24 червня, 2017
Хронічний панкреатит і роль порушень метаболічного гомеостазу
Т.М. ХристичПідшлункова залоза (ПЗ) завдяки поєднанню зовнішньосекреторної та ендокринної функцій бере участь у багатьох фізіологічних процесах, починаючи з травлення і закінчуючи адаптаційними процесами. Слід відмітити, що ПЗ, виробляючи діаметрально протилежні за дією гормони, які взаємодіють як між собою, так і з гормонами інших залоз внутрішньої секреції, підтримує ендокринну систему в стані динамічної рівноваги [8]. Засобами регуляції гормонального зв’язку є гормони, які декретуються, синтезуються ПЗ: інсулін, глюкагон, соматостатин, панкреатичний поліпептид, вазоактивний інтестинальний і гастроінтестинальний пептиди, гастрин, секретин, амілін, паратиреоїдний пептид, рилізинг-фактор тиростимулюючого гормону, тиреотропний, кортикотропін рилізинг-гормон, простагландин, ендогенні опіоїдні гормони та їх попередники. Тому будь-які функціональні та патологічні зміни в цьому органі можуть призводити до різного ступеня метаболічних порушень [13]. Ендокринна недостатність сприяє маніфестації метаболічних порушень [37], а пошкодження ацинарних клітин і проток ПЗ корелює з порушенням ендокринної функції [45]. Отже, порушення взаємозв’язків цих функцій ПЗ може призвести до розвитку хронічного панкреатиту (ХП), при цьому причиною будуть не надмірне вживання алкоголю, куріння, захворювання органів травлення, медикаментозний вплив, а метаболічні порушення, які зумовлюють розвиток інсулінорезистентності та компенсаторної гіперінсулінемії (найчастіше ожиріння, гіперхолестеринемія, тригліцеридемія – вище 1000 мг/дл).
Гіперліпідемічний варіант розвитку панкреатитів не можна віднести до рідкісних. Так, у Китаї гіперліпідемія як етіологічний фактор ХП за частотою займає друге місце після вживання алкоголю. Високі рівні тригліцеридів (>1000 мг/дл) є особливо важливим етіологічним фактором панкреатиту, при цьому причина гіперліпідемії не має істотного значення у розвитку панкреатиту: підвищення рівня тригліцеридів може бути викликане як первинною (сімейною), так і вторинною причиною (внаслідок метаболічних порушень) [54, 100].
Гіперліпідемія часто є не причиною, а фоном для розвитку ХП. Лікування таких пацієнтів відрізняється особливою складністю. Рекомендують диференційовано призначати статини, урсодезоксихолеву кислоту, есенціальні фосфоліпіди тощо. У хворих літнього віку гіперліпідемія є підставою для диференційної діагностики з абдомінальним ішемічним синдромом та ішемічним ХП, який розвинувся на його фоні [4, 66]. При ішемічному ХП рекомендують до схеми лікування включати L-аргінін [82].
Велика кількість досліджень останніх років присвячена стеатозу ПЗ та його ролі в розвитку стеатопанкреатиту [43, 56, 83]. При цьому функціональний стан ПЗ може мати значення у розвитку та прогресуванні ХП через гіперінсулінемію, інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, регуляції вуглеводного обміну деякими панкреатичними та кишечними нейропептидами [31]. Водночас метаболічні процеси при ожирінні, атерогенній дисліпідемії (які є складовими метаболічного синдрому – МС) сприяють погіршенню ендокринної й екзокринної функції ПЗ через прогресуючий стеатоз, ліпоматоз [38].
Роль регуляторних кишечних пептидів у розвитку метаболічних порушень
Протягом останнього десятиліття викликає серйозний науковий інтерес роль регуляторних кишечних нейропептидів у хворих на метаболічний синдром та ожиріння. Найбільш вивченим є нейропептид Y, аларин, CART, галанін.
Кокаїн-амфетамін-регулювальний транскрипт (CART) поряд із агутізалежним пептидом (Agouti-Related Protein – AgRP) є основним месенджером ноцицептивної системи та анорексигенним пептидом, який регулює харчову поведінку, термогенез, рівень апетиту [47]. CART позитивно корелює з метаболічними факторами ризику, критеріями метаболічного синдрому, рівнем тригліцеридів, післяпрандіальної гіперглікемії і негативно – з рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ).
Аларин є низькомолекулярним пептидом, що складається з 25 амінокислотних залишків, які належать до сімейства галанінових пептидів і є продуктом альтернативного сплайсингу гена галаніноподібного пептиду при виключенні екзона 3 [57, 91]. Він наявний у мозку, шкірі, щитоподібній залозі, судинній стінці [51]. Його основний біологічний ефект полягає у стимулюванні харчової поведінки, енергетичного обміну, репродуктивної та сексуальної активності. Він індукує синтез гонадоліберину, лютеїнезуючого гормону [104], проявляє вазодилатуючий потенціал, можливо, бере участь у реалізації процесів запалення та репарації, найбільш виражених на шкірі й слизових оболонках [70, 48].
