15 червня, 2017
Хлоргексидин: новые данные требуют более осторожного применения
Одним из наиболее широко применяемых местных антисептиков в разных областях медицины является хлоргексидин. Его используют в клинической практике уже более 60 лет, и в представлении подавляющего большинства врачей он является эффективным, безопасным и недорогим средством. Так ли это? Еще совсем недавно его реноме не вызывало никаких сомнений, однако некоторые новые данные требуют от нас большей осторожности в применении хлоргексидина.
Более полувека безоблачной истории
Хлоргексидин уже более полувека успешно применяется в качестве антисептика (для обработки операционного поля и рук хирурга, дезинфекции хирургического инструментария, при гнойно-септических процессах и т.д.). Он был открыт в 1950 году, и уже в 1954 году на рынке появился первый коммерческий продукт на его основе. В 1970-1980-е гг. применение хлоргексидина во многих странах стало рутинной практикой, при этом целый ряд клинических исследований показал его высокую антибактериальную активность. Позже хлоргексидин стали применять не только в виде дезинфицирующих растворов, но и для импрегнации центральных катетеров, имплантатов, одежды для пациентов, в качестве антибактериального компонента в лубрикантах, применяемых в урологической практике, и др.
История применения хлоргексидина оставалась практически безоблачной достаточно долго, но полученные в последние годы данные вызывают определенные опасения относительно безопасности его использования.
Хлоргексидин и антибиотикорезистентность:
двойная угроза
Долгое время считалось, что хлоргексидин не вызывает развития резистентности у микроорганизмов. Однако ряд исследователей указывают на то, что такой риск существует.
Так, еще в 2002 году S.E. Brooks и соавт. обнаружили контаминацию поверхности диспенсеров мыла с 2% хлоргексидином панрезистентными штаммами Acinetobacter и Klebsiella, полирезистентными Pseudomonas и метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA). И если рост выделенных с диспенсеров штаммов MRSA ингибировался in vitro хлоргексидином в концентрации до 0,0019%, то грамотрицательные изоляты продолжали размножаться в присутствии 1% хлоргексидина.
Группа ученых из Великобритании (L.J. Bock et al., 2016) оценили активность нескольких хлоргексидин-содержащих дезинфицирующих средств в отношении 14 клинических штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных до и после начала широкого применения этого антисептика в клинической практике («музейные» и «клинические»). Они установили, что не все препараты хлоргексидина убивают K. pneumoniae после рекомендованной экспозиции. Ожидаемо, что более устойчивыми оказались те штаммы, которые были выделены уже после начала рутинного применения данного антисептика. Активность препаратов зависела не только от концентрации хлоргексидина и времени экспозиции, но и от вспомогательных компонентов, которые могли повышать и в некоторых случаях даже снижать активность хлоргексидина. Также было установлено, что для шести штаммов после воздействия сублетальными концентрациями хлоргексидина минимальная подавляющая концентрация возросла в несколько раз, что подтвердило способность K. pneumoniae адаптироваться к этому антисептику.
Но еще большая опасность кроется в том, что хлоргексидин может вызывать у бактерий устойчивость к другим антибиотикам, в том числе у проблемных мультирезистентных патогенов из так называемой группы ESKAPE. Появление и быстрое распространение штаммов Enterobacteriacae, продуцирующих карбапенемазу, сделало практически незаменимым в лечении вызванных ими инфекций такой новый антибиотик, как колистин. В свою очередь, Matthew E. Wand с коллегами (Великобритания) показали способность хлоргексидина провоцировать формирование устойчивости Klebsiella pneumoniae к колистину.
Результаты этого исследования были опубликованы в октябре 2016 года в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy, который выпускается Американским обществом микробиологии. Авторы еще раз подтвердили гипотезу о том, что K. pneumoniae может выжить при повышенной концентрации хлоргексидина, а также проверили предположение о том, что такое воздействие может вызывать резистентность к другим антибиотикам. И действительно, у пяти из шести штаммов, развивших устойчивость к хлоргексидину, также была обнаружена резистентность к колистину. Исследователи идентифицировали генные мутации, которые обеспечивали микроорганизмам устойчивость к обоим соединениям (рис.). Однако интересно, что адаптация K. pneumoniae к колистину не приводила к увеличению устойчивости к хлоргексидину, несмотря на наличие соответствующих мутаций. Введение плазмиды, содержащей мутировавший ген из штаммов, адаптированных к хлоргексидину, в штамм K. pneumoniae дикого типа приводило к повышению устойчивости к колистину, но не к хлоргексидину. По мнению исследователей, такой механизм устойчивости к хлоргексидину и колистину может приобретать не только K. pneumoniae, но и другие грамотрицательные патогены. В целом авторы этой работы считают, что потенциальный риск развития резистентности к колистину в результате воздействия хлоргексидина имеет важные клинические последствия и что полученные ими данные являются первым сигналом о необходимости пересмотра современных схем профилактики инфекционных осложнений.
