17 квітня, 2017
Вальпроат натрия: 50 лет применения в клинической практике
Ю.И. ГоранскийБлагодаря высокой эффективности при всех типах припадков вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) в большинстве стран остаются одними из наиболее используемых в лечении эпилепсии лекарственными средствами.
Противосудорожные свойства вальпроатов случайно обнаружил в 1962 г. французский исследователь Pierre Eymard, а двумя годами позже George Carraz и соавт. получили первые клинические результаты при оценке противосудорожного эффекта вальпроата натрия. 2017 г. стал «юбилейным» для этого препарата: 50 лет назад — в 1967 г. — он был внедрен на фармацевтический рынок во Франции для лечения больных эпилепсией. В последующем вальпроат натрия стал применяться в более чем 100 странах мира. В настоящее время в развитых странах вальпроаты используются в качестве основных противоэпилептических препаратов (ПЭП) в лечении большинства пациентов с эпилепсией. Необходимо отметить, что все исследования, результаты которых стали основанием для внесения вальпроатов в рекомендации по лечению эпилепсии в качестве препаратов первой линии, проводились с использованием оригинального вальпроата натрия (препарат Депакин®).
Через некоторое время после появления на рынке оригинального вальпроата натрия была разработана его пролонгированная форма для перорального применения (Депакин® Хроно), в состав которой включили вальпроевую кислоту и ее натриевую соль в соотношении 1:2. Разработка пролонгированной формы вальпроевой кислоты и вальпроата натрия, характеризующейся отсутствием латентного периода времени абсорбции, удлиненным временем всасывания и более линейной корреляцией между уровнем дозы и концентрацией в плазме по сравнению с другими пероральными формами вальпроатов, позволила сделать существенный шаг вперед в ведении пациентов с эпилепсией. Вышеперечисленные особенности фармакокинетики формы с медленным высвобождением обеспечивают более устойчивую концентрацию препарата в плазме крови в течение суток, что позволяет преодолевать резистентность к терапии у ряда пациентов. Важным преимуществом препарата Депакин® Хроно является также его лучшая переносимость, что обусловлено отсутствием пиков максимальной концентрации, характерных для традиционных форм (Bergmann и соавт., 1999).
Существует также сироп Депакин; абсорбция вальпроевой кислоты из данной формы препарата происходит очень быстро, и пик концентрации действующего вещества в плазме составляет менее 2 ч.
Форма Депакин® Энтерик была создана для защиты желудочно-кишечного тракта от действия вальпроевой кислоты; абсорбция действующего вещества происходит несколько дольше (2-3 ч), а его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч.
Вальпроаты не активируют энзимы печени, однако подавляют синтез энзимов монооксигеназ группы цитохром Р450, что может приводить к увеличению концентраций в плазме других ПЭП, назначаемых одновременно, и это следует учитывать при необходимости проведения политерапии.
Обсуждая особенности фармакокинетики различных форм вальпроата натрия, нельзя не отметить ряд принципиальных отличий между этим препаратом и другой солью вальпроевой кислоты, использующейся в клинической практике, — вальпроатом кальция. Кальциевая соль всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением, чем натриевая (Г.Г. Шанько, Е.Н. Ивашина, Н.М. Чарухина, 2003).
Фармакокинетические отличия обусловливают и различия в эффективности вальпроата кальция и вальпроата натрия в пользу последнего. Данные, полученные в результате оценки биоэквивалентности, и совпадения основных фармакокинетических параметров различных производных вальпроевой кислоты позволяют сделать вывод о том, что пролонгированная форма вальпроата натрия обладает лучшими характеристиками и позволяет достичь более стабильного уровня концентрации вальпроата в плазме крови (А.В. Соколов и соавт., 2006).
Вальпроат натрия продемонстрировал эффективность в устранении всех трех типов экспериментально вызванных припадков (модель максимального электрошока, пентилентетразоловый тест и «киндлинг-модель»). Это позволило позиционировать препарат как антиконвульсант широкого спектра действия, эффективного практически при всех видах судорожных припадков: генерализованных тонико-клонических, абсансах и миоклонических судорогах, а также при парциальных припадках, что и было подтверждено в ходе клинических исследований.