Галанін також належить до низькомолекулярних нейропептидів. Він вважається орексигенним, його експресія відбувається у шкірі, мозку, судинній стінці, міокарді, щитоподібній залозі, тимусі та клітинах кісткового мозку [96]. Від його концентрації залежить стимуляція харчової поведінки, рівня апетиту, підвищення інтенсивності енергетичного обміну, регуляція температури тіла, репродуктивної функції, сексуальної активності, що вважаються основним біологічним ефектом цього пептиду. Він впливає на специфічні рецептори (GaIR1, GaIR2), які експресуються на ядрах паравентрикулярного внутрішньомедіального гіпоталамуса, стимулюючи продукцію лютеотропного гормону [49]. Зниження рівня галаніну призводить до порушень харчової поведінки, емоційної сфери реагування, включаючи депресію, психози, хворобу Альцгеймера. Прозапальні цитокіни (інтерлейкін-1β, інтерлейкін-6, фактор некрозу пухлини – ФНП) сприяють зниженню експресії його рецепторів і продукції пептиду. Це вважається одним із основних механізмів анорексії та кахексії при різних запальних та онкологічних захворюваннях. Важливим фактором у пацієнтів з абдомінальним ожирінням є підвищення експресії та рівня циркулюючого галаніну, що залежить від рівня тригліцеридів, ХС ЛПДНЩ, співвідношення естерифікованих і неестерифікованих жирних кислот у раціоні [88]. Проте діагностичний і прогностичний потенціал галаніну в пацієнтів із метаболічним синдромом вивчений недостатньо.
Агутізалежний протеїн відіграє провідну роль в енергетичному обміні завдяки модуляції ефективності сигнальної функції гіпоталамічних рецепторів до меланокортину 3 і 4 типів (Melanocortin Receptors – McR), що приводить до стимуляції апетиту, зниження енерговитрат [75, 98].
Уперше AgRP ідентифіковано у мишей з ожирінням, надлишковим рівнем циркулюючого інсуліну та жовтим кольором хутра [76]. Він конкурує з меланокортином за зв’язування з відповідним рецептором (McR), завдяки чому змінюється колір хутра від чорного до жовтого. При цьому повна експресія матричної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) AgRP супроводжується формуванням метаболічного синдрому, цукровим діабетом 2 типу [76]. Експресія мРНК AgRP у гіпоталамусі контролюється посттранскрипціально за допомогою тиреоїдного транскрипційного фактора-1 (Thyreoid Transcription Factоr-1 – TTF-1) [73]. При цьому не тільки стимулюється синтез AgRP, але й інгібується пропіомеланокортин, зв’язуючись із промоутером відповідного гена. Відбувається супресія (зниження) продукції функціонального антагоніста AgRP – α-меланоцитстимулюючого гормону (α-Melanocyte-Stimulating Hormone – α-MSH) [67].
Вважається, що AgRP і нейропептид Y – це два важливих ендогенних орексигенних пептиди. Їх антагоністами є програнулін і α-MSH, які перешкоджають реалізації гіпоталамічних ефектів цих петидів. Припускається, що одночасна продукція AgRP і нейропептиду Y формує резистентність до лептину [55]. За дефіциту маси тіла і цілковитої відсутності апетиту показники AgRP підвищуються. До агоністів AgRP відносять галанін і орексин, які впливають на ліпідний обмін і формування ожиріння в пацієнтів із синдромом склерокистозних яєчників [93].
Надзвичайно важливою є роль AgRP у розвитку та підтриманні здібності до навчання, причому у когорті пацієнтів різного віку з нервовою анорексією та дефіцитом маси тіла між його рівнем і здібностями до навчання (інтелектуальною «гнучкістю») існує негативний зв’язок [78], що має значення у розвитку дитини та при старінні людини.
Отже, якщо розглядати значення механізмів, за якими порушується метаболічний гомеостаз (у тому числі в хворих на ХП), то увагу привертає роль нейропептидів у цьому процесі, що обов’язково необхідно враховувати поряд із тими чинниками, які формуються за інших загальнобіологічних механізмів.
Механізми формування інсулінорезистентності, їх вплив на розвиток метаболічних порушень, у тому числі при ХП
Порушення чутливості до інсуліну й інсулінової секреції зумовлює недостатню біологічну відповідь клітин на дію інсуліну при достатній його концентрації в крові. Саме цей факт є основним у розвитку інсулінорезистентності, яка вважається основним механізмом формування та прогресування МС.
При аналізі механізмів, залучених у перебіг метаболічного синдрому, необхідно враховувати такі механізми розвитку секреторної дисфункції острівкового апарату ПЗ як першопричини інсулінорезистентності:
- гіперінсулінемію і відсутність пульсуючої секреції;
- монофазну секрецію інсуліну, відсутність адекватної інсулінової відповіді на стимуляцію глюкози;
- порушення регуляції екзоцитозу;
- підвищення ролі таких антагоністів секреції інсуліну, як аргінін, секретин, інгібітор шлункового пептиду, нейрогуморальний антагоніст холецистокініну;
- антициклічну секрецію глюкагону;
- порушення секреції аміліну;
- дефіцитний монотип.
