2 квітня, 2017
Выбор ингибитора протонной помпы для пациентов с коморбидной патологией
Значительный прогресс в фармакотерапии различных заболеваний способствовал увеличению средней продолжительности жизни. Все большее количество пациентов доживают до пожилого возраста, имея при этом несколько хронических заболеваний. В связи с этим увеличивается частота одновременного применения нескольких фармакологических препаратов. При этом зачастую врачи не учитывают такой фактор, как полипрагмазия, и недооценивают ее опасность.
! Полипрагмазия – широко распространенное явление, особенно среди пациентов старшей возрастной группы: она встречается у 56% больных <65 лет и у 73% >65 лет. Пациенты в возрасте ≥65 лет в среднем принимают от 3 до 8 препаратов, в том числе не назначенных врачом. Более 40% пожилых пациентов принимают как минимум еще одно лекарство, о котором не сообщают лечащему врачу.
Все это повышает вероятность возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий. Так, если при совместном приеме 2 препаратов частота межлекарственных взаимодействий составляет 5%, то при совместном приеме 5 препаратов они встречаются уже в каждом втором случае, а при совместном приеме 8 препаратов – всегда. Эти взаимодействия обусловлены тем, что большинство лекарственных средств метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 в печени и тонком кишечнике. К препаратам, часто применяющимся в клинике и метаболизирующимся системой цитохрома Р450, относятся ингибиторы протомной помпы (ИПП), диазепам, фенитоин, варфарин, бета-блокаторы, дигоксин, теофиллин, диклофенак, ацетаминофен и др. (Ших Е. В., Сычев Д. А., 2012; Ткач С. М., Онищук Л. А., 2015).
Цитохром P450, связанный с монооксидом углерода, имеет максимум поглощения света при длине волны 450 нм, что и определило его название, а буква Р в названии цитохрома Р450 происходит от слова «пигмент». Система цитохрома Р450 представляет собой многочисленное семейство изоферментов, обнаруживаемых преимущественно в гепатоцитах и энтероцитах тонкого кишечника. В человеческом организме метаболизм лекарств осуществляется в основном с участием шести изоферментов CYP: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Эти ферменты катализируют реакции биотрансформации, лежащие в основе большинства клинически значимых лекарственных взаимодействий. Эти взаимодействия возникают в результате конкурентного ингибирования, при котором два вещества конкурируют друг с другом за один участок связывания с изоферментом CYP. Выраженность взаимодействий и их последствия напрямую зависят от степени аффинности молекул лекарственных веществ к одному ферменту CYP (Blume H., Donath F. et al., 2008; Кляритская И. Л., Работягова Ю. С., 2013).
Ингибиторы протонной помпы (ИПП), как и большинство других лекарств, метаболизируются в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450. ИПП могут изменять метаболизм других препаратов путем индукции или ингибирования изоферментов системы цитохрома Р450, таких как CYP2C19, CYP2D6 и CYP1A2, осуществляющих печеночный окислительный метаболизм многих ЛС. Значительную роль в метаболизме ИПП играет цитохром 2C19 (CYP2C19).
Наиболее часто использующиеся лекарственные вещества, активно метаболизирующиеся через систему CYP2C19:
- амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циталопрам;
- диазепам, примидон, фенитоин, фенобарбитал, нордазепам, флуоксетин, карбамазепин;
- омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол;
- диклофенак и индометацин;
- варфарин, клопидогрель;
- пропранолол;
- преднизолон;
- циклофосфамид, нелфинавир;
- прогестерон, тенипозид;
- рифампицин;
- кетоконазол, вориконазол и др.
(Кляритская И. Л., Работягова Ю. С., 2013)
Такие ИПП, как омепразол, эзомепразол и лансопразол, обладают большим потенциалом нежелательных межлекарственных взаимодействий с антиконвульсантами, седативными препаратами и миорелаксантами (например, фенитоином, мефенитоином, диазепамом, флунитразепамом, фенобарбиталом, гексобарбиталом и др.).
! К еще более важным субстратам CYP2C19 относятся многие антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, венлафаксин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин и моклобемид), а также некоторые другие лекарства, например, пропранолол, варфарин, прогестерон, тестостерон и циклофосфамид (табл. 1).
В отличие от омепразола, эзомепразола и лансопразола пантопразол демонстрирует существенно более низкий потенциал лекарственного взаимодействия и наиболее хорошо изучен в этом отношении. Пантопразол метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но по сравнению с другими ИПП обладает значительно меньшей аффинностью к этим ферментам. В отличие от большинства продуктов, образующихся в фазе I биотрансформации других ИПП, первоначальный метаболит пантопразола (4-гидроксипантопразол), образуемый в результате воздействия системы CYP, проходит затем вторичную (фаза II) биотрансформацию посредством конъюгации с сульфатом в цитозоле. Эта реакция конъюгации и обеспечивает более низкую способность пантопразола вступать в лекарственные взаимодействия по сравнению с другими ИПП (табл. 2).