Установлено, что полное исчезновение абсансов при применении вальпроатов наблюдается как минимум у половины больных (D. Simon, J. Penry, 1975; A. Richens, S. Ahmad, 1975). У пациентов с простыми абсансами контроль за приступами обеспечивается не менее чем в 80-90% случаев (O. Henriksen, S. Johannessen, 1982; B. Bourgeois и соавт., 1987).
В многочисленных исследованиях показано, что частота тонико-клонических припадков на фоне терапии вальпроатами снижается на 75-100% у более чем половины больных (D. Simon, J. Penry, 1975; R. Davis et al.,1994). Высказывается мнение, что примерно в 70-85% случаев можно достигнуть полного исчезновения тонико-клонических припадков на фоне терапии вальпроатом натрия (B. Bourgeois и соавт., 1987).
Продемонстрировано также, что вальпроаты высокоэффективны в лечении сложных парциальных приступов и несколько менее эффективны при простых приступах (А. Covanis и соавт., 1982). Согласно данным литературы снижения частоты простых и сложных парциальных приступов на 75-100% удается достигнуть в 28% случаев (L. Willmore, 1999).
Вальпроат натрия эффективен в терапии юношеской миоклонической эпилепсии; полного контроля над приступами при этом удается достигнуть не менее чем у 70% больных (А. Covanis и соавт., 1982).
При некоторых формах эпилепсии (детская доброкачественная роландическая, детская доброкачественная затылочно-долевая, абсансная, юношеская миоклоническая, фотогенная первично генерализованная, эпилепсия с миоклонико-астатическими припадками, с миоклоническими абсансами, с непрерывными комплексами спайк-волна в медленно-волновом сне, эпилептическая афазия Ландау-Клеффнера) вальпроаты являются препаратами единственного или преимущественного выбора. Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал при вышеперечисленных формах заболевания противопоказаны, так как могут усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения.
Вальпроаты являются основными лекарствами в комбинации с адренокортикотропным гормоном при лечении всех младенческих и детских форм тяжелых эпилептических энцефалопатий, в особенности синдромов Уэста и Леннокса-Гасто.
Одним из самых тяжелых осложнений течения эпилепсии является эпилептический статус, при лечении которого врачи нередко сталкиваются с проблемой рефрактерности к терапии. Поэтому особый интерес представляют данные исследования, проведенного J. Redecker, M. Wittstock и соавт. в Германии и Швейцарии, в котором сравнивали четыре ПЭП в лечении эпилептического статуса. Авторы проанализировали данные о лечении эпилептического статуса с января 2010 по июнь 2013 г. (145 лечебных эпизодов у 124 пациентов) препаратами фенитоин, вальпроат, леветирацетам и лакосамид и оценили их по 4 критериям эффективности. Критерий 1 – последний использованный ПЭП перед прекращением эпистатуса. Критерий 2 – последний препарат, включенный в противоэпилептическую терапию в течение 72 ч перед прекращением эпистатуса и без изменений сопутствующей терапии. Критерий 3 – последний препарат, включенный в противоэпилептическую терапию или повышенный в дозе в течение 24 ч перед прекращением эпистатуса без изменений в сопутствующей терапии. Критерий 4 – последний препарат, включенный в противоэпилептическую терапию в течение 72 ч перед прекращением эпистатуса с допускаемыми изменениями в сопутствующей терапии. В соответствии с критерием 1 леветирацетам был более эффективен, чем фенитоин (p<0,0007) и вальпроат (p<0,02). Принимая во внимание критерий 3, фенитоин был менее эффективен, чем вальпроат (p<0,04), леветирацетам (p<0,002) и лакосамид (p<0,02).
Относительно единственного ПЭП вальпроат был более эффективен по критериям 1 и 4, чем по критерию 2 (p<0,008; p<0,05), леветирацетам был наиболее эффективен по критерию 1 (p<0,0000004-0,05) и более эффективен по критерию 3, чем критерию 2 (p<0,002).
