24 червня, 2017
Излечение вирусного гепатита С: реальность, которую больше нельзя игнорировать
Л.В. МорозМы живем в удивительное время: еще недавно вирусный гепатит С (ВГС) образно называли ласковым убийцей, тем самым подчеркивая фатальность исходов этого заболевания, а сегодня современная медицина уверенно дает утвердительный ответ на вопрос о возможности его полного излечения у подавляющего большинства пациентов. Достижения в лечении ВГС, без преувеличения, являются революционными – в настоящее время он фактически стал первой социально значимой вирусной инфекцией, которую можно полностью излечить. Появление в арсенале врачей столь высокоэффективного инструмента лечения пациентов с ВГС, как безинтерфероновые режимы терапии на основе противовирусных препаратов прямого действия (ППД), переводит проблематику данной патологии в совершенно иную, сугубо практическую плоскость: сегодня перед гепатологами, инфекционистами и гастроэнтерологами стоит задача активного выявления и современного, адекватного лечения таких пациентов, а перед фармацевтической индустрией и государством – задача обеспечения всем инфицированным вирусом гепатита С (HCV) людям доступа к самым современным, эффективным и безопасным этиотропным лекарственным средствам. Поскольку в последние годы в мире подходы к лечению HCV-инфекции действительно кардинально изменились, украинским специалистам крайне важно хорошо разбираться во всех сложных нюансах назначения такой терапии и понимать, какие возможности она открывает для пациентов с ВГС и общества в целом. Именно этой актуальной теме посвящена наша беседа с авторитетным отечественным экспертом в области диагностики и лечения ВГС, профессором кафедры инфекционных болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктором медицинских наук Ларисой Васильевной Мороз.
– Уважаемая Лариса Васильевна, расскажите, пожалуйста, какова распространенность ВГС в нашей стране и какие генотипы вируса преобладают в его этиологической структуре?
– Средний показатель инфицированности HCV в Украине составляет около 7%, что свидетельствует о высокой распространенности ВГС. Однако инфицированность HCV в нашей стране неоднородна: этот показатель колеблется в различных регионах от 3-4% до 12,5%. Данные о распространенности HCV-инфекции напрямую зависят от качества реализации скрининговых программ: чем лучше они организованы и чем большие когорты населения обследуются, тем выше выявляемость ВГС. Что же касается генотипической структуры ВГС в Украине, то в настоящее время в ней доминирует 1-й генотип HCV – он обнаруживается более чем у 50% всех инфицированных лиц. До 20% пациентов с ВГС инфицированы 3-м генотипом HCV, до 5% – 2-м генотипом. У части пациентов может иметь место инфицирование сразу несколькими генотипами HCV, это особенно характерно для лиц, употребляющих инъекционные наркотики. У части пациентов с ВГС генотипирование HCV не проводится ввиду достаточно высокой стоимости данного лабораторного исследования.
– Как Вы считаете, необходимо ли сегодня врачам проводить рутинный скрининг HCV-инфекции и если да, то в каких категориях пациентов он должен быть обязательным?
– В европейском регионе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к которому относится и Украина, проживает около 15 млн инфицированных HCV, при этом около 2/3 всех пациентов с ВГС проживают именно в Восточной Европе. С учетом того, что ВОЗ поставила задачу полностью элиминировать HCV-инфекцию в европейском регионе к 2030 г., рутинный скрининг, безусловно, необходим, поскольку он дает полное представление об инфицированности населения и позволяет четко спланировать дальнейшие действия по излечению пациентов с ВГС и предотвращению распространения инфекции в каждой стране. В настоящее время обязательному скрининговому обследованию на HCV-инфекцию подлежат следующие группы риска: доноры крови, беременные, потребители наркотиков и все лица, которым проводились любые оперативные вмешательства (в том числе стоматологические манипуляции) и парентеральные процедуры до середины 90-х гг. прошлого столетия, когда еще не существовало тестирования на антитела к HCV. Таким образом, скрининг на наличие HCV-инфекции необходимо проводить у очень значительной части населения Украины. Однако сегодня, к сожалению, мы все еще достаточно часто диагностируем ВГС только тогда, когда у пациента уже имеет место терминальная стадия цирроза печени.
– Какие международные рекомендации по лечению ВГС существуют сегодня? Насколько протоколы и реалии лечения ВГС в Украине соответствуют данным рекомендациям?
