5 лютого, 2017
Возможности использования антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии ОРВИ-индуцированного обострения бронхиальной астмы
Среди причин обострения бронхиальной астмы (БА) у пациентов всех возрастных категорий ведущее место занимают респираторно-вирусные инфекции. Часто препараты первой линии – ингаляционные кортикостероиды и β2-адреномиметики не в состоянии обеспечить эффективный контроль над астмой. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР), одним из немногих зарегистрированных в Украине представителей которых является монтелукаст, – сравнительно новая группа препаратов, имеющая ряд преимуществ, позволяющих использовать их в качестве монотерапии или дополнительной терапии при БА всех фенотипов и степеней тяжести.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на сегодняшний день в мире насчитывается около 150 миллионов больных БА, а расходы на ее лечение превышают сумму расходов на туберкулез и ВИЧ/СПИД. Только в Соединенных Штатах затраты на помощь больным БА ежегодно составляют более 6 миллиардов долларов.
БА поражает пациентов всех возрастных групп, но начало болезни больше характерно для детского возраста. Основными факторами риска развития БА являются воздействие аллергенов в раннем детском возрасте и сенсибилизация к ним дыхательных путей, а также генетический фактор. Так, на острове Тристан-да-Кунья, где треть жителей больны астмой, в 1996 году канадскими учеными было проведено исследование, подтвердившее повышенный риск возникновения заболевания у детей, рожденных от родителей с БА.
В документе PRACTALL, разработанном представителями ведущих медицинских учебных учреждений США и Европы с целью унификации диагностики и лечения астмы у детей, приведено определение данного заболевания как рецидивирующих эпизодов бронхиальной обструкции, нарастающей реактивности дыхательных путей в ответ на воздействие триггерных факторов, таких как физическая нагрузка, аллергены или вирусная инфекция.
О связи инфекций дыхательных путей и обострений БА известно давно. В середине прошлого века было широко распространено мнение, что основной причиной обострения данного хронического заболевания являются бактериальные респираторные инфекции. Однако с развитием ПЦР-диагностики стало ясно, что эпизоды БА вызываются в основном вирусными инфекциями. У детей и взрослых с установленной ранее БА острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самой распространенной причиной обострения заболевания – в 80% случаев эпизод бронхиальной обструкции сочетается с вирусной инфекцией. Многочисленные изменения в дыхательных путях во время ОРВИ способны усиливать существующее воспаление и гиперреактивность. Обследование пациентов, попадающих в отделения неотложной терапии с обострением астмы на фоне ОРВИ, показывает, что их мокрота содержит высокую пропорцию полиморфонуклеарных лейкоцитов и высокую концентрацию нейтрофильной эластазы, альбумина, муцина, триптазы тучных клеток и ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение полиморфонуклеарных лейкоцитов особенно выражено у тех больных, у которых симптомы респираторной вирусной инфекции предшествуют обострению астмы. Все это позволило установить, что механизм обострения БА провоцирует нормальный воспалительный ответ к вирусной инфекции.
Среди вирусных заболеваний дыхательных путей чаще всего обострение БА вызывают риновирусная инфекция, у детей до двух лет причиной также могут стать респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, грипп и парагрипп. В ходе клинического исследования, проведенного Heymann и соавт., было установлено, что риновирус обнаруживался у 61% детей старше 3 лет, госпитализированных с явлениями бронхообструкции. Среди пациентов из контрольной группы этот показатель составлял 21%. Также у пациентов из первой группы в сыворотке определялось значительно повышенная концентрация IgE (386 МЕ/мл при 38 МЕ/мл в контрольной группе) и у 84% из них отмечалась сенсибилизация к по меньшей мере одному аэроантигену из панели.
Четкого ответа на вопрос, каков механизм возникновения обострения БА при респираторно-вирусных инфекциях, до сих пор не получено. Известно, что вирусное воспаление ухудшает функцию эпителия бронхов, что ведет к замедлению мукоцилиарного клиренса и накоплению в дыхательных путях поллютантов и потенциальных аллергенов, особенно учитывая большее количество продуцирующих слизь бокаловидных клеток у пациентов, страдающих БА. Также установлено, что риновирус, подобно цитокинам, выделяющимся при БА, способен активировать выработку эпителиальными клетками тимического стромального лимфопротеина (TSLP) – ростового фактора, способного путем активации дендритных клеток усиливать пролиферацию Т-хелперов 2 типа (Th2), принимающих участие в аллергическом воспалении. Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная антивоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты против инфекций. Уменьшение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет уменьшать также вероятность тяжелых атак астмы, связанных с вирусными инфекциями.
Таким образом, основной задачей в лечении БА является уменьшение аллергического воспаления в нижних отделах дыхательных путей. Наибольшую клиническую и патогенетическую эффективность в лечении БА на сегодняшний день показали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) у детей всех возрастных групп и взрослых. Однако вирусные инфекции могут способствовать развитию резистентности БА к ИГКС. Кроме ИГКС к препаратам базисной терапии относятся лекарственные средства с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (антилейкотриеновые препараты, кромоны, анти-IgЕ-препараты); длительно действующие бронходилататоры (пролонгированные β2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением). Все средства базисной противовоспалительной терапии назначаются на регулярной основе (принимаются ежедневно и длительно).
