20 квітня, 2017
Можливості використання L-аргініну в терапевтичній і неврологічній практиці
L-аргінін – одна з найуніверсальніших метаболічних амінокислот і водночас важливий компонент обмінних процесів в організмі. Ця амінокислота, що є попередником оксиду азоту (NO), також бере активну участь у транспортуванні та знешкодженні надлишкового NO в організмі. Враховуючи широкий спектр ефектів аргініну на функціонування різних систем, останнім часом серед лікарів-інтерністів зросла зацікавленість у призначенні препаратів L-аргініну для лікування різноманітних захворювань. Розглянемо основні області застосування L-аргініну та можливості метаболічної корекції.
L-аргінін у кардіологічній практиці
NO впливає на різноманітні фізіологічні процеси в організмі, які реалізуються на рівні серцево-судинної системи, ангіогенезу (Dong J. Y. et al., 2011), центральної нервової системи (ЦНС; Edvardson S. et al., 2010), прооксидантно-антиоксидантного балансу (Battini R. et al., 2011). NO в роботі ССС перш за все функціонує як вазодилататор й ендогенна антиатерогенна речовина. Відомо, що ендотеліальні клітини є основним джерелом продукції NO, який бере участь у регуляції судинного тонусу та ендотелійзалежних вазодилататорів (ацетилхоліну, брадикініну, гістаміну). Крім того, NO, який продукується ендотелієм, впливає на мікроциркуляцію, реологічні властивості крові, кількісний і якісний склад еритроцитів, що визначає в’язкість крові (Bianchi M. C. et al., 2007).
Важливо, що NO є потужним регулятором судинного тонусу та процесів мікроциркуляції (Sudar-Milovanovic E. et al., 2016). L-аргінін як один з основних донаторів NO забезпечує можливість цієї регуляції. Зрозуміло, що доведена дія на тонус судин – суттєвий аргумент щодо використання L-аргініну в лікуванні серцево-судинної патології, перш за все з метою отримання гіпотензивного ефекту. Але чому хворі на артеріальну гіпертензію (АГ) мають таку нестачу NO, що її треба коригувати за допомогою донаторів? Відповідь дуже проста: NO продукується в усіх клітинах з L-аргініну за умови достатньої активності NO-синтетази, але за наявності АГ, цукрового діабету (ЦД), гіперхолестеринемії і запальних процесів судин відбувається порушення продукції NO. У нормі в ендотелії низькі рівні NO постійно вивільняються для підтримання судин у стані дилатації і забезпечення неадгезивності ендотелію стосовно формених елементів крові. На тлі впливу різних факторів (механічних, інфекційних, обмінних, імунокомплексних, зумовлених саме АГ, ЦД чи атеросклерозом) здатність ендотеліальних клітин вивільняти NO й інші фактори релаксації зменшується, натомість продукція судинозвужувальних факторів зберігається або збільшується, тобто формується стан, відомий як ендотеліальна дисфункція.
З центрального реєстру контрольованих клінічних досліджень Кокранівської співпраці до аналізу ефективності L-аргініну в лікуванні АГ увійшли 11 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень за участю 387 пацієнтів. Показано, що порівняно з плацебо використання L-аргініну значно знижує систолічний (у середньому на 5,39 мм рт. ст.) і діастолічний (у середньому на 2,66 мм рт. ст.) артеріальний тиск. Низькі дози L-аргініну продемонстрували протекторний ефект при ішемії/реперфузії, меншу частоту періопераційних інфарктів міокарда (ІМ) та зменшення тривалості перебування у відділенні інтенсивної терапії і стаціонарі (Dong J. Y. et al., 2011).
Більшість опублікованих експериментальних і клінічних досліджень переконливо доводять позитивний вплив L-аргініну на ендотелій в умовах дисфункції останнього, що очевидно, виходячи з механізму дії NO. А. Jablecka і співавт. (2004) обстежили пацієнтів (n=32) з атеросклеротичним ураженням периферичних артерій ІІ і ІІІ стадії за Fontainе. Було встановлено істотне підвищення рівня NO і покращення загального антиоксидантного статусу у зв’язку з прийомом L-аргініну в дозі 2 або 4 г 3 рази на добу протягом 28 днів.
