30 січня, 2017
Проблема обезболивания: старый новый подход
Трудно найти отрасль медицины, в которой важное место не занимала бы проблема боли. Несмотря на обилие болеутоляющих средств, достижение достаточного аналгетического эффекта во многих случаях оказывается затруднено или сопряжено с развитием серьезных побочных эффектов. Данная публикация посвящена ибупрофену – одному из наиболее широко применяемых в амбулаторной практике препаратов для лечения болевых синдромов.
Более ста лет назад нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) стали применяться в клинике ревматических заболеваний. Высокая эффективность в подавлении воспаления и болевого синдрома обеспечила им популярность у клиницистов и пациентов, несмотря на значительные побочные эффекты, которые были присущи первым препаратам этой группы. До 1969 г. число их было ограничено. Ацетилсалициловая кислота и индометацин оставались главными представителями НПВС, однако побочные эффекты, связанные в первую очередь с раздражающим действием на слизистую желудка, ограничивали их применение. Пиразолон и фенилбутазон, хотя и переносились несколько лучше, оказались небезопасными с точки зрения возможности развития кровотечений.
Ибупрофен стал первым из препаратов нового поколения, первоначально введенным в практику в Великобритании в 1969 г. В химическом отношении он значительно отличался от предшественников, будучи синтезированным из пропионовой кислоты. С тех пор благодаря низкой частоте побочных эффектов производные пропионата стали самой крупной и наиболее важной группой НПВС. По оценкам, более 100 млн пациентов по всему миру получают ибупрофен, который в настоящее время доступен более чем в 100 странах.
Первоначально разработанный в качестве альтернативы кортикостероидам для лечения ревматоидного артрита, он обнаружил ряд преимуществ, обеспечивших ему прочное место на фармацевтическом рынке. По мнению K. Hargreaves и P.V. Abbott (2005), несмотря на наличие ряда эффективных НПВС, именно ибупрофен является общепринятым стандартом в лечении различных острых болевых синдромов.
Поскольку эффективность ибупрофена в лечении боли изучалась во многих клинических исследованиях, соответствующих данных к настоящему времени накопилось достаточно много. Например, твердо установлено, что в лечении послеоперационной боли ибупрофен одинаково эффективен как у мужчин, так и у женщин (M. Averbuch et al., 2000). В соответствии с результатами метаанализов ибупрофен обладает большим аналгетическим эффектом, чем парацетамол (D.M. Ferraiolo et al., 2014; R.A. Moor et al., 2015) и комбинация парацетамол-кодеин (N. Achmad et al., 1997). Кроме того, как указывается в документе Oxford Leage Table of Analgesics Efficacy (2005), аналгетический эффект ибупрофена носит дозозависимый характер в широком диапазоне доз (200-800 мг на прием), что является дополнительным преимуществом перед другим широко используемым ненаркотическим аналгетиком – парацетамолом.
В исследованиях, проведенных с высоким уровнем доказательности, была продемонстрирована эффективность ибупрофена, в частности, при головной боли напряжения (B.P. Schachtel et al., 1996), зубной боли (S.A. Cooper et al., 1977; S.A. Cooper et al., 1989), боли в горле (B.P. Schachtel et al., 1988), послеродовой боли, связанной с эпизиотомией (B.P. Schachtel et al., 1989). Ибупрофен с успехом применяется при невралгиях, миалгиях, альгодисменореях, оталгиях, суставных и абдоминальных болях и лихорадке (M. Giovannini et al., 2013).
Последние сообщения Кокрановской группы также подтверждают высокую эффективность ибупрофен в лечении болевых синдромов умеренной и высокой интенсивности в клинике нервных болезней (S. Derry et al., 2015; L. Riecher et al., 2016) у детей, подростков и взрослых. Активно применяется ибупрофен и в лечении послеоперационных болей. B.P. Kelley и соавт. (2016) в результате метаанализа многих исследований указывают, что в ряде высокодоказательных исследований аналгетический эффект ибупрофена был сравним с таковым наркотических аналгетиков. Кроме того, авторы подчеркивают, что назначение ибупрофен в стандартных дозировках не приводило к увеличению частоты кровотечений в послеоперационном периоде.
Механизм действия ибупрофен до сих пор окончательно не выяснен (K. Hargreaves et al., 2005). Подобно своим предшественникам, он является неспецифическим ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, под влиянием которого образуются метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и тромбоксаны), играющие роль медиаторов воспаления. Известны две основные изоформы ЦОГ: конститутивная (ЦОГ‑1) и индуцибельная (ЦОГ‑2). Блокадой ЦОГ‑1 в настоящее время объясняют развитие характерных для НПВС побочных эффектов. Собственно противовоспалительное (и, как полагают, обезболивающее) действие НПВС связано с блокадой ЦОГ‑2.
Разработанным в конце минувшего века селективным ингибиторам ЦОГ‑2, вопреки возлагавшимся на них надеждам, не удалось вытеснить ибупрофен с рынка. С одной стороны, сказалась хорошая переносимость и низкая частота побочных эффектов ибупрофена при приеме в стандартных дозировках, а с другой – в процессе сравнительного изучения в экспериментах и клинике оказалось, что его обезболивающий эффект развивается быстрее, чем при приеме ингибиторов ЦОГ‑2 (R. Dionne, 2003).
