительное ускорение элиминации возбудителя.
II фаза: активация пролиферации, миграции и созревания фибробластов (синтез коллагена, эластина, протеогликанов и стимуляция неоангиогенеза), активация эпителизации.
В комплексном лечении неспецифических вульвовагинитов препарат Фемхил рекомендуется назначать с 6-8-го дня (после местной антибиотикотерапии) по 1 суппозиторию на ночь в течение 12 дней при остром процессе и с 1-го дня по 1 суппозиторию на ночь в течение 12 дней при хроническом. В случае атрофических и дистрофических заболеваний шейки матки и влагалища Фемхил следует назначать по 1 суппозиторию на ночь в течение 18-24 дней (в зависимости от тяжести течения), а далее по 1 суппозиторию на ночь 2 раза в неделю. С целью восстановления слизистой влагалища и шейки матки после хирургического лечения – со 2-го дня после оперативного вмешательства по 1 суппозиторию на ночь в течение 18-24 дней.
В своем выступлении роль вагинального микробиома при вагинальных инфекциях рассмотрела заслуженный деятель науки и техники Украины, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» Зинаида Михайловна Дубоссарская.
– Три последних десятилетия характеризуются существенным повышением частоты инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов, связанных не только с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП). На общем фоне роста ИППП наблюдается увеличение частоты встречаемости инфекций влагалища, в течении которых принимают участие микроорганизмы, входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища. Очевидно, что представители нормальной микрофлоры половых органов при определенных условиях становятся возбудителями целого ряда заболеваний бактериальной этиологии.
Нормальная микрофлора влагалища играет очень важную роль, так как обеспечивает колонизационную резистентность половых путей, выполняет витаминообразующую, ферментативную, защитную и многие другие функции. Нормальной микрофлоре половых путей женщины на сегодняшний день уделяется большое внимание. Это связанно с тем, что на фоне урбанизации человеческого общества и нарастающих экологических проблем в эру антибиотиков и в условиях действия множества техногенных факторов происходят значительные изменения в эволюционно сложившихся микробиоценозах макроорганизма.
В организме женщины одним из важных микроэкологических локусов, значимых для поддержания в физиологическом состоянии репродуктивного тракта и всего организма, является вагинальный биотоп, в котором обитает около 10% аутофлоры. Состав и свойства влагалищного микробиоценоза находятся в динамическом равновесии с общебиологическими особенностями данного биотопа и взаимосвязаны с анатомическим строением влагалища, гистологической структурой его слизистой оболочки, спецификой локального кровообращения, лимфооттока и иннервации (Д.С. Никовский, 2007). Кроме того, нельзя забывать о биологических и химических характеристиках влагалищного секрета, состоянии иммунной и эндокринной систем, общего микробиома организма, а также об экзогенных воздействиях на организм женщины.
Как известно, нормоценоз влагалища в климактерическом периоде отличается от других этапов репродуктивного возраста женщины. При наступлении менопаузы снижается продукция эстрогенов, концентрация гликогена и лактобактерий, истончается вагинальный эпителий, доминирует условно-патогенная микрофлора и рН влагалища повышается до 6 и более.
Что же касается экзогенных факторов, влияющих на вагинальный микробиом, то к стрессовым воздействиям следует отнести следующие: лечение антибиотиками (местное или системное), гормонами или цитостатиками, проведение рентгенотерапии. Отдельным пунктом следует выделить эндокринопатии (сахарный диабет), анемии, врожденные пороки развития половых органов, использование контрацептивов, а также другие состояния, ведущие к нарушению иммунного статуса.
Нарушение количественного соотношения бактериальных видов приводит к клиническим проявлениям инфекционного процесса во влагалище (вагинит), дисбиоза влагалища (вагиноз). Вытеснение одним условно-патогенным видом других членов микробного сообщества приводит к развитию клинической симптоматики вагинита с выраженной местной лейкоцитарной реакцией и другими признаками воспаления. При полимикробной этиологии, большом количестве облигатно-анаэробных бактерий и резком снижении содержания лактобацилл или их отсутствии во влагалище развивается бактериальный вагиноз, который не сопровождается признаками воспаления.