Гіперінсулінемія і відсутність пульсуючої секреції. У нормі секреція інсуліну відбувається періодично короткими хвилями із значними коливаннями рівня цього гормону. Це сприяє зниженню рівня глюкози в крові, завдяки чому відновлюється чутливість інсулінових рецепторів [35]. При порушенні функції ПЗ може не тільки підвищуватися рівень інсуліну, а й відзначатися відсутність коливань його рівня.
Монофазна секреція інсуліну. При прогресуванні порушень інкреторної функції ПЗ значно стримується «ранній» секреторний викид інсуліну у відповідь на підвищення рівня глюкози в крові. При цьому перша фаза секреції (швидка), яка забезпечує звільнення везикул із накопиченим інсуліном, фактично є відсутньою; друга фаза секреції (уповільнена) виникає у відповідь на стабільну гіперглікемію постійно, у тонічному режимі і, незважаючи на підвищену секрецію інсуліну, рівень глікемії на тлі інсулінорезистентності не нормалізується.
Порушення регуляції екзоцитозу. Цей процес спричиняє підвищена апоптотична активність ацинарних клітин при хронічному локальному запаленні, що характеризує перебіг ХП. При цьому відбувається спустошення «незрілих» везикул β-клітин ПЗ, проінсулін яких недостатньо сформований для ензиматичного розщеплення з утворенням С-пептиду й активного інсуліну. При цьому проінсулін не впливає на рівень глікемії, але має атерогенну дію.
Антициклічна секреція глюкагону. При порушенні функціонального стану ПЗ секреція глюкагону може здійснюватися антициклічно (рівень його підвищується при підвищенні глікемії і навпаки). Слід відмітити, що секреція глюкагону при цьому не пригнічується інсуліном.
Порушення секреції аміліну. Амілін – це пептидний гормон, який складається з 37 амінокислотних залишків, синтезується, накопичується і декретується β-клітинами панкреатичних острівців. Звідси його друга назва – острівковий панкреатичний поліпептид. Допускається, що внаслідок первинного ураження β-клітин і порушення переходу проінсуліну в інсулін відбувається відкладання аміліну в острівцях ПЗ, що сприяє деструкції β-клітин і зниженню синтезу і секреції інсуліну. Інтра- та екстрацелюлярне відкладання фібрил не тільки порушує функцію β-клітин, а й у подальшому активує апоптоз у цих клітинах. Амілін, крім того, стимулює ліполіз, відіграє відповідну роль у підвищенні рівня вільних жирних кислот (ВЖК) і, можливо, є медіатором індукції інсулінорезистентності.
Дефіцитний фенотип. Недостатність харчування в період внутрішньоутробного розвитку або у ранньому постнатальному періоді призводить до затримки розвитку ендокринної функції ПЗ, а також до розвитку метаболічних порушень у зрілому віці. Причинами набутої інсулінорезистентності можна вважати швидке виснаження інсулінової секреції β-клітинами за високих вимог до їх функцій, що за наявності інсулінорезистентності призводить до гіперглікемії. У відповідь на навантаження глюкозою ПЗ виробляє меншу кількість інсуліну, формується стан інсулінопенії, знижується паракринний вплив гормону на зовнішньосекреторну функцію залози. Отже, у пацієнтів із метаболічними порушеннями, МС при ушкодженні інсулярного приєднується ушкодження ацинарного апарату, розвивається зовнішньосекреторна недостатність ПЗ.
Залежно від рецепторної активності розрізняють три рівні розвитку інсулінорезистентності: пререцепторний, рецепторний і післярецепторний.
Пререцепторний рівень включає генетично детерміновану продукцію недостатньо активної молекули інсуліну («чиказький інсулін»); неповну конверсію проінсуліну в інсулін, що викликає надлишок малоактивного проінсуліну.
Рецепторний рівень характеризується мутаціями гена інсулінового рецептора (внаслідок чого знижується швидкість біосинтезу інсулінового рецептора), погіршенням внутрішньоклітинного транспорту після трансляційного процесингу; дефектом зв’язування інсуліну, зниженням активності рецепторної тирозинкінази, прискоренням деградації інсулінового рецептора; зниженням афінності рецепторів до інсуліну; недостатньою кількістю інсулінових рецепторів, що може зумовлюватися як генетично, так і завдяки компенсаторній реакції на гіперінсулінемію (набута інсулінорезистентність).
Післярецепторна інсулінорезистентність розвивається через зниження активності тирозинкінази; зниження активності САР-білків, зменшення числа глюкозних транспортерів; зниження активності двох ключових ферментів утилізації глюкози – піруватдегідрогенази (використання глюкози в циклі Кребса) і глюкогенсинтетази (використання глюкози для синтезу глікогену).
За умов інсулінорезистентності при постійній стимуляції β-клітин розвивається і секреторна дисфункція, прогресує порушення секреції інсуліну, що має відношення до формування цукрового діабету (поряд із ліпотоксичністю, генетичними і фенотипічними порушеннями, які впливають на функціональні можливості β-клітин).
Відомо, що за довготривалої гіперглікемії розвивається глюкозотоксичність, яка викликає структурні порушення β-клітин острівців ПЗ і знижує чутливість периферичних тканин до глюкози. У таких випадках глюкоза є натуральним джерелом утворення вільних радикалів, завдяки чому підсилюється дестабілізація клітинних мембран і субклітинних структур.
