1 травня, 2017
Нефропротекторні ефекти заміни розувастатину аторвастатином у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу
Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) постійно зростає в усьому світі. Одним з важливих хронічних ускладнень ЦД є діабетична нейропатія. У розвинених країнах діабет є основною причиною хвороби нирок кінцевої стадії, і ризик смерті від ниркової патології у пацієнтів із ЦД у 3 рази вищий порівняно із загальною популяцією.
Механізми, які призводять до розвитку діабетичної нефропатії, до кінця не з’ясовані. Відповідно до класичної концепції, ступінь втрати альбуміну із сечею визначається тяжкістю дефекту гломерулярного фільтраційного бар’єра. Сьогодні спостерігається зміна поглядів стосовно механізмів альбумінурії на ранніх стадіях діабетичної нефропатії від вищезгаданої гломерулярної теорії до тубулярної, згідно з якою поява альбумінурії залежить передусім від дисфункції проксимальних канальців, а не від підвищеної проникності клубочкового фільтру.
Подоцити розташовуються на зовнішній частині базальної мембрани клубочків. Їх відшарування і подальша втрата із сечею, а також порушення архітектоніки ендотеліальних клітин клубочків можуть сприяти розвитку і прогресуванню діабетичної нефропатії.
Ліпіди є важливими компонентами подоцитів, і накопичення ліпідів описане при багатьох гломерулопатіях. Краще розуміння біологічної ролі ліпідів у подоцитах може стати підґрунтям для створення нових терапевтичних підходів до лікування первинних і вторинних гломерулопатій, у тому числі діабетичної етіології.
Інгібітори гідроксиметилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА)-редуктази, або статини, пригнічують ендогенну продукцію холестерину шляхом блокування швидкість-лімітуючої стадії його синтезу. Внаслідок цього знижується внутрішньоклітинна концентрація холестерину і підвищується експресія ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, що покращує захват холестерину ЛПНЩ із крові.
Статини також мають різноманітні плейотропні ефекти.
Окремі представники класу статинів відрізняються за хімічною структурою, сайтом зв’язування, афінністю до ГМГ-КоА-редуктази і ліпофільністю. Залежно від останньої характеристики статини поділяють на гідрофільні (розувастатин, правастатин, пітавастатин) і ліпофільні (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин). Ліпофільні статини створюють вищі концентрації в позапечінкових тканинах, тоді як гідрофільні є більш гепатоселективними. Дифузія статинів у позапечінкові тканини може чинити протекторні ефекти на органи, які вражаються при діабеті, зокрема нирки. Вплив різних статинів на подоцити вивчався при багатьох типах гломерулопатії, у тому числі діабетичній нефропатії, в експериментальних і клінічних дослідженнях. Ймовірно, їх ефекти відрізняються залежно від розчинності препарату, хоча інформація щодо цього питання залишається обмеженою.
Метою цього дослідження, проведеного за участю пацієнтів із ЦД 2 типу, було визначити вплив ліпофільного статину (аторвастатину) на подоцити і дисфункцію проксимальних канальців після переводу з гідрофільного статину (розувастатину). Ефекти статинів оцінювали за рівнем екскреції подоцитів із сечею, а також за біомаркерами пошкодження подоцитів і дисфункції проксимальних канальців. Крім того, був вивчений взаємозв’язок між цими змінами і екскрецією кінцевих продуктів глікозилювання із сечею.
Методи
У проспективне рандомізоване дослідження включали пацієнтів із ЦД 2 типу тривалістю 5 років або більше, які отримували протидіабетичну терапію, мали контрольований артеріальний тиск і знаходилися на стабільній терапії розувастатином. Критерієм виключення був діагноз недіабетичної хронічної хвороби нирок. Пацієнтів рандомізували для відміни розувастатину і призначення аторвастатину в еквівалентній дозі (основна група) або продовження прийому розувастатину (контрольна група). Обстеження пацієнтів, яке проводили на початку і після 6 міс лікування, включало визначення таких параметрів сечі: альбумін, креатинін, нефрин, судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), кількість подоцитів, α1-мікроглобулін, молекула ушкодження нирок 1 (KIM‑1) і кінцеві продукти глікозилювання (КПГ).
Результати
У дослідженні взяв участь 71 пацієнт, 63 завершили запланований період спостереження і були включені в остаточний аналіз.
Вихідні клініко-демографічні характеристики пацієнтів були подібними в обох групах. Середній вік становив 59 років, індекс маси тіла – 35 кг/м2, артеріальний тиск – 143/81 мм рт. ст., глікемія натще – 142 мг/дл, HbA1c – 7,9%, загальний холестерин сироватки – 210 мг/дл, тригліцериди сироватки – 152 мг/дл.
Серед 63 пацієнтів, які завершили дослідження, кількість подоцитів у сечі та рівні біомаркерів пошкодження подоцитів і дисфункції проксимальних канальців були вищими в пацієнтів з більш тяжким ураженням нирок.
