23 червня, 2017
Небажані реакції на статини як ефект ноцебо: результати нового аналізу дослідження ASCOT-LLA
Інгібітори гідроксиметилглутарил-КоА-редукстази (статини) є одними з найбільш застосовуваних препаратів у світі; лише в США їх приймають 25 млн дорослих. Ловастин, перший статин, був схвалений близько 30 років тому, відтоді ці препарати почали широко використовувати для зменшення ризику кардіоваскулярних подій
і смерті.
У численних рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) було доведено, що статини знижують частоту інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та судинної смертності. Метааналіз РКД, у яких загалом брали участь 170 тис. пацієнтів, показав, що при лікуванні статинами з кожним зниженням сироваткового рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) на 1 ммоль/л (39 мг/дл) ризик великих судинних подій (ішемічної хвороби серця, ішемічного інсульту і реваскуляризації) зменшувався на 22% порівняно з таким на фоні плацебо або стандартної терапії. Також з кожним зниженням ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л ризик смерті від будь-яких причин зменшувався на 10%. Ці ефекти спостерігалися в усіх підгрупах пацієнтів незалежно від віку, статі, початкового рівня ХС ЛПНЩ або попередньої судинної патології.
Інший метааналіз встановив, що користь від статинотерапії отримують навіть пацієнти з низьким кардіоваскулярним ризиком (вірогідність судинних подій <10% протягом 10 років). Результати метааналізу свідчили, що зниження рівнів ХС ЛПНЩ на 2-3 ммоль/л (80-120 мг/дл) дозволяє зменшити кардіоваскулярний ризик на 40-50% протягом наступних декількох років. Важливо, що ефекти статинів стосовно судинних хвороб і смертності були однаковими в чоловіків і жінок з еквівалентним кардіоваскулярним ризиком.
В інструкціях до всіх статинів у переліку рідкісних побічних ефектів (<0,1%) зазначається міопатія – біль, причини якого не з’ясовані, або слабкість у м’язах з підвищенням рівня креатинкінази більш ніж у 10 разів від верхньої межі норми. Найтяжча форма міопатії, рабдоміоліз, зустрічається ще рідше.
На сьогодні доведено, що м’язові симптоми з мінімальним підвищенням активності креатинкінази чи без нього фармакологічно не пов’язані з лікуванням статинами (Newman, Tobert, 2015). Проте пацієнтів із зазначеними симптомами часто вважають такими, що не переносять статинотерапії, і це може стати причиною відміни лікування. Як було продемонстровано Wadhera і співавт., відміна статинів призводить до підвищення ризику кардіоваскулярних подій, зокрема інфаркту міокарда та кардіоваскулярної смерті. Розповсюдженість «непереносимості» статинів варіює у різних регіонах і є найвищою в англомовних країнах (Hovingh et al., 2016).
Той факт, що зростання частоти міопатії без підвищення рівня креатинкінази при лікуванні статинами порівняно з плацебо відзначалося лише в обсерваційних дослідженнях і не спостерігалось у численних РКД, свідчить про високу вірогідність ефекту ноцебо (від лат. nocebo – «я пошкоджу»; антитеза плацебо) – психофізіологічного феномена, коли негативне очікування явища призводить до більш негативного ефекту, ніж мало б бути. Пацієнти, які від лікаря або з інструкції дізнаються про можливі побічні ефекти статинів, часто починають відчувати ці ефекти за відсутності будь-яких патофізіологічних причин. Значне зростання частоти саме міопатії пояснюється тим, що статини приймають переважно пацієнти середнього і старшого віку, а в цій віковій категорії скарги на біль і слабкість у м’язах є дуже розповсюдженими. Незважаючи на психофізіологічну природу, для пацієнтів м’язовий біль є реальним, тож може спонукати їх до відмови від прийому статинів.
Переконливі докази ефекту ноцебо як причини підвищеної частоти небажаних подій при лікування статинами були отримані в новому аналізі ліпідознижувальної гілки дослідження ASCOT (ASCOT-LLA), опублікованому онлайн в журналі The Lancet 2 травня.
У ліпідознижувальній гілці дослідження ASCOT (ASCOT-LLA) брали участь пацієнти віком 40-79 років з артеріальною гіпертензією і принаймні трьома іншими факторами кардіоваскулярного ризику та рівнем загального холестерину 6,5 ммоль/л або нижчим, які не приймали статинів чи фібратів, не мали інфаркту міокарда в анамнезі й не отримували лікування з приводу стенокардії.
У рандомізованій подвійній сліпій фазі дослідження пацієнтів випадковим чином розподілили на дві групи – для призначення аторвастатину 10 мг на добу або плацебо. У подальшій нерандомізованій відкритій фазі, ініційованій на підставі дострокового припинення дослідження через переконливу ефективність аторвастатину, пацієнтам обох груп пропонували відкриту терапію аторвастатином 10 мг.