Шляхи реалізації феномена глюкозотоксичності (неферментативний, неконтрольована активність вільних радикалів, посилення поліолового шляху обміну глюкози) також необхідно враховувати. Неферментативне глікозилювання білків та інших з’єднань, які включають аміногрупи, викликає незворотну структурно-функціональну модифікацію, у тому числі ферментів, пептидів, які синтезуються ПЗ. Підвищення активності вільних радикалів через поєднання неферментативного глікозилювання, аутоокислення глюкози і пероксидного окислення ліпідів і білків є небезпечним для ендотелію судин, оскільки відіграє одну з провідних ролей у розвитку ендотеліальної дисфункції, у прогресуванні фіброзу. Посилення поліолового (сорбітолового) шляху обміну глюкози змінює осмотичний тиск у клітинах, порушує гліко- і фосфоліпідний склад клітинних мембран, викликаючи структурно-функціональні зміни в ендотеліальних клітинах і розвиток атеросклеротичних уражень судин через атерогенну дисліпідемію. Інсулін при цьому, діючи як фактор росту, збільшує масу міокарда лівого шлуночка, знижує серцевий викид, що призводить до декомпенсації серцевої діяльності і до прогресування мікроциркуляторних порушень в самій ПЗ завдяки ендотеліальній дисфункціїї. Внаслідок цього знижується активність ліпопротеїдліпази, що, у свою чергу, призводить до розвитку гіпертригліцеридемії, зростання рівня ліпопротеїнів дуже низької щільності та зниження холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ)[29]. Отже, інсулінорезистентність негативно впливає на ліпідний обмін, формуючи дисліпідемію [17, 79].
Механізми формування дисліпідемії, що впливають на розвиток метаболічних порушень при ХП, стеатопанкреатиті
С.І. Іващук, Л.П. Сидорчук (2016), у результаті вивчення показників ліпідного обміну залежно від поліморфізму генів ІЛ-4 (С-590Т), ФНП (G-308А), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N24S), CFTR (del508C) у хворих із загостренням ХП, встановили достовірні дисліпідемічні зміни залежно від поліморфних варіантів гена ІЛ-4 (С-590Т). З’ясувалося, що в носіїв генотипа ТТ підвищується вміст загального холестерину через ХС ЛПНЩ. У носіїв генотипа GG превалює гіперхолестеринемія, а в носіїв GА-варіанту – гіпертригліцеридемія залежно від поліморфних варіантів гена ФНП (G-308А). Таке може відбуватися за погіршення функціональної активності β-клітин і зменшення протекторних властивостей інсуліну та прогресування феномена десенситизації.
Відомо, що високий рівень тригліцеридів (ТГ) та низький рівень ХС ЛПВЩ достовірно пов’язані з усіма випадками ішемічної хвороби серця та коронарної смерті у пацієнтів із МС, цукровим діабетом (ЦД) 2 типу [19].
З іншого боку, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність стимулюють у печінці синтез ТГ із фруктози і знижують синтез фосфоліпідів, через що виникає дефіцит ЛПВЩ і накопичуються атерогенні ЛПНЩ, ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та ліпопротеїн (а) [97, 99].
Доведено, що при інсулінорезистентності підвищується активність білка, який переносить ефіри ХС від ЛПВЩ до ЛПДНЩ в обмін на ТГ, і при цьому не тільки знижується рівень ХС ЛПВЩ, а й відбувається їх якісна модифікація [20]. У кровообіг через систему ворітної вени надходить надмірна кількість ВЖК, що ще більше посилює інсулінорезистентність. У такій ситуації печінка відчуває постійне навантаження [22], яке за прогресування коморбідності істотно порушує метаболічні процеси і в міокарді, сприяючи розвитку дисліпідемії, формуванню атерогенних бляшок [30] і хронічної серцевої недостатності [2]. Встановлено, що рівень змінених ЛПНЩ значно зростає в результаті їхнього глікозилювання, що збільшує ураження судинної стінки. Водночас інсулінзалежні адипоцити, збільшуючи кількість завдяки проліферації, продовжують депонувати ТГ, таким чином, разом із низькоінтенсивним хронічним запаленням поступово порушують гомеостаз, гемостаз, адаптацію, впливаючи на прогресування процесів стеатозу в таких органах, як печінка, ПЗ і серце.
Зв’язок МС й ожиріння із захворюваннями ПЗ, у тому числі з хронічним панкреатитом, вивчений недостатньо [25, 33]. Відомо, що частота стеатозу ПЗ у хворих на ожиріння і МС становить 86,4%, що істотно вище, ніж у загальній популяції. Причому ХП на фоні стеатозу ПЗ має більш тяжкий перебіг, вищою є частота ускладнень і резистентності до терапії, нижчою – якість життя пацієнтів [36]. Патогенетичні зв’язки між МС і ХП є складними і мають двобічний характер [34]. Доведено, що ожиріння і МС підвищують ризик розвитку раку ПЗ [39].