Після 6 міс лікування аторвастатином середня кількість подоцитів у сечі значно зменшилася в групі аторвастатину (з 7,0 до 4,0 клітин/мл; р<0,05) і не змінилася в контрольній групі (табл.). Зменшення кількості подоцитів спостерігалось у 26 пацієнтів (78,8%), які перейшли на прийом аторвастатину. Паралельно зі зниженням екскреції подоцитів у пацієнтів групи аторвастатину відбувалося зниження рівнів біомаркерів пошкодження подоцитів – співвідношень нефрин/креатинін і VEGF/креатинін, а також біомаркерів дисфункції проксимальних канальців – співвідношень α1-мікроглобулін/креатинін і KIM‑1/креатинін (табл.). Крім того, лікування аторвастатином супроводжувалося значним зниженням рівня ПКГ у сечі (табл.). У контрольній групі всі вищезазначені маркери не змінювались.
Позитивні зміни кількості подоцитів, а також біомаркерів пошкодження подоцитів і дисфункції проксимальних канальців у групі аторвастатину були помітнішими в пацієнтів з менш тяжким ураженням нирок (тобто у випадках нормо- або мікроальбумінурії) порівняно з пацієнтами з макроальбумінурією. Проте невеликий розмір підгруп завадив розрахунку статистичної значимості цих відмінностей.
Інші оцінювані параметри протягом дослідження не змінювалися в обох групах. Багатомірний аналіз, проведений з поправкою на артеріальний тиск і контроль глюкози, показав значний прямий зв’язок між подоцитурією і співвідношенням альбумін/креатинін сечі, а також зворотний зв’язок між подоцитурією і швидкістю клубочкової фільтрації.
Обговорення і висновки
У проведеному дослідженні вивчили ефекти переведення з ліпофільного статину (аторвастатину) на ліпофільний статин (аторвастатин) у пацієнтів із ЦД 2 типу. Було встановлено, що ця терапевтична стратегія значно зменшує екскрецію подоцитів із сечею і знижує рівні біомаркерів дисфункції проксимальних канальців. Лікування аторвастатином також позитивно впливало на співвідношення альбумін/креатинін сечі і швидкість клубочкової фільтрації, проте ці зміни не досягли статистичної значимості, ймовірно, через відносно нетривалий період спостереження (6 міс).
Подоцитам належить важлива роль у розвитку ниркової дисфункції у пацієнтів із ЦД. Екскреція подоцитів із сечею, а також біомаркери цих клітин (нефрин, VEGF) можуть використовуватись як цінний інструмент для виявлення ураження нирок і моніторингу його прогресування.
На момент включення в дослідження кількість подоцитів у сечі в обох групах була значно вищою в пацієнтів з макроальбумінурією порівняно з пацієнтами з нормо- або мікроальбумінурією. Наявність подоцитів до появи мікроальбумінурії може слугувати маркером ранніх стадій діабетичної нефропатії.
Біомаркери подоцитів, проаналізовані в дослідженні, а саме нефрин і VEGF, демонстрували аналогічну поведінку: їх рівні в сечі збільшувалися паралельно прогресуванню екскреції альбуміну із сечею і визначалися навіть у пацієнтів з нормоальбумінурією. Ці дані узгоджуються з результатами інших експериментальних і клінічних досліджень.
Після заміни розувастатину аторвастатином середня подоцитурія значно зменшилась, і позитивні ефекти спостерігались у більшості пацієнтів (78,8%). Таку саму позитивну динаміку мали і маркери пошкодження подоцитів. Це підтверджують результати попереднього дослідження Takemoto і співавт. (2013), в якому переведення з розувастатину на аторвастатин супроводжувався подібними нефропротекторними ефектами.
Рівень КПГ у сечі також значно знизився після 6 міс терапії аторвастатином. Це дозволяє припустити, що відшарування подоцитів і їх екскреція із сечею може опосередковуватися пошкоджуючою дією КПГ.
Значний нефропротекторний ефект заміни розувастатину аторвастатином в еквівалентній дозі може пояснюватися різним впливом цих препаратів на ліпопротеїни або іншими механізмами. Ліпофільні статини, такі як аторвастатин, потрапляють у мембрани різноманітних клітин, зокрема подоцитів, і пригнічують надлишкову внутрішньоклітинну сигнальну активність, у тому числі мембранної малої ГТФази, і таким чином попереджують патологічну реорганізацію актинового цитоскелету. Натомість гідрофільні статини, наприклад розувастатин, позбавлені цих властивостей.
Переведення на аторвастатин супроводжувалося позитивними змінами не лише подоцитних, а й канальцевих біомаркерів (α1-мікроглобуліну і KIM‑1). Ці ефекти були більш вираженими в пацієнтів з нормо- або мікроальбумінурією, що свідчить про доцільність раннього призначення аторвастатину.
Отже, проведене дослідження продемонструвало позитивні ефекти аторвастатину на нирки в пацієнтів із ЦД 2 типу. Встановлена кореляція між зменшенням подоцитурії і зниженням біомаркерів дисфункції проксимальних канальців під впливом терапії аторвастатином підтверджує гіпотезу, що клубочкові зміни відбуваються паралельно змінам канальців на ранніх стадіях діабетичної нефропатії.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Vlad A. et al. Therapy With Atorvastatin Versus Rosuvastatin Reduces Urinary Podocytes, Podocyte-Associated Molecules, and Proximal Tubule Dysfunction Biomarkers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Pilot Study. Ren Fail 2006 Nov 13; 39 (1): 112-119.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.