– В настоящее время помимо большого количества национальных протоколов по диагностике и лечению ВГС, принятых в разных странах мира, существуют и авторитетные международные рекомендации профильных ассоциаций, в частности Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и Американской ассоциации по изучению печени (AASLD). Каждая страна создает собственные клинические протоколы с учетом внутренних особенностей, но вместе с тем они в значительной мере соответствуют рекомендациям указанных профильных ассоциаций. Важно отметить, что в Украине с недавнего времени, согласно Приказу Министерства здравоохранения Украины от 29.12.2016 № 1422 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 28 вересня 2012 року № 751», международные рекомендации имеют равную юридическую силу с национальными протоколами.
Что же касается реалий лечения ВГС в Украине, то с апреля 2013 г. по 2016 г. в нашей стране реализовывалась Государственная целевая программа по профилактике, диагностике и лечению ВГС. В рамках этой программы для пациентов с ВГС была доступна схема двойной терапии (пегилированный интерферон с рибавирином), а с 2015 г. – схема тройной терапии на основе пегилированного интерферона, рибавирина и ППД софосбувира. Однако недавно возможности лечения пациентов с ВГС в Украине существенно расширились – были зарегистрированы несколько новых ППД, и поэтому сейчас мы будем рекомендовать пациентам предпочтительное использование современных безинтерфероновых схем лечения.
– А какие режимы лечения ВГС сегодня характеризуются наиболее высокими показателями достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО)?
– Наиболее высокие показатели достижения УВО – до 99% – обеспечивают как раз современные безинтерфероновые режимы лечения (N. Afdhal et al., 2014). Их эффективность выше, чем при применении тройной терапии на основе пегилированного интерферона, рибавирина и софосбувира, и значительно выше, чем у комбинации пегилированного интерферона и рибавирина. Помимо более высокой эффективности, предпочтительность использования сегодня именно безинтерфероновых режимов обусловлена их кардинально лучшими профилями безопасности и переносимости по сравнению с таковыми у схем на основе пегилированного интерферона. Современные безинтерфероновые режимы лечения характеризуются гораздо меньшим спектром и частотой нежелательных реакций, а также прекрасным комплайенсом.
– Как эффективность лечения и его длительность зависят от генотипа вируса? Есть ли сегодня режимы лечения, которые высокоэффективны независимо от генотипического разнообразия инфекции?
– Согласно международным рекомендациям, длительность противовирусной терапии преимущественно определяется наличием у пациента цирротических изменений в печени. При наличии цирроза печени продолжительность терапии может быть увеличена, а к ППД может быть добавлен рибавирин. Что же касается зависимости эффективности лечения от генотипа HCV, то современные безинтерфероновые режимы обеспечивают высокие показатели достижения УВО у пациентов с 1-м генотипом HCV, у которых, как известно, наблюдалась более низкая эффективность лечения при использовании схем на основе пегилированного интерферона в сравнении с пациентами, инфицированными 2-м и 3-м генотипами HCV. Кроме того, в настоящее время в мире уже одобрен так называемый пангенотипический комбинированный ППД Эпклуза (софосбувир/велпатасвир), который используется при всех генотипах вируса (от 1-го до 6-го) в течение 12 недель, причем независимо от ранее проводившегося лечения и наличия цирроза печени. В мире этот препарат уже используется, но в Украине он пока не зарегистрирован – очевидно, это перспектива ближайших лет.
– Расскажите, пожалуйста, подробнее о ключевых преимуществах безинтерфероновых режимов противовирусной терапии перед схемами, содержащими интерферон. Каково значение профиля безопасности и переносимости режимов лечения ВГС в реальной клинической практике?
– Как известно, основным нежелательным эффектом при применении схем на основе интерферона, который существенно ухудшал переносимость лечения, являлось развитие гриппоподобного синдрома. У части пациентов температурная реакция была настолько выраженной, что это становилось причиной прекращения лечения. Кроме того, для схем на основе интерферона были характерны нежелательные реакции в виде нарушений со стороны кроветворной системы, в частности панцитопения. Современные ППД лишены подобных нежелательных эффектов и в целом имеют гораздо более высокий профиль безопасности. При их применении может возникать головная боль, утомляемость, а также снижение аппетита и тошнота, однако они не препятствуют продолжению лечения. Также очень важным преимуществом некоторых современных ППД является минимальная кратность приема (1 таблетка 1 раз в сутки), обеспечивающая высокую приверженность к соблюдению режима назначенного лечения.
– Сегодня в Украине уже зарегистрирован современный оригинальный препарат на основе фиксированной дозовой комбинации софосбувира и ледипасвира (SOF/LDV) – Харвони® производства всемирно известной американской биотехнологической компании Гилеад Сайенсиз (Gilead Sciences, Inc.). Насколько нам известно, в прошлом году наша страна впервые была включена в программу обеспечения глобального доступа (Global access program), которая позволяет осуществлять государственные закупки этого препарата по цене, составляющей всего 1% от его реальной коммерческой стоимости. Расскажите, пожалуйста, какое место в лечении ВГС занимает комбинация SOF/LDV, согласно международным рекомендациям, и каковы ключевые клинические преимущества этого препарата?
