Головна Кардіологія та кардіохірургія Многофакторная профилактика атеросклероза и его осложнений: от выбора гиполипидемической терапии до контроля метаболических рисков

15 березня, 2017

Многофакторная профилактика атеросклероза и его осложнений: от выбора гиполипидемической терапии до контроля метаболических рисков

Автори:
Е.И. Митченко, А.Н. Пархоменко, В.И. Панькив и др.
Многофакторная профилактика атеросклероза и его осложнений: от выбора гиполипидемической терапии до контроля метаболических рисков

23 ноября 2016 г. в рамках X ежегодного заседания Украинского общества атеросклероза «Многофакторная профилактика атеросклероза и его осложнений» ведущие специалисты в области кардиологии, эндокринологии и других дисциплин обсуждали различные аспекты первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), выявления и контроля множественных факторов риска – от артериальной гипертензии (АГ) до нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ).

Митченко ретушьРуководитель отдела дислипидемий ННЦ «Институт кардио­логии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Митченко охарактеризовала проблему семейной гиперхолестеринемии (СГХ) в мире и в Украине в частности.

СГХ – самое распрос­транен­ное ауто­сомнодоминан­тное наследственное заболевание человека, вызванное нарушением функции генов рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), которые удаляют частицы ЛПНП из крови. В результате уровень холестерина ЛПНП значительно повышается с рождения. СГХ ускоряет развитие атеросклероза и связанных с ним ССЗ, в первую очередь преждевременной ишемической болезни сердца (ИБС). Подсчитано, что из всех случаев ИБС в возрасте <60 лет 5% приходится на лиц с СГХ, ­несмотря на то что ее ­распространенность в общей популяции составляет ≤0,5% (J.L. Goldstein et al., 2009).

В 2016 г. Европейское общество по изучению атеросклероза и Европейское общество кардиологов для привлечения внимания общественности, специалис­тов и спонсоров к данной проблеме объявили с 19 по 25 сентября Неделю семейной гиперхолестеринемии. Многие люди даже не подозревают о своем заболевании и вследствие отсутствия своевременной диагностики рано становятся инвалидами или погибают от преждевременного инфаркта. Эксперты заявляют о необходимости внед­рения национальных скрининговых программ и создании реестров пациентов с СГХ для определения потребности в ресурсах здравоохранения и поиска способов эффективного лечения. При этом ожидается существенный экономический эффект от профилактики ранней ИБС.

СГХ характеризуется менделевским типом наследования и может быть гетерозиготной и гомозиготной. Эти две формы существенно различаются по распространенности в популяции и по прогнозу для жизни (рис. 1).

Рис1

Основными методами диагностики СГХ являются лабораторный и клинико-анамнестический. Генетическое тестирование пока не получило широкого распространения. Наследственный характер гиперхолестеринемии следует заподозрить при значениях общего холестерина плазмы ≥8 ммоль/л у взрослых пациентов и ≥6 ммоль/л у детей. В семейном анамнезе у таких пациентов можно выявить родственников с преждевременным развитием ИБС и инфаркта миокарда. Преждевременной считается ИБС в возрасте <55 лет у мужчин и <60 лет у женщин. Гетерозиготная СГХ, как правило, не имеет ярких клинических проявлений, в то время как для носителей гомозиготной формы заболевания характерны сверхвысокие уровни холестерина (18-31 ммоль/л) и внешние признаки липидных отложений в периферических тканях в виде туберозных и сухожильных ксантом, липоидной дуги роговицы.

Разными группами экспертов разработаны диагностические критерии СГХ. Критерии Голландских липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network) приняты в последних европейских ­рекомендациях по ведению ­пациентов с ­дислипидемиями (ESC/EAS, 2016), а также Ассоциацией кардиологов Украины (табл. 1).

Таб1

Также широко применяются более простые диагностические критерии Simon Broome. Основной критерий – уровни холестерина ЛПНП и общего холестерина крови (табл. 2).

Таб2

При превышении указанных пределов следует уделить внимание сбору семейного анамнеза и поиску внешних проявлений гиперхолестеринемии.

Критерии определенной СГХ:
– ксантомы сухожилий или сведения об их наличии у родственников первой или второй степени родства
или
– мутация гена рецептора к холестерину ЛПНП, семейный дефект гена аполипопротеина B или мутация гена PCSK9 по данным анализа ДНК.
Критерии возможной СГХ:
– инфаркт миокарда в семейном анамнезе у родственника второй степени родства в возрасте <50 лет или у родственника первой степени родства в возрасте <60 лет
или
– повышение концентрации общего холестерина в семейном анамнезе >7,5 ммоль/л у взрослых родственников первой или второй степени родства; >6,7 ммоль/л у детей или подростков в возрасте <16 лет.