Роль гормонів вісцерального жиру, хронічного системного запалення у розвитку метаболічних порушень
Дослідження останніх років вказують на певну роль адипокінів у розвитку та прогресуванні поєднаної патології ХП з ожирінням, ЦД 2 типу, раком ПЗ, оскільки встановлено, що вони є не тільки пасивним резервом енергетичних ресурсів у формі тригліцеридів, а й повноцінним ендокринним органом. Завдяки цьому жирова тканина розглядається як ендо- і паракринний орган, який бере участь у регуляції чутливості тканин до інсуліну, вуглеводного, ліпідного обмінів, в імунній відповіді, ангіогенезі [86].
При ожирінні відбувається не тільки проліферація та гіпертрофія адипоцитів, а й інфільтрація макрофагами з подальшим розвитком запальної реакції різного спрямування. У результаті змінюється метаболічна активність жирової тканини, виникає дисбаланс адипокінів (збільшується секреція прозапальних та пригнічується секреція протизапальних) [1].
G.I. Papachristou і співавт. (2006) у проспективних дослідженнях показали, що у хворих на ХП з ожирінням превалюють тяжкі форми, що може зумовлюватися дисбалансом у діяльності імунної системи та адипоцитокінових механізмів [37]. Так, за наявності хронічного системного низькоінтенсивного запалення у вісцеральній жировій тканині лептин посилює ліполіз, а адипонектин – гідроліз тригліцеридів, секрецію неестерифікованих жирних кислот у міжклітинний простір, активуючи реакцію запалення і сприяючи апоптозу адипоцитів [72].
У патогенезі ожиріння найбільш вивченою є роль адипонектину і лептину. Адипонектин належить до протизапальних цитокінів, за нормальних фізіологічних умов циркулює в плазмі крові у високих концентраціях, виявляючи протизапальну, протидіабетичну, ангіопротективну і кардіопротективну дію. Рівень адипонектину в плазмі крові негативно корелює з індексом маси тіла (ІМТ), рівнями глюкози натще, інсуліну, тригліцеридів, лептину, ФНП [69]. При дефіциті адипонектину інсулінорезистентність у пацієнтів із ЦД розвивається як у м’язовій тканині, так і в печінці [61, 77]. Рівень адипонектину у плазмі крові знижується і при наростанні маси жирової тканини, що також є механізмом розвитку інсулінорезистентності при ожирінні [44]. Відомо про незалежний вплив адипонектину на вуглеводний обмін шляхом пригнічення глюконеогенезу в печінці та зниження рівня глюкози в крові (інсуліноподібна дія) [64].
Що стосується лептину, то він вважається багатофункціональним білком, який запобігає розвитку ліпотоксичності, відкладанню ліпідів у тканинах. Його дефіцит сприяє накопиченню ліпідів у міоцитах і гепатоцитах, що може бути однією з причин стеатозу. Він відіграє відповідну роль у секреції інсуліну, гемопоезі, у діяльності щитоподібної залози, синтезі ростових факторів, фіброзі тканин. Наявність взаємозв’язку між лептином та ІР дозволила деяким авторам розглядати гіперлептинемію як компонент МС [16]. Рецептори лептину (Ob-R) відносять до класу сімейства цитокинів [80], що дозволяє вважати його причетним до формування хронічного системного запалення, у тому числі й у жировій тканині. Лептин характеризується протиапоптотичною активністю, опосередковано активує фактор росту ендотеліальних судин, сприяючи розвитку ендотеліальної дисфункції, що вважається предиктором формування атеросклеротичних змін у судинній стінці. Концентрація лептину при ожирінні підвищена і, навпаки, концентрація адипонектину знижена.
Отже, не виключено, що адипокіновий механізм (як цитокіновий) може бути загальним для розвитку патологічних змін у ПЗ при ХП з МС, ЦД 2 типу, ожирінням, оскільки процеси синтезу та секреції адипоцитокінів за хронічного системного запалення впливають на їх розвиток і прогресування. Підтвердженням цього можуть бути результати низки досліджень, за якими встановлено, що у хворих на ХП з ожирінням та ЦД 2 типу активація ФНП, С-реактивного білка (СРБ), лептину, резистину та низький рівень адипонектину асоціюється з недостатністю компенсаторних можливостей імунної та ендокринної систем, підвищуючи активність хронічного системного запалення й у вісцеральній жировій тканині, впливаючи на якість життя та прогноз, оскільки визначає виснажливий характер розвитку [59, 60, 84].
Активність резистину виявляється при запаленні, у тому числі хронічному, підтвердженому наявністю високих показників ФНП, ІЛ-6 [81]. Низка авторів описують феномен підвищення рівня резистину, показників адипонектину в жінок з ожирінням за толерантності до глюкози, а також з інсулінорезистентністю та компенсаторною гіперінсулінемією [6]. Це дозволило розглядати високі показники резистину як маркер розвитку ожиріння та інсулінорезистентності, що тісно пов’язані з хронічним запаленням як на локальному, так і на системному рівні і трактуються як ланки патогенезу ЦД 2 типу [28, 90].