Раствор леветирацетама для инъекций отсутствует в Украине, но имеется парентеральная форма вальпроата натрия (Депакин®), специально предназначенная для лечения эпистатуса. Клинические исследования показывают, что форма вальпроата натрия для внутривенного введения может быть использована для быстрого и эффективного увеличения его концентрации в плазме крови у больных с эпистатусом. В отличие от большинства современных лекарственных средств, используемых при эпистатусе, вальпроат натрия не вызывает значимого угнетения сознания, кровообращения, дыхания, то есть тех симптомов, которые сопровождают нарушения сознания. В исследованиях Uberall и соавт. внутривенное введение вальпроата натрия способствовало прерыванию течения клинического и биоэлектрического статуса у 78% детей, резистентных к проводимому до этого лечению (внутривенно диазепам, фенобарбитал и фенитоин). Частота ответа на внутривенное введение вальпроата натрия детям и взрослым при бензодиазепинорезистентном судорожном статусе в исследованиях E. Trinka и соавт. составила 70,9%. Частота ответа была лучше у детей, чем у взрослых, и не отличалась между типами эпистатуса. Эффект отмечен также при бессудорожных видах эпилептического статуса (со сложными парциальными припадками, абсансами), а также при миоклонических припадках. Наиболее эффективные дозы вальпроата натрия для внутривенного введения: 15-45 мг/кг в виде болюса (6 мг/кг/мин), далее – инфузия 1-3 мг/кг/ч. Приблизительно в 75% случаев эпилептические припадки купировались в течение 20 мин после введения вальпроата натрия.
Очевидно, что универсальность вальпроата натрия связана с его многокомпонентным механизмом действия, однако современные представления об этих компонентах не позволяют полностью объяснить всего клинического многообразия эффектов данного препарата. Например, вальпроат натрия лишен способности блокировать таламические кальциевые каналы (считается, что именно это свойство ПЭП лежит в основе их влияния на абсансы), но тем не менее он оказывает антиабсансный эффект.
В целом следует подчеркнуть, что эффективность вальпроата натрия в устранении как генерализованных, так и парциальных припадков выгодно отличает его от других ПЭП.
Вальпроат натрия нашел также применение в психиатрии. В 90-е гг. ХХ века началось его широкое использование в качестве нормотимика при лечении и профилактике биполярного аффективного расстройства (R. Post, 1999) в ситуациях, когда отсутствует эффект от применения солей лития.Вальпроат натрия эффективен в лечении острых маниакальных состояний. При этом его эффективность составляет от 48% (C. Bowden et al., 1994) до 80% (H. Emrich et al., 1980).Вальпроаты являются также препаратами выбора в лечении так называемых дисфорических маний, при которых соли лития малоэффективны.
Имеются данные, свидетельствующие об эффективности препарата Депакин® при лечении острых депрессий (R. Post, 1999). Вместе с тем указывается, что наибольшего эффекта от вальпроатов можно достичь при лечении депрессий у больных с быстрой сменой фаз либо с биполярным расстройством 2 подтипа (M. Winsberg et al.,1997).
Вальпроат натрия применяется также при панических и посттравматических стрессовых расстройствах. Суточная доза препарата при этом составляет в среднем 20 мг/кг (P. Keck et al.,1993).
Вальпроат натрия — антиконвульсант, рекомендованный Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для профилактики мигрени. Его эффективность была подтверждена недавними двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями. Дозы препарата, использующиеся для профилактики мигрени (обычно не более 500 мг/сут), существенно ниже тех, что применяются для лечения эпилепсии.
В заключение отметим, что вальпроат натрия, безусловно, имеет особый статус в клинической эпилептологии и психиатрии. Есть все основания считать, что данный препарат еще долгие годы будет рассматриваться как средство выбора для лечения пациентов с различными формами эпилепсий, припадками сложной семиотики и смешанного типа, малокурабельными эпилептическими синдромами.