Эпидемиология СГХ в Украине специально не изучалась. Исследование распространенности факторов сердечно-­сосудистого риска в городской популяции, проведенное в г. Днепр, выявило 81 случай повышения уровня холестерина ЛПНП ≥5 ммоль/л на 1000 населения.

Исходя из общей численности населения (45 млн 553 тыс. жителей по состоянию на 1 января 2013 г.) и данных о распространенности СГХ в мире, можно рассчитать, что в нашей стране – 46 больных с гомозиготной СГХ и около 120 тыс. с гетерозиготной формой СГХ. Однако, учитывая данные упомянутого выше популяционного исследования, в Украине может быть более 2 млн лиц с СГХ.

Специфическое лечение СГХ в настоящее время активно разрабатывается. Принципы помощи пациентам с высоким уровнем холестерина или установленным диагнозом СГХ заключаются в последовательном наращивании гиполипидемической терапии статинами и другими доступными липидоснижающими препаратами для достижения и поддержания целевых уровней холес­терина ЛПНП: <2,5 ммоль/л – для взрос­лых, <3,5 ммоль/л – для детей, <1,8 ммоль/л – при наличии ССЗ.

Важно начинать лечение сразу после постановки диагноза, в идеале – с детства (рис. 2). Базовыми составляющими являются диета и терапия статинами в максимально переносимых дозах. В случае необходимости могут быть назначены эзетимиб, фибраты, никотиновая кислота. Плазмаферез для удаления из крови ЛПНП следует начинать с 5-летнего возраста, но не позднее 8 лет. Процедуры проводятся каждые 1 или 2 нед.

Рис2

Новые перспективы фармакотерапии тесно связаны с исследованиями и внедрением ингибиторов PCSK9. Их механизм действия отличается от механизма действия статинов. Ингибирование ­пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) предотвращает разрушение рецепторов к ЛПНП. В настоящее время продолжаются клинические испытания двух представителей нового класса: алирокумаба и эволокумаба. В Украине эти препараты еще не зарегистрированы.

В связи с резистентностью к терапии и негативным влиянием на прогноз всех пациентов с подозрением на наследственную гиперхолестеринемию следует направлять в экспертно-консультативный центр для подтверждения диагноза и индивидуального подбора лечения. Единственный такой в Украине центр функционирует на базе отдела дислипидемий ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско».

ПархоменкоЧлен-корреспондент НАМН Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич ­Пархоменко актуализировал проблему СГХ у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

ОКС становится первым клиническим проявлением у многих пациентов с СГХ, которые не знают о своем заболевании. Сведения о встречаемости СГХ в этой группе больных немногочисленны, показатели варьируют в широких пределах, в зависимости от применявшихся критериев диагностики СГХ.

В исследовании EUROASPIRE IV при анализе популяции 7044 пациентов с ИБС из разных европейских стран были получены следующие показатели распространенности СГХ по критериям Dutch Lipid Clinic Network: вероятная (определенная) СГХ – 8,3%, возможная СГХ – 31,6%. Согласно данным многоцентрового когортного исследования, проведенного в Швейцарии (D. Nanchen et al., 2015), среди 4778 пациентов с ОКС из четырех университетских клиник распространенность СГХ составила от 1,6% (вероятная/определенная) до 17,8% (возможная). Когда в анализ включили только 1451 пациента с преждевременным ОКС (у мужчин <55 лет и у женщин <60 лет), то по тем же критериям были получены показатели 4,8 и 47,1% соответственно.
Лектор также привел данные наблюдений в клинике Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско, согласно которым гетерозиготная форма СГХ выявляется ориентировочно у 6% больных ОКС. Около 50% пациентов с ОКС в возрасте до 60 лет имеют на момент поступления нормальный уровень холестерина.

Дальнейший анализ результатов швейцарского исследования предоставил ценную информацию о клинической роли СГХ и возможностях лечения. Так, у пациентов, которые принимали (n=1425) и не принимали статины (n=3353) на момент госпитализации по поводу ОКС, выявляемость СГХ существенно не различалась. Поскольку основным критерием диагностики СГХ является повышенный уровень холестерина, это свидетельствует о том, что даже терапия статинами не всегда обеспечивает нормализацию липидного профиля у пациентов с СГХ.

Дальнейшее медикаментозное и инвазивное лечение ОКС также не различалось в зависимости от того, сколько баллов набирали пациенты по датским критериям СГХ или шкале Simon Broome. Высокие дозы статинов назначали в 70-78% случаев.