Не вызывает сомнений, что при выраженной боли, требующей фармакологического вмешательства, пациент стремится добиться облегчения как можно скорее. При этом отмечается сильная корреляция между уровнем концентрации ибупрофена в сыворотке крови и степенью аналгезии (E.M. Laska et al., 1986). Следовательно, скорость достижения пиковой концентрации препарата в сыворотке является основным фактором, определяющим скорость наступления аналгетического эффекта.
В этом отношении традиционные пероральные формы ибупрофена обладают существенным недостатком. В силу кислотной природы его солюбилизация в кислой среде желудка оказывается затрудненной, вследствие чего уменьшается и степень его абсорбции в кишечнике. Это приводит к необходимости приема более высоких доз для достижения нужного эффекта, что, с одной стороны, увеличивает потенциальный риск развития побочных эффектов, а с другой – не снимает главной проблемы – относительно низкой скорости развития обезболивающего эффекта при пероральном приеме.
Для преодоления этого недостатка применялись различные подходы. Традиционным является использование высокорастворимых солевых форм вещества. Соли в большинстве случаев представляют собой термодинамически стабильную фазу, в наименьшей степени подверженную риску трансформаций в процессе изготовления препарата и его хранения. К тому же ионизированные формы вещества обладают гораздо более высокой растворимостью в воде по сравнению с неионизированными формами. Однако градиент pH в желудочно-кишечном тракте может существенно влиять на процессы солюбилизации, лишая солевые формы ожидаемого преимущества. Это особенно касается солей веществ кислотной природы, к которым относится ибупрофен, поскольку первичное растворение препарата происходит в кислой среде желудка. Физико-химические процессы при этом таковы, что первоначально высокая растворимость активного вещества может резко уменьшиться, прежде чем начнется всасывание (Jenna L. Terebetski et al., 2014; A.T. Serajuddin, 2007).
Альтернативным и, вероятно, наиболее перспективным подходом является использование капсул, содержащих гель с уже солюбилизированным веществом. Состав геля подбирается таким образом, чтобы минимизировать нежелательное воздействие кислой среды желудочного сока. При этом возрастает скорость последующего всасывания и сокращается время наступления и максимального развития обезболивающего эффекта. Увеличение биодоступности позволяет во многих случаях применять препарат в меньших дозировках, что актуально при риске развития побочных эффектов.
Изучение таких форм выпуска ибупрофена в эксперименте и клинике ведется начиная с конца 1990-х гг. T. Schettler и соавт. (2001) в исследованиях на здоровых добровольцах установили, что при использовании мягких желатиновых капсул максимальная сывороточная концентрация (Cmax) была значимо выше и время ее достижения (tmax) значительно меньше по сравнению с традиционными таблетированными формами.
D.E. Kellstein и соавт. (2000) в результате рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 729 больных мигренью с выраженными или умеренными болями установили как хорошую переносимость, так и высокую эффективность новой формы ибупрофена у таких больных. Авторы подчеркивают, что помимо собственно головной боли при помощи новой формы ибупрофена удавалось быстро (в течение 1-4 ч) добиться уменьшения либо полного устранения и сопутствующих симптомов – фото- и фонофобии, тошноты.
B. Packman и соавт. (2000), изучая эффективность новой формы ибупрофена при частой эпизодической головной боли напряжения, провели двойное слепое рандомизированное параллельное исследование, в котором сравнивали эффект гель-капсул ибупрофена (400 мг) с капсулами парацетамола (1000 мг). Авторы наблюдали значительно более быстрое начало и полное развитие эффекта в случае гель-капсул ибупрофена по сравнению с парацетамолом и плацебо и подчеркнули, что, хотя в отношении эффективности обезболивания преимущество ибупрофена перед парацетамолом демонстрировалось уже неоднократно, новая форма выпуска обладает еще одним преимуществом, связанным с более высокой скоростью развития эффекта.
К настоящему времени опыт производства и применения пероральных солюбилизированных форм ибупрофена в мире уже достаточно велик. Восполнить пробел, имеющийся на этом участке отечественного фармацевтического рынка, взялась компания MEGA Lifesciences, которая в ноябре 2015 г. анонсировала выпуск новой линейки своих продуктов – мягко-желатиновых капсул ибупрофена под торговым наименованием ГОФЕН 200 и 400 мг.
По информации компании MEGA Lifesciences, ГОФЕН:
• Содержит жидкую форму ибупрофена, которая не требует преабсорбционной подготовки и уже готова к всасыванию. За счет этого аналгезирующий эффект наступает в 2-3 раза быстрее, чем у таблетированных форм ибупрофена.
• Мягко-желатиновые капсулы выполнены по инновационной ClearCap технологии, что минимизирует использование вспомагательных веществ, таких как красители и консерванты.
Кроме того, Гофен является одним из самых доступных по цене среди всех препаратов ибупрофена зарубежного производства.
Подготовил Федор Добровольский