Препараты для коррекции вагинальной микробиоты должны соответствовать следующим требованиям:
- адекватные дозы действующих компонентов;
- отсутствие влияния на нормальную микрофлору влагалища и его рН;
- минимальная системная абсорбция (отсутствие системного влияния на организм и лекарственного взаимодействия, минимальный риск побочных реакций);
- высокий комплайенс (простота и удобство применения, частота применения 1 р/сут, наличие нескольких действующих веществ);
- возможность применения у пациенток с экстрагенитальной патологией, в период беременности и лактации.
Всегда нужно помнить о том, что рецидивы бактериального вагиноза и хронические вагиниты являются кофакторами развития папилломавируса человека и способствуют реализации интраэпителиальной неоплазии, что является актуальной проблемой для клинициста.
Вагинит и цервицит являются наиболее распространенной гинекологической патологией, которая встречается более чем у половины женщин репродуктивного возраста, и представляют собой комплексную проблему.
В связи с этим стоит обратить внимание на применение фитостимуляторов и биостимуляторов растительного происхождения, получаемых путем экстрагирования из злаковых, в частности из Triticum vulgare. К таким средствам относится препарат Фемхил, который благодаря входящему в его состав экстракту Triticum vulgare способен стимулировать синтез матричной РНК и ДНК в фибробластах и активировать процесс реэпителизации в тканях.
В исследовании De Punzio и соавт. (1991) был проведен анализ эффективности препарата Фемхил в форме суппозиториев для вагинального применения при лечении синдрома цервикально-вагинальной дистрофии у пациенток постменопаузального возраста. В результате авторы пришли к выводу о том, что препарат Фемхил оказывает модулирующее воздействие на ключевые фазы регенерации, а именно: сокращает длительность воспалительной фазы регенерации (стимулирует миграцию и инвазию лейкоцитов, усиливает фагоцитоз в области поражения); сокращает длительность фазы пролиферации – реэпителизации (стимулирует пролиферацию, созревание и миграцию фибробластов посредством повышенного образования фактора роста фибробластов); увеличивает синтез и высвобождение коллагена и эластина; стимулирует синтез глюкозамингликанов (гиалуроновой и хондроитинсерной кислоты, глюкозамина и галактозамина); стимулирует неоангиогенез (специфическое влияние на эндотелиальные клетки). Таким образом, на основании использования суппозиториев Фемхил было доказано, что препарат ускоряет процесс регенерации слизистой оболочки, обладает противовоспалительным действием, оказывает выраженное бактерицидное действие, а также быстро облегчает такие симптомы, как лимфорея, зуд и жжение.
О фоновых процессах в эктоцервиксе и путях оптимизации процесса регенерации рассказала декан педиатрического факультета Харьковской академии последипломного образования, профессор кафедры педиатрии, акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина, доктор медицинских наук Ольга Валентиновна Грищенко.
– Согласно данным Национального канцер-регистра Украины в 2014 г. было зарегистрировано 4987 случаев рака шейки матки (РШМ), из которых 105 были выявлены впервые. Практически 3 из 4 пациенток, которым поставлен диагноз РШМ, находятся в репродуктивном возрасте.
В Европе и Северной Америке, несмотря на значительные успехи в совершенствовании методов диагностики, в частности цервикального скрининга, РШМ является второй после рака молочной железы причиной смерти женщин в возрасте 15-44 лет. Тем не менее, согласно резолюции, принятой на конгрессе «Цервикальная патология и кольпоскопия» (Австралия, 1990), РШМ следует рассматривать как потенциально предотвратимое заболевание, если оно было выявлено на стадии предрака (A. Jemal et al., 2005).
К основным факторам риска развития фоновых процессов шейки матки относятся:
- ранний половой дебют (до 16 лет): до 16 лет многослойный эпителий истончен, легко ранимый, и ранняя травматизация может привести к развитию онкологического процесса;
- ранняя первая беременность и первые роды в возрасте до 16 лет;
- частая смена сексуальных партнеров, учитывая теорию о канцерогенном действии спермы на эпителий шейки матки (существует мнение о канцерогенном действии белков гестона и протамина, содержащихся в сперме);
- воспалительные и венерические заболевания (эндоцервициты, кольпиты);
- травматизация эпителия во время абортов, родов, выскабливаний;
- курение (существует прямая зависимость);
- основная причина – вирусы: вирус герпеса (2-й серотип) и ВИЧ (10, 16, 18 генотипы).