Липидный профиль пациентов повторно анализировали через год после ОКС. У пациентов с вероятной/определенной СГХ согласно критериям Dutch Lipid Clinic Network (>5 баллов) целевой уровень холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л достигался только в 4,6% случаев. У пациентов с промежуточными оценками 3-5 баллов (возможная СГХ) данный целевой уровень был достигнут в 22,4% случаев. Действительно, наследственные формы гиперхолестеринемии ставят перед врачами сложную терапевтическую задачу, доступные средства фармакотерапии не дают возможности так быстро снизить уровень холестерина ЛПНП в 3 раза при исходных 6 ммоль/л и выше.

А.Н. Пархоменко обратил внимание на то, что через год после перенесенного ОКС только 10% пациентов прекратили принимать высокие дозы статинов. С учетом того, что эти данные получены в условиях реальной практики, следует констатировать высокую приверженность к гиполипидемической терапии. Трансформируется ли это в улучшение прогноза?

В 2016 г. эта же группа авторов опубликована данные о частоте повторных коронарных и сердечно-сосудистых событий у 1369 пациентов с преждевременной ИБС, которых продолжали наблюдать. Было установлено, что даже на фоне интенсивной липидоснижающей терапии частота повторных инфарктов и инсультов была в 2-3 раза выше у пациентов, у которых диагностировали СГХ, по сравнению с больными, которые не отвечали критериям СГХ. Различия между указанными подгруппами по частоте повторных событий начинали проявляться в первые 2-3 мес после первичного ОКС. «Это говорит о том, что у нас есть некоторое время на подбор липидоснижающей терапии у пациентов с СГХ. Мы обязаны с первых суток в стационаре назначить таким пациентам высокие дозы статинов, а в первые 2 мес проконтролировать их эффективность», – заключил А.Н. ­Пархоменко. Возможно, пациенты с СГХ нуждаются и в оптимизации антитромбоцитарной терапии, однако это предмет будущих исследований.

Основываясь на результатах швейцарского исследования, можно сделать важные выводы для практики:
1. При использовании клинических критериев диагностики СГХ, предлагаемых различными группами экспертов, распространенность СГХ среди пациентов с ОКС достигает 5-6%.
2. Несмотря на то что почти всем пациентам с СГХ при выписке были назначены статины (в основном высокие дозы), немногие достигали рекомендованных целевых уровней холестерина ЛПНП через год после ОКС.
3. У пациентов с СГХ риск развития повторного коронарного события в ­течение первого года после ОКС в среднем в 2 раза выше, чем у пациентов без СГХ.
4. Уровень холестерина ЛПНП следует определять с первых суток пребывания больного в стационаре, кроме того, внед­рять систематический скрининг на СГХ у пациентов с ОКС. Надлежащее выявление пациентов с СГХ после ОКС необходимо для индивидуализации подходов к лечению гиперхолестеринемии и вторичной профилактики сердечно-­сосудистых катастроф. Это означает необходимость подбора статинов, обеспечивающих максимальный липидоснижающий эффект, и проведение соответствующей мотивационной работы с пациентами. В настоящее время продолжаются исследования новых липидоснижающих препаратов, которые, возможно, позволят быстрее достигать целевых уровней липидов у пациентов с СГХ.

В рамках конференции состоялось секционное заседание «Сахарный диабет и дисфункция щитовидной железы – эндокринные предикторы манифестации атеросклероза»

ПанькивДоктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии Буковинского государственного медицинского университета, заведующий отделом профилактики эндокринных заболеваний Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины Владимир ­Иванович Панькив напомнил о сочетанных кардиометаболических рисках при коморбидности ССЗ, сахарного диабета (СД) и заболеваний ЩЖ. Специалист отметил, что для нынешней эпидемиологической ситуации в Украине характерно сочетание ССЗ, СД 2 типа, ожирения, субклинической патологии ЩЖ и состояний, связанных с дефицитом витамина D у значительной части населения. Распространенность СД 2 типа оценивается в 1,5 млн человек, а еще 4 млн не подозревают, что у них есть нарушения углеводного метаболизма. У 40% женщин в возрасте 20-65 лет и у 36% мужчин ­имеется инсулинорезистентность – универсальный фактор риска для ССЗ и метаболических расстройств. Вся территория Украины относится к йододефицитным регионам, что обусловливает высокую встречаемость заболеваний ЩЖ. Распространенность гипотиреоза в популяции – от 0,1 до 15% (выше у женщин старшего возраста). Среди пациентов с ИБС субклинический гипотиреоз выявляют у 15% женщин и 4,3% мужчин. К этому лектор добавил, что у 93% населения Украины отмечается дефицит витамина D как фактор риска ССЗ и остеопороза.