Позитивний вплив L-аргініну на діяльність серця був продемонстрований в експериментальному дослідженні на тваринах, результати якого опубліковано у квітні 2016 р. Оцінювався ефект L-аргініну при фізичному навантаженні й оксидативному стресі в щурів з ІМ. Для оцінки діяльності серця вимірювали ударний об’єм (УО), серцевий викид (СВ) та фракцію викиду (ФВ). Показники УО, СВ, ФВ значно збільшилися в групах, у яких гризуни отримували L-аргінін (Ranjbar K. et al., 2016).
Отже, показаннями до застосування L-аргініну в кардіологічній практиці є атеросклероз коронарних та периферичних судин, ішемічна хвороба серця (в тому числі стенокардія), відновний період після перенесеного ІМ; комплексне лікування АГ, кардіоміопатія, хронічна серцева недостатність, постемболічна легенева гіпертензія (ЛГ), діабетична ангіопатія.
Використання L-аргініну при захворюваннях нервової системи
Зниження синтезу NO, підвищений ризик утворення тромбів, порушення тонусу судин і хронічна ішемія зустрічаються й у неврологічних хворих. Узагалі, досить часто неврологічна патологія (особливо у хворих літнього віку) поєднується із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), ЦД, метаболічними порушеннями тощо. З огляду на те, що в основі подібного поєднання лежить так звана судинна коморбідність, стає очевидним, що при лікуванні неврологічних пацієнтів також доцільно використовувати властивості L-аргініну (Мурашко Н. К., 2014). Варто зазначити, що дія на ендотелій і судинний тонус є далеко не єдиною перевагою використання L-аргініну в неврологічній практиці, адже NO виявляє антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цитопротекторну, антиоксидантну, дезінтоксикаційну активність. Ефект застосування L-аргініну щодо реактивності церебральних судин на СО2 досліджений С. Zimmermann і R. L. Haberl (2003), які встановили істотне підвищення вазомоторної реактивності (з 42±8 до 52±14%) після інфузії 30 г L-аргініну у 22 пацієнтів з кардіоваскулярними факторами ризику і порушенням вазомоторної реактивності (<50%) при відсутності екстра- або інтракраніальних стенозів. У дослідженні 2004 р. C. Zimmermann і співавт. зафіксували збільшення середньої швидкості кровотоку на 28±10% після інфузії 30 г L-аргініну в 55 пацієнтів (середній вік – 63±8,5 років) з кардіоваскулярними факторами ризику у порівнянні з 22±10% у групі контролю. При цьому в осіб з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі виявлено більш виражену відповідь на L-аргінін, ніж у пацієнтів без цереброваскулярних подій у минулому. Y. Toribe і співавт. (2007) при внутрішньовенному застосуванні L-аргініну (0,5 г/кг) через 5 год після початку епілептичного статусу в пацієнтки із синдромом MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes – мітохондріальна міопатія, енцефалопатія, лактатацидоз, інсультоподібні епізоди) зафіксували зменшення вираженості патологічних енцефалографічних змін, скорочення тривалості епістатусу; також відзначалося швидке клінічне відновлення з меншим періодом госпіталізації. F. Moutaouakil і співавт. (2009) повідомляють про повне і швидке зникнення інсультоподібних епізодів у дитини віком 12 років із синдромом MELAS після перорального застосування L-аргініну в дозі 0,4 мг/кг/добу.
Показання до застосування L-аргініну в неврологічній практиці – атеросклеротичні зміни судин головного мозку з ознаками гіпоксії (запаморочення, головний біль, шум у вухах, порушення мнестичних процесів); наслідки перенесеного порушення мозкового кровообігу і корекція когнітивних розладів (порушення мови, пам’яті, уваги, парези і паралічі).
L-аргінін у гепатологічній практиці
Для лікування хвороб печінки L-аргінін використовується з 1950-х років. Ця амінокислота посилює знешкодження аміаку в печінці, сприяє його перетворенню в сечовину, зв’язує токсичні іони амонію, які утворюються при катаболізмі білків у печінці. L-аргінін рекомендують використовувати для лікування гіперамоніємії (Мурашко Н. К., 2014).