Лечение фоновых заболеваний шейки матки должно проводиться в несколько этапов (приказ МЗ Украины от 31.12.2004 № 676). На первом (подготовительном) этапе лечение должно быть направлено на устранение сопутствующих заболеваний и дисгормональных нарушений. На втором этапе (непосредственного лечения) необходимо осуществить ликвидацию патологического очага посредством химической коагуляции, криодеструкции, лазерной вапоризации, электрокоагуляции или электроконизации. Третий этап заключается в проведении мероприятий послеоперационной реабилитации (восстановление многослойного плоского эпителия, восстановление гормонального гомеостаза). Именно на последнем этапе очень важно создать условия эффективной эпителизации: нивелировать риск инфекционных осложнений, обеспечить наличие достаточного потенциала репаративно-регенераторных способностей эктоцервикса.
Для обеспечения этих условий следует рассмотреть возможность назначения средств, обладающих репарационной активностью. Одним из таких препаратов является Фемхил – комбинация экстракта Triticum vulgare (ростков пшеницы), 2-феноксиэтанола и макрогола (полиэтиленгликоль 400, 1200, 1500), различная молекулярная масса которого обеспечивает равномерное высвобождение лекарственного вещества из суппозитория и его всасывание.
Терапевтический эффект препарата Фемхил осуществляется за счет влияния основного компонента (экстракта Triticum vulgare) на фибробласты – основные клетки, обеспечивающие заживление ран и восстановление тканей. Фемхил значительно увеличивает TFI, стимулирует синтез РНК и ДНК в фибробластах и лимфоцитах (I. Vianj еt al., 1978), а также увеличивает включение пролина в тканях (Z. Farinella et al., 1986).
С целью определения эффективности препарата Фемхил в отношении ускорения тканевой регенерации шейки матки у пациенток после проведения химической и диатермодеструкции нами было проведено соответствующее исследование. Как показали результаты, у 85% пациенток в первые 3 суток применения препарата Фемхил (1 суппозиторий на ночь) значительно уменьшились боль и дискомфорт во влагалище. Через 10 дней лечения вагинальными суппозиториями Фемхил отмечалось ускорение эпителизации места деструкции, более полная и быстрая эпителизация эктоцервикса в сравнении с контрольной группой, получавшей метилурацил. В соответствии с полученными данными мы считаем, что Фемхил следует назначать пациенткам на 5-7-й день после химической деструкции или диатермоэксцизии по 1 влагалищному суппозиторию на ночь в течение 10 дней. После наступления менструации терапия может быть продолжена.
Таким образом, женщины обязательно должны проходить регулярные осмотры шейки матки со взятием мазка на цитологическое обследование. При наличии воспалительного процесса во влагалище требуется безотлагательное назначение лечения. При возникновении фоновой патологии шейки матки, которая не была устранена после проведения противовоспалительной терапии, следует прибегнуть к хирургическому методу. В послеоперационном периоде для оптимизации процессов заживления необходимо использовать репарант Фемхил.
В завершение работы конференции с докладом, посвященным профилактике эктопии шейки матки у женщин с дисбиозом влагалища, выступила заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии факультета последипломного образования Львовского национального медицинского университета им. Данилы Галицкого, доктор медицинских наук, профессор Вера Ивановна Пирогова.
– Раневой процесс следует рассматривать как сложный комплекс общих и местных реакций организма в ответ на повреждение, обеспечивающий заживление. Общие закономерности заживления ран не зависят от этиологии, локализации раны, вида организма, однако эти особенности накладывают некоторый отпечаток на течение раневого процесса.
Заживление – это многоуровневый, упорядоченный процесс, который состоит из воспаления, регенерации, миграции и пролиферации, синтеза белков внеклеточного матрикса, ремоделирования соединительнотканных и паренхиматозных компонентов, коллагенизации и обретения прочности.
Непосредственная цель заживления состоит в достижении целостности ткани, восстановлении гомеостаза. При этом основные три фазы заживления – воспаление, формирование ткани (репарация) и ремоделирование ткани – накладываются одна на другую во времени и пространстве.
Воспаление – микросреда высокой прооксидантной активности. Лейкоциты, особенно нейтрофилы, являются богатым источником различных активных форм кислорода (супероксид анион, гидроксил радикал, синглетный кислород, перекись водорода).