В исследовании, проведенном G. M. Ferron и соавт. (1999), показано незначительное взаимодействие между пантопразолом в дозе 40 мг и цизапридом 20 мг, которое не имело клинически значимых эффектов. Зафиксирован случай тяжелой миалгии после инъекций метотрексата в дозе 15 мг у пациента с лимфомой, принимавшего пантопразол в дозе 20 мг/сут по поводу пищевода Баррета. Вместе с тем остается неясным, обусловлен ли этот эффект приемом ИПП или другими факторами, так как отсутствуют другие сообщения о подобных случаях при применении пантопразола. В остальных клинических исследованиях пантопразол не проявлял никаких негативных взаимодействий с другими лекарственными веществами.
Одной из важных проблем применения ИПП у пожилых пациентов с коморбидной патологией остается снижение эффекта клопидогреля на фоне приема ИПП.
Клопидогрель назначают в сочетании с аспирином при остром коронарном синдроме, снижая риск возникновения новых ишемических событий. А для предотвращения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется одновременное применение ИПП. Поэтому прием ИПП, метаболизируемых тем же цитохромом, что и клопидогрель, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля. Каждый из ИПП в основном метаболизируется внутрипеченочной системой цитохрома Р450, особенно CYP2C19 и частично CYP3A4. Пантопразол, который имеет отличный от других ИПП метаболический путь, не оказывает негативного влияния на эффект клопидогреля при совместном приеме этих двух препаратов (Кляритская И. Л., Работягова Ю. С., 2013).
Отсутствие взаимодействия пантопразола с клопидогрелем было продемонстрировано в исследовании «случай – контроль», включившем 13 636 больных, которые после перенесенного инфаркта миокарда принимали клопидогрель. В исследовании изучались частота возникновения повторного инфаркта в пределах 90 дней после выписки из стационара и его связь с приемом ИПП. При стратифицированном анализе показано, что прием пантопразола не подавлял профилактическое действие клопидогреля и не повышал риск повторного инфаркта миокарда (отношение шансов 1,02, 95% ДИ 0,70-1,47) (Juurlink D. N., Gomes T. et al., 2009).
В рандомизированном перекрестном исследовании R. Fontes-Carvalho и соавт. (2010) наблюдали 34 пациентов, перенесших за 1 мес до начала наблюдения острый инфаркт миокарда. Больные получали 40 мг омепразола или пантопразола в течение 1 мес, затем ИПП назначались в перекрестном дизайне. В ходе исследования наблюдалось значительное снижение действия клопидогреля на фоне приема омепразола, однако при сочетанном приеме с пантопразолом эффективность клопидогреля сохранялась.
В дальнейшем было выполнено 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с перекрестным дизайном. В испытаниях приняло участие 282 здоровых добровольца, которым назначали клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг, затем в поддерживающей дозе 75 мг/сут и омепразол в дозе 80 мг одновременно (исследование 1); затем клопидогрель и омепразол в соответствующих дозах, но с интервалом в 12 ч (исследование 2). Изучались также эффект повышения дозы клопидогреля до 600 мг (нагрузочная) и 150 мг (поддерживающая) (исследование 3) и взаимодействие с пантопразолом (в дозе 80 мг) (исследование 4). Полученные данные указывают на менее эффективные антиагрегантные свойства тромбоцитов у пациентов, получавших омепразол одновременно с клопидогрелем, не зависящие от времени приема омепразола. Пантопразол не оказывал влияния на фармакодинамику и эффект клопидогреля (Angiolillo D. G., Gibson C. M. et al., 2011). В проспективном рандомизированном исследовании B. Lai и соавт. (2012) с участием здоровых волонтеров пантопразол также назначали в дозе 80 мг в комбинации с клопидогрелем (600 мг в качестве однократной нагрузочной дозы, а затем по 75 мг/сут). Пантопразол, используемый в высоких дозах, не изменял фармакодинамические эффекты клопидогреля. Эти данные позволяют рекомендовать пантопразол в качестве препарата выбора для лечения кислотозависимых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.
В Украине компанией «Сандоз Фармасьютикалз д.д., Словения» представлен препарат пантопразола ПанГастро. ПанГастро – это пантопразол европейского качества, цена которого доступна украинскому покупателю и сопоставима с ценой на отечественные аналоги. ПанГастро выпускается в двух лекарственных формах: гастрорезистентные таблетки по 20 мг и 40 мг № 14 и № 28; порошок для раствора для инъекций по 40 мг во флаконе № 1, № 5. Препарат изготавливается в соответствии с европейскими стандартами и признан в ЕС и США.
Таким образом, при назначении тех или иных лекарственных средств пациентам с коморбидной патологией врач должен учитывать возможные межлекарственные взаимодействия. Система цитохрома Р450 участвует в метаболизме большинства широко назначаемых препаратов: антидепрессантов, антибиотиков, противосудорожных средств, оральных контрацептивов и в том числе ИПП. Пантопразол является наиболее изученным и наиболее безопасным в отношении межлекарственных взаимодействий ИПП, который может быть рекомендован для назначения пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ПанГастро – это пантопразол европейского качества по украинской цене.
Подготовила Мария Маковецкая
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.