В последние годы была выделена группа АЛР. Лейкотриены (ЛТ) являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА. Лейкотриен А4 образуется в результате метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента 5-липооксигеназы. В дальнейшем под действием ЛТ А4-гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в ЛТ В4 или С4. Последующий метаболизм лейкотриена С4 приводит к образованию ЛТ D4 и E4. Цистеиниловыми ЛТ (цис-ЛТ) называют ЛТ С4, D4 и Е4, поскольку в их состав входит цистеин. ЛТ продуцируются эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками и базофилами, моноцитами, макрофагами и лимфоцитами после их активирования различными триггерами (аллергенами, физическими факторами, ацетилсалициловой кислотой). Цистеиниловые ЛТ играют важную роль при всех вариантах БА. Связываясь с рецепторами I субтипа на мембранах клеток воспаления, они способствуют гиперсекреции бронхиального эпителия и бронхоспазму, увеличивают сосудистую проницаемость. Было установлено, что при вирусных инфекциях синтез цис-ЛТ значительно увеличивается. Также повышенная концентрация цис-ЛТ наблюдается у пациентов, страдающих ожирением, и у курильщиков.
АЛР блокируют цистеинил-лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты. В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких. АЛР оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.
Учитывая роль лейкотриенов в патогенезе БА, АЛР занимают важное место в лечении этого заболевания. Рекомендации по применению препаратов этой группы разные в зависимости от тяжести БА: в случае легкой персистирующей БА они могут являться альтернативой применению ИГКС и назначаться в качестве монотерапии, при БА средней тяжести и тяжелой БА – назначаются в сочетании с низкими дозами ИГКС и ИГКС + длительно действующими β2-агонистами соответственно. При назначении АЛР в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА. Кроме того, по мнению многих исследователей, АЛР в дальнейшем могут стать решающими в лечении астмы, резистентной к ингаляционным глюкокортикостероидам.
Множество зарубежных исследований подтвердили клиническую эффективность АЛР при купировании обострений БА, в том числе вызванных ОРВИ. Так, в исследовании, проведенном в Японии H. Matsuse и соавт., оценивалась комбинация препарата из группы АЛР пранлукаста и преднизолона при лечении обострений БА, индуцируемых ОРВИ. В ходе исследования было установлено, что добавление АЛР к терапии кортикостероидами существенно снижает необходимую дозу последних и клиническое улучшение наступает раньше, чем при монотерапии преднизолоном.
В Украине зарегистрировано два препарата из группы АЛР: зафирлукаст и монтелукаст (Монтел).
Монтелукаст разрешено применять для лечения детей в возрасте от 6 лет, однако множество исследований и обзоров свидетельствуют о потенциальных преимуществах и безопасности монтелукаста у детей младше 5 лет, важность применения которого возрастает и потому, что в этой возрастной группе недостаточно изучена эффективность и безопасность длительно действующих агонистов β2-адренорецепторов и кромонов, а лечение пролонгированными теофиллинами может сопровождаться существенными побочными эффектами и не рекомендовано детям до 12 лет. Монтелукаст рекомендован также к применению для предотвращения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, у пациентов старше 15 лет. Кроме того, монтелукаст может применяться для купирования симптомов сезонного аллергического ринита и персистирующего аллергического ринита.
Препарат Монтел доступен в Украине в виде таблеток 5 и 10 мг. Лекарственная форма здесь является ощутимым преимуществом, поскольку при ингаляционном пути введения большое значение имеет техника ингаляции. Иногда детям, пациентам пожилого возраста или больным с неврологическими или психическими нарушениями сложно пользоваться ингаляторами, что может привести к уменьшению желаемого терапевтического эффекта. Для детей в возрасте 6-14 лет рекомендовано принимать 1 таблетку 5 мг за час до еды или спустя два часа после еды вечером, детям старше 14 лет и взрослым – 1 таблетку 10 мг вечером.
Единственным противопоказанием к применению монтелукаста является гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Как правило, АЛР в целом и монтелукаст в частности хорошо переносятся, побочные эффекты немногочисленны и в основном проявляются головной болью, диспептическими явлениями, очень редко – зудом кожи и гриппоподобным синдромом или вообще отсутствуют. В период с 1999 по 2004 год сотрудниками американской Исследовательской лаборатории Merck было проведено семь рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых регистрационных и пострегистрационных исследований и три активно контролируемых открытых исследования, показавших, что профиль безопасности монтелукаста был сравним с плацебо.
Таким образом, монтелукаст рекомендуется для постоянного лечения легкой персистирующей и интермитирующей БА в качестве монотерапии, а также в качестве дополнительного средства при тяжелой БА и БА средней тяжести. Особенно эффективен монтелукаст при резистентной БА и обострениях, вызванных острыми респираторными вирусными заболеваниями. Дополнительными плюсами Монтела являются его безопасность, возможность приема препарата 1 раз в сутки и удобная таблетированная форма выпуска.
Подготовил Антон Буркуш