Эндотелиоциты и фибробласты, особенно стареющие, также являются потенциальными источниками продуктов перекисного окисления липидов. Основным субстратом свободнорадикальных процессов являются фосфолипиды мембран клеток и клеточных органелл.
Ключом к решению этой проблемы, по нашему мнению, может быть создание микросреды, в которой хроническая воспалительная фаза переключится на пролиферативную фазу, а впоследствии – на фазу ремоделирования.
Главным же инструментом в создании микросреды могут быть метаболические препараты, способные наладить межклеточные взаимоотношения и восстановить местный гомеостаз.
Экстракт зародышей пшеницы (Triticum vulgare) является эффективным средством регенерации, который содержит каротиноиды, токоферолы и антиоксиданты.
Лечебные свойства основаны на уникальном наборе ценнейших витаминов и аминокислот, содержащихся в зародыше пшеницы: природные витамины (Е, В2, В3, B6, B15, Р), β-каротин (провитамин А), эргостерин, пантотеновая и фолиевая кислота, незаменимые жирные кислоты (линоленовая, линолевая, олеиновая и др.), а также значительного количества микро- и макроэлементов.
Активные компоненты определяют заметное ускорение процессов репарации, стимулируют хемотаксис и созревание фибробластов, а также значительно увеличивают фибробластический индекс, что имеет решающее значение для процессов заживления.
Препарат Фемхил (Triticum vulgare + 2-феноксиэтанол) стимулирует инвазию лейкоцитов и фагоцитарную активность в области поражения, увеличивает миотическую активность и инвазию фибробластов, активируя процесс грануляции, увеличивает образование и высвобождение коллагена и глюкозамингликанов, а также усиливает эпителизацию, способствует более быстрому сокращению размера области поражения.
Широкий спектр антибактериальной активности препарата Фемхил в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов: P. aeruginosa, P. vulgaris, E. coli, S. aureus, Str. faecalis, A. niger, Candida albicans. Кроме того, в отличие от антибиотиков, не ухудшает состояния микробиома влагалища и не провоцирует развитие кандидоза.
По данным исследования O.T. Solorzano и соавт. (2001), скорость реэпителизации у пациенток с хроническим эрозивным цервицитом в группе Фемхила (основной) была в 2 раза выше, чем в группе плацебо. Полная реэпителизация в основной группе начала проявляться с 16-го дня от момента начала терапии, тогда как в группе плацебо она отсутствовала до 32-го дня. К концу периода наблюдения в основной группе отмечалась полная реэпителизация у 78% пациенток, в группе плацебо – только у 48% пациенток. Также было зафиксировано значительное уменьшение области поражения (на 56%) в группе Фемхила на 16-й день лечения (по 1 свече на ночь в течение 14 дней) в сравнении с группой плацебо. Кроме того, авторы указывают на то, что Фемхил быстро купировал крайне неприятный для пациенток симптом патологических выделений, а входящий в состав препарата монофениловый эфир этиленгликоля (2-феноксиэтанол) оказывал выраженное антибактериальное действие.
Эффективность препарата Фемхил была изучена в мультицентровом рандомизированном открытом контролируемом исследовании F. Boselli и соавт. (2012) с участием 192 пациенток с бактериальным вагинозом. В итоге было отмечено снижение рН у 96% участниц, редукция субъективного дискомфорта – у 97,6%, нормализация вагинальных мазков – у 98,8% пациенток.
Кроме того, существуют определенные перспективы в более широком применении препаратов на основе экстракта ростков пшеницы.
Примером тому служит исследование возможностей топического применения экстрактов Triticum vulgare для лечения воспаления слизистой рта в детской онкологии (Е. Munoz Lopez et al., 2015) или оценка эффективности и переносимости местного применения водного экстракта Triticum vulgare в виде крема, геля в лечении трофических язв при осложненной варикозной болезни нижних конечностей (M. Ramanelli et al., 2015).
Следует отметить, что экстракт Triticum vulgare является компонентом, который активно изучается при решении задач, связанных с повторной эпителизацией или регенерацией тканей (L. Sanguigno et al., 2015).
Подготовил Антон Вовчек
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (25), березень 2017 р.