Останнім часом ожиріння розглядають як самостійний фактор розвитку ХП і раку ПЗ [13]. Основним механізмом розвитку вважають хронічну генералізовану низькоінтенсивну запальну реакцію, в якій провідна роль належить адипокінам [5, 10, 85]. Підтвердженням цього можна вважати 9-кратне збільшення ризику розвитку ЦД 2 типу в чоловіків з ІМТ >30 кг/м2 [105]. Відзначена і роль активації ліполіза вісцерального жиру в адипоцитах, що впливає на продукцію ВЖК, які сприяють стеатозу печінки та ПЗ. Вважається, що гіперліпідемія при ожирінні є фактором розвитку жирової інфільтрації ПЗ, стеатопанкреатиту [95, 106]. До факторів ризику відносять і дію низки лікарських засобів, алкоголю, декомпенсацію ЦД 2 типу [50, 92].
Отже, прогресування ХП, ожиріння, ЦД 2 типу залежить від інтенсивності імунної відповіді на пошкодження, у здійсненні якої важливу роль відіграють прозапальні цитокіни та СРБ [95]. Сьогодні активно обговорюється вплив факторів запалення (ФНП, ІЛ-6, СРБ) на формування та перебіг цих захворювань за різної маси тіла [12]. Проте роль впливу цитокінового каскаду та маркерів запалення у хворих потребує подальшого вивчення, оскільки вони можуть обтяжувати перебіг захворювань [26]. Унаслідок хронічного перебігу запального процесу страждає не тільки екзокринна, але й ендокринна функція ПЗ. Хронічне запалення жирової тканини сприяє дисфункції β-клітин ПЗ, зниженню секреції інсуліну та накопиченню ліпідів у них [103]. При цьому ліпополісахаридами активуються toll-рецептори, стимулюючи продукцію прозапальних системних цитокинів, формуючи не тільки ЦД 2 типу, стеатопанкреатит, а й серцево-судинну патологію [18]. Останніми роками доведено, що жирові клітини відкладаються і в ділянці серця, поділяючись на епікардіальний і перикардіальний жир. Останній за походженням є білою жировою тканиною, яка є неактивною. Епікардіальний жир – це жирова тканина, яка знаходиться між міокардом та епікардом, походить із бурої жирової тканини і розглядається як незалежний предиктор розвитку коронарного атеросклерозу, ішемічної хвороби серця [33].
Жирова тканина продукує ФНП, який поряд із адипонектинами є одним із головних факторів, що відповідають за формування інсулінорезистентності, за дисліпідемію, дисфункцію β-клітин ПЗ [69, 89], сприяють пригніченню експресії генів, беручи участь у метаболізмі глюкози та підвищуючи експресію генів, які регулюють синтез холестеролу і жирних кислот у печінці [52]. На активацію продукції ФНП впливає і концентрація такого адипонектину, як апелін, який може бути включеним у процеси регулювання ремоделювання ПЗ при ХП з ожирінням та ЦД 2 типу [15].
Таким чином, хронічно підвищений рівень ФНП, ІЛ-6 при ХП, ожирінні, МС може призвести до активації панкреатичних зірчастих клітин, порушуючи вуглеводний і ліпідний обмін (особливо тригліцеридів), синтез білка внутрішньоклітинного матриксу, формуючи фіброз ПЗ, призводячи у деяких пацієнтів до раку ПЗ і прогресування зовнішньосекреторної недостатності.
Можливі механізми розвитку раку підшлункової залози при метаболічних порушеннях
Рак ПЗ є злоякісною пухлиною, яка розвивається з епітеліальної тканини різних відділів ПЗ. Здебільшого він локалізується в голівці (63,8%), тілі (23,1%) і лише в 7,1% випадків зустрічається у хвості. Гістологічно у 80% випадків рак представлений аденокарциномою, в інших випадках зустрічається ацинарно-клітинний рак ПЗ, який локалізується в тілі та хвості залози [27]. Захворювання діагностується частіше у чоловіків (9,7 випадків на 100 тис. населення), у жінок рідше (7,7 випадків на 100 тис. населення). За останні 50 років рівень захворюваності невпинно зростає (в Англії – втричі), а щорічна летальність у Європі становить 40 тис. [41]. Слід указати, що немає чіткого уявлення про етіологічні фактори розвитку, тому розглядаються фактори ризику. Одним із найбільш доведених є ХП, при його довготривалому перебігу ризик зростає до 20%, а за наявності спадкового ХП – у 60 разів [40]. Спадковий ХП розвивається у молодому віці, і вже в 55-60 років відбувається трансформація в рак у 40-53% пацієнтів. Деякі автори вважають, що цьому сприяє давність запального процесу [21, 23].
Факторами ризику розвитку раку ПЗ вважається зловживання алкоголем, куріння [9], чоловіча стать, вік старше 65 років, прийом нестероїдних протизапальних препаратів більше двох років, ожиріння [32], ЦД 2 типу, МС [13], цироз печінки.