– Если проанализировать международные и национальные согласительные документы по лечению ВГС, то можно отметить, что более 80% рекомендуемых к применению схем терапии составляют схемы на основе софосбувира, в частности комбинация софосбувира и ледипасвира (SOF/LDV). Препарат Харвони® представляет собой фиксированную дозовую комбинацию двух действующих веществ: в одной таблетке препарата содержится 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира. Они воздействуют на разные мишени HCV: софосбувир ингибирует вирусную РНК-полимеразу NS5B, а ледипасвир является ингибитором белка NS5A. Воздействие на эти 2 разные мишени эффективно прерывает репликацию HCV, а возможность приема всего 1 таблетки препарата 1 раз в сутки значительно повышает комплайенс. Данная фиксированная дозовая комбинация (Харвони®) может использоваться как у ранее не получавших лечения пациентов с ВГС, так и у тех больных, у которых оказался неэффективным предшествующий режим терапии (в том числе режим тройной терапии на основе софосбувира, пегилированного интерферона и рибавирина). Важно, что применение Харвони® также гарантирует высокую эффективность лечения независимо от наличия у пациента цирроза печени.
– Какая минимальная рекомендуемая длительность терапии фиксированной дозовой комбинацией SOF/LDV, позволяющая достичь УВО?
– Согласно данным современных клинических исследований, а также ряда международных согласительных документов, минимальная длительность терапии данной комбинацией составляет 8 недель. Это положение относится к пациентам, ранее не получавшим лечения, к пациентам без цирроза печени и к пациентам с 1-м генотипом вируса, у которых вирусная нагрузка составляет менее 6 млн МЕ/мл. У данных категорий пациентов высоких показателей УВО можно достичь при минимальной длительности терапии комбинацией SOF/LDV. Ранее не получавшим лечение пациентам с циррозом печени, а также уже получавшим лечение больным без ЦП все-таки желательно назначать 12-недельный курс терапии. Если же у пациента диагностирован цирроз печени и он ранее уже получал лечение, целесообразно увеличить длительность терапии комбинацией SOF/LDV до 24 недель. Таким образом, в зависимости от исходных характеристик конкретного пациента перед началом терапии продолжительность применения комбинации SOF/LDV может составлять от 8 до 24 недель.
– Какие современные возможности лечения сегодня существуют для таких традиционно сложных категорий пациентов с ВГС, как больные с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени, а также пациентов, которые нуждаются в трансплантации печени?
– По моему мнению, прежде чем начинать этиотропную противовирусную терапию у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс С по классификации Чайльда-Пью), необходимо сначала стабилизировать клиническое состояние пациента. Сразу же после коррекции нежелательных клинических проявлений цирроза печени мы начинаем этиотропную терапию и таким образом препятствуем дальнейшей декомпенсации, а также предупреждаем развитие последующих осложнений, в частности первичного рака печени. При этом следует подчеркнуть, что в настоящее время в Украине единственно возможным вариантом проведения этиотропной терапии у пациентов с декомпенсированным циррозом печени является назначение именно фиксированной дозовой комбинации SOF/LDV, поскольку только она зарегистрирована в нашей стране по данному показанию.
– Какая эффективность современных безинтерфероновых режимов лечения у пациентов, коинфицированных HCV и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)? Можно ли сегодня рассчитывать на получение у них таких же показателей частоты достижения УВО, как и у пациентов без ВИЧ-инфекции?
– Те клинические исследования, которые были проведены в достаточно больших группах пациентов с коинфекцией HCV/ВИЧ, продемонстрировали статистически достоверно сопоставимые результаты в отношении частоты достижения УВО у пациентов с моноинфекцией HCV и с коинфекцией HCV/ВИЧ. Поэтому сегодня мы настоятельно рекомендуем этой группе пациентов этиотропную противовирусную терапию, причем предпочтительно комбинацией SOF/LDV. Это обусловлено тем, что пациенты с коинфекцией HCV/ВИЧ, как правило, уже получают комплексную антиретровирусную терапию, подразумевающую ежедневный прием большого количества препаратов. Поэтому для обеспечения высокого комплайенса целесообразно выбрать препарат, характеризующийся минимальной кратностью приема. Напомню, что таблетку Харвони® принимают всего 1 раз в сутки. Кроме того, для этой категории пациентов крайне важно, что фиксированная дозовая комбинация софосбувира с ледипасвиром (Харвони®) не вступает в нежелательные межлекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами и, соответственно, схемы лечения ВИЧ-инфекции можно не изменять.