Профессор В.И. Панькив описал клинический портрет среднего украинца с СД 2 типа: возраст – 50 лет, индекс массы тела – 30 или выше, АГ 1-2 степени, дислипидемия, низкий уровень тестостерона, высокий уровень иммунореактивного инсулина, повышен уровень тиреотропного гормона (ТТГ), но при этом человек не предъявляет никаких жалоб. Действительно, как СД, так и другие метаболические расстройства длительное время протекают бессимптомно. В среднем через 7 лет от начала заболевания человек с СД попадает в поле зрения врачей. Инфаркт миокарда часто становится первым сосудистым проявлением метаболического расстройства.

Явные формы гипертиреоза и гипотиреоза также встречаются крайне редко. Чаще диагностируются субклинические формы, индикатором которых является уровень ТТГ. Диапазон нормальных концентраций ТТГ – от 0,4 до 4,0 мЕд/л (при планировании беременности – до 2,5 мЕд/л). Значения от 4,0 до 10,0 мЕд/л соответствуют субклиническому гипотиреозу, >10,0 мЕд/л указывают на манифестный гипотиреоз. Значения <0,1 мЕд/л означают подавление ТТГ, что соответствует гиперфункции ЩЖ.

Гипотиреоз вносит свой вклад в патогенез нарушений углеводно-жирового обмена, АГ, атеросклероза, ускоряя их прогрессирование, появление поражений органов-мишеней, затрудняя лечение. До 13% пациентов с дислипидемиями имеют скрытый гипотиреоз. Лечение гипотиреоза препаратами тиреоидных гормонов способствует нормализации липидного профиля и снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому профильные американские ассоциации рекомендуют проводить скрининг на гипотиреоз у всех пациентов с впервые диагностированной дислипидемией до начала липидоснижающей терапии.

Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при гипотиреозе носят системный характер: поражаются миокард, артерии крупного и среднего калибра, микроциркуляторное русло. Для сочетания АГ с субклиническим гипотиреозом характерно повышение пульсового артериального давления – АД (потеря эластичности артерий), нарастание вариабельности систолического и диастолического АД, нарушение суточного ритма систолического АД с увеличением доли нон-дипперов (пациентов, у которых АД не снижается ночью). Субклинический гипотиреоз снижает эффективность лечения АГ. Уровень ТТГ ≥5 мЕд/л ассоциируется с выявлением скрытой неконтролируемой АГ.

Нередко гипотиреоз сочетается с СД 2 типа, что усугубляет кардиометаболические риски. Профессор В.И. Панькив привел данные собственного исследования 115 пациентов с СД 2 типа и ожирением (72 женщины и 42 мужчины среднего возраста 57,2 года). Первую группу составили пациенты без ­тиреоидной дисфункции (N=55), вторую – пациенты с явным или субклиническим гипотиреозом (N=60). В обеих группах выявлена высокая распространенность АГ – 81,9 и 71,7% соответственно. У пациентов с СД и гипотиреозом по сравнению с пациентами первой группы отмечались повышенные показатели массы тела, ЛПНП, более высокая частота развития гипертриглицеридемии. Получена положительная корреляционная связь между уровнями ТТГ и триглицеридов крови.

«Вылечить гипотиреоз или СД нельзя, но можно взять под контроль кардиометаболические риски, увеличить продолжительность жизни больных и повысить ее качество», – отметил профессор В.И. Панькив. Целью лечения должны быть не цифры глюкозы, а профилактика инфарктов, инсультов и других сосудистых осложнений. Это достигается комплексной пожизненной терапией с назначением сахароснижающих, антигипертензивных препаратов, статинов и заместительной терапии ­L-тироксином при выявлении гипотиреоза.

РомановСтарший научный сотрудник отдела дис­липидемий ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины Вадим Юрьевич Романов более детально рассмотрел проблему кардиометаболических осложнений гипофункции ЩЖ. Связь гипотиреоза с атеросклерозом и ИБС известна более 100 лет. В классических опытах Теодора Бильрота (1829-1894) полное удаление ЩЖ у овец и коз приводило к резкому увеличению уровня холестерина и атеросклерозу артерий, в том числе коронарных.

В общей популяции субклинический гипотиреоз можно выявить у 8% взрослого населения. Особенно часто он встречается у женщин, в возрастной группе старше 60 лет распространенность достигает 20%. Поэтому ­тиреоидологические ассоциации США рекомендуют рутинный скрининг функции ЩЖ начиная с 50 лет.