Зв’язок між хронічним запаленням і розвитком злоякісних новоутворень був простежений ще німецьким патологом Рудольфом Вирховим у 1863 році, у 1913 р. таке саме припущення зробив B. John, але й дотепер складним клінічним завданням є встановлення цієї залежності. Багато пацієнтів можуть прожити 20-30 років від моменту встановлення діагнозу ХП і померти з інших причин, не пов’язаних із раком ПЗ. 1993 р. у клінічних центрах 6 країн світу проведено мультицентрове рандомізоване когортне дослідження, що включало 2015 пацієнтів із діагнозом ХП, результати якого достовірно показали, що ризик розвитку раку ПЗ у 16,5 разів вищий, ніж у загальній популяції, і не залежить від статі, країни, етіології [74]. Крім того, зв’язок був підтверджений іншими дослідниками [65]. Так, у 1995 р. P. Banzal, A. Sonnesberg підтвердили ці висновки, провівши ретроспективний аналіз історій хвороб з Американського відділу у справах ветеранів (період – з 1970 по 1994 роки).
Важливим фактором розвитку раку ПЗ є не тільки тривалість запального процесу в ПЗ, а й оксидативний стрес, який порушує клітинний геном із розвитком точкових мутацій, які сприяють онкогенній трансформації ХП [11]. При цьому типи генетичних аберацій включають мутації в координуючих і регуляторних генах, зміни в плоїдності та числі геномних копій, утворенні додаткових копій ділянок хромосомної ДНК, гомозиготної делеції, у втраті гетерозиготності. Клітинний геном змінюється під впливом генотоксичних з’єднань і порушень структури ДНК [101].
Повторні ураження та регенерація тканини ПЗ відбуваються за наявності високоактивних форм кисню та азоту, які вивільняються з клітин, які підтримують запалення (лейкоцитів та інших фагоцитуючих клітин, що знаходяться в місці запалення) [7]. Серед найбільш небезпечних АФК-індукованих з’єднань значення мають 7,8-дигідро-8-оксогуанін (oxoG) завдяки його здатності приводити до трансверсії ДНК під час реплікації. Такі трансверсії було виявлено при раку ПЗ, причому вони поширені у мутаційному спектрі гена-супресора пухлин р53 [53].
У хворих на ХП і рак ПЗ концентрації циклооксигенази-2 (COX-2) та фактора NF-kB у тканині ПЗ підвищені порівняно з тканиною у здорових осіб [68]. ЦОГ-2 бере участь у перетворенні арахідонової кислоти на простагландини, які викликають запальну реакцію у пошкоджених тканинах, і перетворює хімічні канцерогени на мутагенні, індукуючи проліферацію, ангіогенез, пригнічуючи апоптоз, формуючи морфологічні зміни, які включають дисплазію, порушують нормальну структуру тканини через редиференціацію.
Таким чином, каскад хемокинів, що секретуються клітинами, які підтримують запалення при ХП, є одним зі шляхів промоції онкогенезу запаленням [46]. Дуже важливу роль у цьому процесі відіграють макрофаги, оскільки вони у великій кількості виявляються на гістологічних зрізах злоякісних пухлин [62]. Після активації макрофаги є головним джерелом факторів росту цитокинів, які інтенсивно впливають на клітини ендотелію, епітеліальні та мезенхімальні клітини в локальному мікрооточенні пухлинної тканини ПЗ [58]. Фактор некрозу пухлини, що виділяється на початкових етапах хронічного запалення та пухлиноутворення, викликає посилення стимуляції панкреатичного фіброгенезу, а ІЛ-8 посилює онкогенні та метастатичні ефекти пухлинних клітин ПЗ [71]. Однак, крім цього, встановлено підвищення ІЛ-1, ІЛ-8, EGF, IGF-1, TGF-b1, ІЛ-6, ІЛ-8, що сприяють стимуляції ангіогенезу та клітинній проліферації. Тобто патогенез та прогресування ХП, аденокарциноми ПЗ визначаються персистуванням системного низькоінтенсивного запалення у тканині органа, формуючи неправильне диференціювання клітин, патологічну проліферацію.
У цих процесах також бере участь ядерний фактор транскрипції NF-kappaB, який активується і значною мірою експресується на поверхні епітеліальних клітин як при раку ПЗ, так і при ХП. Активація NF-kappaB може підтримувати рецидивування хронічного запалення у тканині ПЗ, контролюючи транскрипцію запальних генів. Регулювальний вплив фактора NF-kappaB призводить не тільки до інгібування апоптозу, а й до стимуляції індукованої форми оксиду азоту (iNOS) та COX-2, які є основними медіаторами запалення.
Отже, ХП має потужний вплив на розвиток раку ПЗ. У низці досліджень він розглядається як незалежний фактор ризику, сприятливе морфологічне середовище для росту пухлини, що зумовлює небезпечність геному та призводить до стимуляції ангіогенезу. Клітини, які підтримують патологічну імунну відповідь, хронічне системне запалення, порушення регуляції росту, міграції та диференціювання клітин, у тому числі пухлинних, фібробластів і ендотеліальних, знаходять у мікрооточенні аденокарциноми.