– Очень многие пациенты с ВГС также имеют ряд сопутствующих заболеваний, по поводу которых им назначается соответствующее медикаментозное лечение. Как в этой связи решается проблема профилактики нежелательных межлекарственных взаимодействий и есть ли сегодня противовирусные препараты, характеризующиеся минимальной вероятностью их развития?
– В настоящее время в распоряжении врачей существуют таблицы лекарственных взаимодействий, которые постоянно обновляются и доступны на сайте Ливерпульского университета (www.hep-druginteractions.org). Перед назначением и планированием противовирусной терапии следует обязательно уточнить у пациента, какие сопутствующие заболевания он имеет и какие препараты получает с целью их лечения. Вводя названия принимаемых пациентом препаратов в данную таблицу, можно сразу же увидеть, какие противовирусные препараты можно назначать с учетом риска межлекарственных взаимодействий, а какие – нежелательно. Назначая этиотропную терапию пациентам с ВГС и коморбидной патологией, совместно с коллегами других специальностей мы можем на период курса приема противовирусных препаратов изменять схемы лечения того или иного сопутствующего заболевания. Таким образом, следует индивидуально подходить к выбору оптимального режима лечения для пациента с ВГС и коморбидной патологией.
– Какие существуют подходы к назначению ППД у пациентов разных возрастных категорий (в частности, у подростков, лиц пожилого и старческого возраста) и у больных с высоким индексом массы тела? Нужна ли коррекция дозы при применении у них комбинации SOF/LDV?
– Нет, при применении комбинации софосбувира и ледипасвира (Харвони®) не требуется какой-либо коррекции дозы у пациентов разных возрастных категорий. Независимо от возраста, пола и массы тела используется одинаковая дозировка препарата. Совсем недавно, 7 апреля 2017 г., препарат Харвони® был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для применения с целью лечения HCV-инфекции у подростков в возрасте 12-17 лет. Кроме того, в настоящее время уже начато клиническое исследование I фазы по изучению возможностей применения фиксированной дозовой комбинации SOF/LDV у беременных, инфицированных HCV (NCT02683005 в базе ClinicalTrials.gov).
– Есть ли данные об эффективности комбинации SOF/LDV у пациентов с рецидивом инфекции после использования режимов на основе ППД и интерферона (в частности, комбинации софосбувир + пегилированный интерферон + рибавирин)?
– Да, сегодня такие данные есть. В клинических исследованиях убедительно показано, что даже у тех пациентов, у которых имела место неэффективность других режимов терапии (в том числе тройной терапии на основе софосбувира, пегилированного интерферона и рибавирина), назначение комбинации софосбувира и ледипасвира (Харвони®) обеспечивает высокие показатели достижения УВО, практически сопоставимые с таковыми у пациентов, ранее не получавших лечение.
– Поддерживаете ли Вы включение современных фиксированных дозовых комбинаций на основе ППД (в частности, SOF/LDV) в Национальный перечень лекарственных средств в Украине? Позволит ли это качественно улучшить результаты лечения пациентов с ВГС в Украине?
– По моему мнению, фиксированная дозовая комбинация софосбувира и ледипасвира (Харвони®) обязательно должна быть включена в Национальный перечень лекарственных средств в нашей стране, поскольку она характеризуется очень высокой эффективностью (выше 90%) и может использоваться практически у всех категорий пациентов с ВГС (ранее не получавших лечения, с нулевым ответом на предшествующую терапию, с циррозом печени и без такового). Кроме того, данная фиксированная комбинация характеризуется высоким профилем безопасности, хорошей переносимостью и очень высоким комплайенсом, поскольку пациент должен принимать всего 1 таблетку препарата в сутки. Применение фиксированной дозовой комбинации SOF/LDV в качестве терапевтического режима первой линии целесообразно и с сугубо экономической точки зрения: ведь пациентов, у которых не был достигнут ответ на лечение при использовании схем на основе интерферона, все равно приходится лечить повторно, что означает повторные значительные финансовые затраты.
– Лариса Васильевна, а как обстоят дела с разработкой новой Национальной программы по лечению пациентов с ВГС (с учетом того, что предыдущая программа завершилась в 2016 г.)? Ожидается ли ее принятие в ближайшее время?
– Пока я не располагаю информацией о разработке последующей подобной программы. Вместе с тем известно, что в этом году запланировано включение в государственные закупки современных комбинированных ППД. Мы очень надеемся на то, что все пациенты с ВГС, которые нуждаются в таком лечении, все же получат к нему доступ.
Подготовила Елена Терещенко