В роттердамском исследовании с учас­тием 1149 женщин среднего возраста 69 лет повышенный уровень ТТГ ассоциировался с двукратным повышением час­тоты развития инфаркта миокарда и обнаружения кальциноза аорты по сравнению с эутиреоидными участницами. Если же высокий уровень ТТГ сопровож­дался наличием аутоантител к пероксидазе (аутоиммунный тиреоидит – самая частая причина гипотиреоза), то риск развития инфаркта увеличивался еще в 1,5 раза (A.E. Hak et al., 2000).

Согласно данным крупного популяционного исследования, проведенного в Тайване (эндемичный по йодному дефициту регион, более 1800 лиц с субклиническим гипотиреозом, 119 тыс. – с эутиреозом, средний возраст – 40 лет), наличие бессимптомной гипофункции ЩЖ ассоциируется с достоверным повышением общей и сердечно-сосудистой смертности (F.Y. Tseng et al., 2012).

Позже подтвердилось, что причиной худшего прогноза у лиц с гипотиреозом является ускоренное прогрессирование коронарного атеросклероза. К неожиданным выводам привел метаанализ зависимости исходов ИБС у пациентов с субклиническим гипотиреозом от возраста: оказалось, что смертность от ИБС при наличии гипотиреоза повышается на 37% у лиц 40-70 лет, а у лиц старше 70 лет риск увеличивается незначительно – на 9% (Razvi et al., 2008).

Предикторами развития и прогрессирования атеросклероза при гипотиреозе являются атерогенная дислипидемия, диастолическая гипертензия, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, повышение жесткости артериальной стенки, повышенный уровень С-реактивного белка. Поскольку основной причиной гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит, в последнее время изучается вклад в патогенез ИБС и такого фактора, как аутоиммунная агрессия, ведущая к активации провоспалительных цитокинов, свертывающей системы крови. Рецепторы к ТТГ обнаружены в печени, сонных и коронарных артериях, предсердиях и желудочках сердца. По данным экспериментальных исследований, повышение уровня ТТГ может инициировать пролиферацию гладкомышечных клеток в сонных и коронарных артериях.

В.Ю. Романов представил результаты исследования, выполненного в отделе дислипидемий Института кардио­логии им. Н.Д. Стражеско, которое демонстрирует, как лечение сопутствующего гипотиреоза помогает снизить общий сердечно-сосудистый риск. Из 134 женщин среднего возраста 56,8 года с гипертонической болезнью II стадии, 1-2 степени сформировали четыре группы в зависимости от тиреоидного статуса:
1) 33 женщины с впервые выявленным субклиническим гипотиреозом (средний уровень ТТГ – 5,5 мЕд/л);
2) 32 женщины с субклиническим гипотиреозом, компенсированным приемом левотироксина натрия в средней дозе 76,9 мкг/сут (средний уровень ТТГ – 2,16 мЕд/л);
3) 34 женщины с впервые выявленным манифестным гипотиреозом (средний уровень ТТГ – 10,9 мЕд/л);
4) 35 женщин без патологии ЩЖ (средний уровень ТТГ – 1,6 мЕд/л).

Атеросклероз _залПочти у 90% пациенток с впервые выявленным и манифестным гипотиреозом наблюдалась гиперхолестеринемия. Уровни общего холестерина у пациенток с субклиническим и манифестным гипотиреозом были достоверно выше, чем у женщин с эутиреоидным состоянием и тех, которые получали заместительную гормональную терапию. Корреляционный анализ выявил сильную связь между уровнем ТТГ и уровнями общего холес­терина и холестерина ЛПНП. Отсюда можно сделать практический вывод, что у всех женщин с гиперхолестеринемией необходимо исследовать функцию ЩЖ.

Наличие как манифестного, так и субклинического гипотиреоза ассоциировалось с более частым выявлением инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции, которые являются факторами риска раннего развития атеросклероза.

Инсулинорезистентность выявлена у 66,7% пациенток 1-й группы и 88,2% пациенток 2-й группы; эндотелиальная дисфункция – у 54,5 и 79,4% соответственно. Также было показано, что наличие тиреоидной недостаточности у женщин с АГ ассоциируется с более выраженной манифестацией ранних маркеров атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа общей сонной артерии и снижения лодыжечно-плечевого индекса АД.

Таким образом, у женщин с гипертонической болезнью наличие субклинического или манифестного гипотиреоза ассоциируется с признаками раннего прогрессирования атеросклеротического процесса, что свидетельствует о значительном атерогенном потенциале гипофункции ЩЖ еще на доклинической стадии и необходимости назначения терапии левотироксином или консультации эндокринолога.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (50), лютий 2017 р.