Таким чином, загальним механізмом, завдяки якому відбувається розвиток і прогресування ХП, ожиріння, ЦД 2 типу при їх поліморбідності, є хронічне низькоінтенсивне системне запалення, яке визначає та змінює характер і розвиток інсулінорезистентності, дисліпідемії, глюкозотоксичності та ліпотоксичності, дисбаланс адипоцитокінової регуляції. Клінічно такі порушення можуть проявлятися неалкогольною жировою хворобою печінки, ПЗ у відповідній послідовності: стеатоз – стеатопанкреатит з подальшим формуванням фіброзу, цирозу та раку. Така послідовність простежується при ЦД 2 типу, що пов’язують із розвитком і прогресуванням стеатопанкреатиту та розвитком аденокарциноми ПЗ. Відомо, що частота розвитку стеатозу ПЗ у хворих на ЦД 2 типу, МС становить 86,4%, що істотно вище, ніж у загальній популяції, причому ХП на фоні стеатозу ПЗ має більш тяжкий перебіг, збільшується частота ускладнень і формування резистентності до терапії, нижчою є якість життя пацієнтів [12, 69, 94].
Останніми роками одним із факторів ризику самостійного формування ХП і раку ПЗ вважають ожиріння. Зв’язок між ожирінням і ризиком розвитку раку ПЗ виявив аналіз 14 когортних досліджень (підвищення ризику на 47%) [63]. Аналіз 10 000 випадків раку ПЗ показав, що наявність ожиріння в осіб з ІМТ >25 кг/м2 є відносним ризиком порівняно з особами, в яких ІМТ становить <25 кг/м2. Відомо, якщо ожиріння діагностується в осіб віком 13-19 років, то такі пацієнти на 60% частіше хворіють на рак ПЗ, ніж їх худорляві однолітки, а в пацієнтів, у яких ожиріння з’являється після 40 років, ризик виникнення раку ПЗ не відрізняється від осіб у загальній популяції [39]. У низці епідеміологічних досліджень підтверджено, що ожиріння є причиною близько 20% випадків смерті від раку ПЗ у жінок та 14% випадків у чоловіків [42].
Гіпотезою, що пояснює патогенез ХП і раку ПЗ при ожирінні, є зниження чутливості до інсуліну та гіперінсулінемія, зумовлені продукцією молекул-адипокінів. Саме вони регулюють чутливість до інсуліну, вуглеводний, ліпідний обміни. Згідно з цією гіпотезою підвищені рівні інсуліну сироватки крові впливають на збільшення швидкості та агресивності прогресування раку ПЗ [102]. У групі інших когортних досліджень було показано пряму залежність між рівнем циркулюючого С-пептиду і раком ПЗ. Зважаючи на те, що жирова тканина впливає на розвиток інсулінорезистентності й ліпотоксичності, а також імунну відповідь, ангіогенез, виникло припущення про роль хронічного системного низькорівневого запалення не тільки у розвитку ХП, ожиріння, а й раку ПЗ через стеатоз [87].
Раніше стеатоз ПЗ вважали незагрозливим захворюванням, супутнім вірусним інфекціям, ЦД, літньому та старечому віку. Однак з’явилися дослідження, в яких вказувалося, що ЦД 2 типу і тяжкий генералізований атеросклероз зустрічаються частіше в пацієнтів, ПЗ яких має 25% жиру. При цьому в розвитку стеатозу значення мали гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія. На цей час є достатня кількість досліджень, які вказують на те, що дисліпідемія, ліпотоксичність, інсулінорезистентність разом з адипокінами є ключовими механізмами розвитку стеатозу ПЗ і реалізуються завдяки апоптозу β-клітин ПЗ. Рак ПЗ при неалкогольній жировій хворобі ПЗ має стадійність розвитку: неалкогольний стеатоз ПЗ – стеатопанкреатит – рак ПЗ (аденокарцинома).
Цій проблемі 4-7 серпня 2016 р. на зустрічі спеціалістів світового рівня (Міжнародної асоціації панкреатологів, Японського панкреатологічного товариства та Азіатсько-Тихоокеанської асоціації панкреатологів) було приділено особливу увагу. Під час зустрічі розглядалися питання неалкогольної жирової хвороби ПЗ, а також можливості розвитку аденокарциноми ПЗ при МС. Було відзначено, що об’єм вісцеральної жирової тканини (визначений за допомогою спеціального режиму комп’ютерної томографії) позитивно корелює з ризиком розвитку раку ПЗ. Запропоновано гіпотезу про патогенез розвитку раку ПЗ при ожирінні, МС (K. Hosono et al., Японія). Причиною ожиріння є надлишок жирів у раціоні та гіподинамія. Вісцеральне ожиріння, яке розвинулося на цьому фоні, призводить до інсулінорезистентності, гіперінсулінемії, яка виконує мутагенну дію. Водночас метаболічний ефект інсуліну не має можливості реалізуватися завдяки інсулінорезистентності. Цукровий діабет 2 типу у поєднанні з ожирінням призводить до проліферації панкреатичних проток, їх блокування та деструкції, формується латентний ХП. При цьому розвиваються протокова метаплазія, дисплазія і рак ПЗ. Крім того, формуванню аденокарциноми сприяють спадковість і гіперінсулінемія.
Зважаючи на сказане вище, включення у групу ризику раку ПЗ хворих із ХП, ЦД 2 типу, ожирінням є доцільним, оскільки, в тому числі завдяки онконасторозі, дозволить виявляти рак ПЗ на ранніх стадіях. Перспективними для сучасної панкреатології та онкопанкреатології є вдосконалення наявних та розроблення нових високоспецифічних, чутливих маркерів генних мутацій.
Список літератури знаходиться в редакції.