В своей публикации в The Journal of Hospital Infection (ноябрь 2016 года) G. Kampf отмечает, что устойчивость к хлоргексидину редко демонстрируют такие микроорганизмы, как Escherichia coli, Salmonella spp., S. aureus и коагулазонегативные стафилококки. В то же время достаточно часто обнаруживают устойчивые к хлоргексидину штаммы Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Providencia spp., Enterococcus spp. По мнению автора, устойчивость к хлоргексидину является причиной многочисленных вспышек госпитальных инфекций и может ассоциироваться с развитием резистентности к другим антибиотикам. G. Kampf считает, что с целью минимизации риска селекции устойчивых штаммов нозокомиальных патогенов необходимо определить более четкие показания для профилактического применения хлоргексидина и ограничить его чрезмерно широкое применение.
FDA предупреждает: хлоргексидин может стать причиной серьезных аллергических реакций
Врачам следует помнить о том, что хлоргексидин является веществом с высоким аллергенным потенциалом. По данным C. Abdallah (2015), частота гиперчувствительности к хлоргексидину при проведении аллергологических тестов составляет примерно 2%, а у лиц с атопическим дерматитом может достигать 5%. Основная ответственность за развитие аллергических реакций на хлоргексидин возлагается сегодня на гексаметиленовую группу в его молекуле (G.F. Calogiuri et al., 2013).
В последние годы отмечено существенное увеличение частоты серьезных аллергических реакций (тяжелой крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока) при использовании хлоргексидина, о чем в феврале 2017 года сообщило Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). Так, в период с января 1969 по июнь 2015 года в FDA поступило 43 сообщения о случаях анафилаксии при применении хлоргексидина, при этом более половины из них были зарегистрированы после 2010 года. В двух случаях тяжелая аллергическая реакция на хлоргексидин закончилась летальным исходом. Эксперты FDA предполагают, что, вероятно, были и другие случаи, о которых им неизвестно.
С учетом вышеизложенных данных FDA рекомендует производителям безрецептурных продуктов, в состав которых входит этот антисептик, добавить в инструкцию и на упаковку предупреждение о возможности развития серьезных аллергических реакций. Рецептурные препараты и средства с хлоргексидином, продающиеся в США, уже содержат соответствующие предупредительные надписи. Также FDA рекомендует специалистам здравоохранения перед назначением или использованием продуктов, содержащих хлоргексидин, тщательно собрать аллергологический анамнез. При подозрении или наличии аллергической реакции на хлоргексидин в анамнезе следует использовать альтернативные антисептики. Необходимо инструктировать пациентов о немедленном прекращении использования хлоргексидина и обращении к врачу при появлении аллергической реакции.
Особую проблему представляет аллергия на хлоргексидин в периоперационном периоде, поскольку анестезия и само вмешательство повышают риск развития и тяжесть анафилактических реакций. По данным E. Moka и соавт. (2015), примерно треть всех случаев анафилаксии, связанных с хлоргексидином, приходится именно на периоперационный период. Ситуация в данном случае существенно усугубляется тем, что пациент находится под простыней и, как правило, в бессознательном или седированном состоянии, что не дает возможности распознать ранние признаки анафилаксии и оказать своевременную помощь.
Важно подчеркнуть, что тщательно собранный анамнез перед операцией и выбор альтернативного антисептика во многих случаях позволил бы избежать развития тяжелой анафилаксии. Так, L.H. Garvey и соавт. представили описание четырех случаев развития тяжелых аллергических реакций на хлоргексидин во время проведения хирургических вмешательств, при которых понадобилось введение адреналина. Аллергия на антисептик подтвердилась кожным тестом. Последующий опрос пациентов показал, что у каждого из них уже отмечались незначительные симптомы аллергии, такие как сыпь, при проводившихся ранее процедурах или операциях. В другом докладе, в котором представлены шесть случаев анафилактических реакций на хлоргексидин во время операции (A. Nakonechna et al., 2014), у пяти из шести пациентов при детальном опросе можно было бы заранее заподозрить аллергическую предрасположенность.
Следует отметить, что аллергическую реакцию в периоперационном периоде многие врачи склонны относить на счет анестезии, забывая о том, что ее причиной могут быть и другие средства, в том числе хлоргексидин. Так, ретроспективный анализ историй болезней пациентов с подозрением на аллергическую реакцию, связанную с общей анестезией, показал, что причинными факторами IgE-опосредованных реакций в 61,8% случаев были миорелаксанты, в 14,5% – антибиотики, в 9,2% – латекс, в 5,2% – хлоргексидин (J. Antunes et al., 2014). По данным M. S. Opstrup и соавт., хлоргексидин был причиной 9,6% случаев периоперационных аллергических реакций. Но поскольку врачи редко подозревают хлоргексидин в качестве причины анафилаксии, у одного пациента может произойти несколько эпизодов, прежде чем аллерген будет идентифицирован. Исходя из этого, аллергологическое тестирование пациентов с периоперационными анафилактическими реакциями является обязательным и должно включать не только анестетики и миорелаксанты, но также латекс и хлоргексидин.
V. Nagendran и соавт. (2009) сообщают о четырех случаях аллергии на хлоргексидин у медицинских работников, что также заслуживает определенного внимания.
Таким образом, сразу два фактора – возможность индукции резистентности к антибиотикам резерва и высокий риск серьезных аллергических реакций – требуют от клиницистов более осторожного отношения к такому широко используемому местному антисептику, как хлоргексидин. Соответственно, большего внимания заслуживают альтернативные дезинфицирующие средства.
Подготовила Наталья Мищенко