L-аргінін виявляє гепатопротекторну дію завдяки антиоксидантній, антигіпоксичній і мембраностабілізуючій активності, позитивно впливає на процеси енергозабезпечення в гепатоцитах, знижуючи в’язкість зон білково-ліпідного контакту і підвищуючи активність цитохрому Р450, який забезпечує детоксикаційну функцію печінки (Алмакаєва Л. Г., Літвінова Є. В., 2011). Тому його використовують при лікуванні гепатозів, гепатитів і цирозів печінки. Морфологічними дослідженнями доведено, що він значно знижує враженість жирової дистофії гепатоцитів, некрозу, запалення і фіброзу печінки (Степанов Ю. М., Твердохліб І. В., Сіренко О. Ю., 2012).
Показаннями до застосування L-аргініну в гепатологічній практиці є гепатози, гепатити, цирози печінки, гіперамоніємія, гіперхолестеринемія, метаболічний алкалоз.
L-аргінін за наявності респіраторних порушень
Ще одним важливим науковим і практичним аспектом дії NO є його вплив на стан хворих із гіпоксією на тлі хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Ефект впливу L-аргініну на показники кровотоку в здорових осіб і хворих на ХОЗЛ досліджено в роботі T. Q. Howes і співавт. (2005). Авторами доведено, що інфузія L-аргініну в дозі 20 г у 100 мл дистильованої води протягом 30 хв у здорових осіб сприяє посиленню швидкості току крові в середньому на 19,8%, а у хворих на ХОЗЛ – на 36,8%. L-аргінін зменшує прояви ЛГ, зумовленої гострою емболією, шляхом стимуляції механізмів синтезу оксиду азоту із залученням підвищеної активності металопротеїназ ММР‑2 і ММР‑9 у легенях. Дієвою є концентрація аргініну 0,5; 3 та 10 ммоль/л, при цьому зменшення ступеня ЛГ, за даними D. C. Souza-Costa і співавт. (2008), становило від 25 до 42%.
На фармацевтичному ринку сьогодні представлений досить широкий асортимент препаратів, до складу яких входить L-аргінін. На жаль, більшість із них мають сумнівне походження. Щодо препаратів L-аргініну дуже важливо, щоб вони містили достатню дозу діючої речовини та були зручними в застосуванні, у тому числі на амбулаторному етапі. Саме таким вимогам відповідає ін’єкційна форма L-аргініну, представлена на ринку України препаратом Тівомакс® (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»). Тівомакс® є доступним лікарським засобом, якість препарату відповідає ціні та репутації виробника. Його випускають у розчині для ін’єкцій; 1 мл розчину містить L-аргініну гідрохлориду 42 мг. Препарат вводять внутрішньовенно крапельно, максимальна концентрація L-аргініну гідрохлориду в плазмі крові спостерігається через 20-30 хв від початку введення. Препарат проникає через плацентарний бар’єр, фільтрується в ниркових клубочках, однак практично повністю реабсорбується в ниркових канальцях. Тівомакс® може бути рекомендований у лікуванні ССЗ, неврологічної патології, метаболічних порушень, захворюваннях легень і печінки.
Що стосується способу застосування і рекомендованих добових доз, то препарат вводять внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 10 крапель на хвилину протягом перших 10-15 хвилин, потім швидкість введення можна збільшити до 30 крапель на хвилину. Добова доза препарату – 100 мл розчину. У разі тяжких порушень кровообігу в центральних і периферичних судинах, при виражених явищах інтоксикації, гіпоксії, астенічних станах дозу препарату можна збільшити до 200 мл на добу. У дітей до 12 років препарат використовують у дозі 5-10 мл/кг/добу.
Таким чином, L-аргінін (Тівомакс®) є потужним засобом, різноманіття клінічних ефектів якого дозволяє широко використовувати препарат у клінічній практиці. Результати численних досліджень, проведених останніми роками, свідчать про можливість ефективного та безпечного застосування L-аргініну як активного донатора NO при різній патології.
Підготувала Оксана Шимків
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.