Рандомізована сліпа фаза тривала в період між лютим 1998 і груднем 2002 року. У новий аналіз ASCOT-LLA включили 10 180 пацієнтів – 5101 (50%) з групи аторвастатину і 5079 (50%) з групи плацебо, за якими спостерігали в середньому 3,3 року. Нерандомізована відкрита фаза розпочалась у грудні 2002 і завершилася в червні 2005 року (тривалість спостереження – 2,3 року).
Під час сліпої фази м’язові побічні ефекти (298, або 2,03% на рік, vs 283, або 2,0% на рік; відносний ризик 1,03; р=0,72) та еректильна дисфункція (272, або 1,86% на рік, vs 302, або 2,14% на рік; відносний ризик 0,88; р=0,13) спостерігалися з однаковою частотою в групах аторвастатину та плацебо. Цікаво, що частота порушень сну була значно нижчою в групі аторвастатину порівняно з відповідним показником у групі плацебо (149, або 1,0% на рік, vs 210, або 1,46% на рік; відносний ризик 0,69; р=0,0005). Випадків когнітивної дисфункції було надто мало, щоб провести статистично надійний аналіз (31, або 0,20% на рік, vs 32, або 0,22% на рік; відносний ризик 0,94; р=0,81). За частотою інших побічних ефектів групи суттєво не відрізнялися, за виключенням ниркових і сечових небажаних реакцій, що спостерігалися частіше в групі аторвастатину (481, або 1,87% на рік, vs 392, або 1,51% на рік; відносний ризик 1,23; р=0,002).
У нерандомізованій відкритій фазі м’язові побічній ефекти реєструвалися значно частіше серед пацієнтів, які приймали аторвастатин, порівняно із хворими, що відмовилися від такого лікування (161, або 1,26% на рік, vs 124, або 1,0% на рік; відносний ризик 1,41; р=0,006). Частота інших небажаних реакцій в обох групах була подібною, крім м’язово-скелетних і сполучнотканинних порушень та порушень з боку крові й лімфатичної системи, які частіше мали місце на тлі статинотерапії (відносний ризик 1,17 і 1,4 відповідно).
На переконання авторів, новий аналіз дослідження ASCOT-LLA ілюструє так званий ефект ноцебо: підвищення частоти м’язових побічних ефектів відбувалося лише тоді, коли пацієнти і їхні лікарі знали про призначення активної терапії статином, і не спостерігалося за умови «сліпого» лікування. Отже, більшість небажаних реакцій, асоційованих зі статинами (принаймні з аторвастатином), не мають причинного зв’язку із застосуванням препарату. Як підкреслюють дослідники, ці результати допоможуть здолати статинофобію (і її негативні наслідки для суспільства), спричинену перебільшеними побоюваннями побічних ефектів статинів.
Провідний дослідник ASCOT, професор Пітер Сівер з Національного інституту серця і легенів (м. Лондон, Велика Британія) зазначив, що ефект ноцебо, так само як ефект плацебо, може бути дуже сильним. Пацієнти можуть відчувати реальний біль через ноцебо й очікування, що препарат нашкодить їм. Аналіз ASCOT-LLA продемонстрував, що збільшення кількості скарг на біль і слабкість у м’язах зумовило саме це очікування, а не власне застосування лікарських препаратів. Пітер Сівер підкреслив, що загальна користь від прийому статинів значно перевищує потенційну шкоду, і твердження про погану переносимість цих препаратів заважає багатьом пацієнтам отримувати життєво необхідне лікування.
У коментарі до статті професори Хуан Педро-Боте і Хуан Рубіс-Прат з Іспанії зазначили, що низька частота небажаних м’язових подій у РКД здебільшого пояснюється відбором пацієнтів. Отже, сила нового аналізу ASCOT-LLA полягає в тому, що йдеться про тих самих пацієнтів і не застосовувався вступний період для виключення хворих з непереносимістю статинів. До того ж у відкритій фазі використовувалася та ж доза аторвастатину, що й у рандомізованій сліпій фазі. Оскільки статини мають найбільш потужну доказову базу серед ліпідознижувальних засобів і можуть призначатися багатьом пацієнтам, попередження небажаних подій є дуже важливим. Лікарі мають інформувати хворих про можливі ускладнення, проте в жодному разі не слід викликати негативні очікування. Навпаки, пацієнтів треба заохочувати до прийому статинів і пояснювати користь такого лікування.
Для мінімізації ефекту ноцебо під час спілкування з пацієнтами, які розпочинають терапію статинами, лікарі можуть використовувати такі техніки:
- уникати розмов, що створюють негативні очікування щодо статинів;
- наголошувати на перевагах лікування статинами стосовно зниження ризику кардіоваскулярних подій;
- підкреслювати, що серйозні м’язові ефекти статинів є дуже малоймовірними і легко виявляються шляхом визначення активності креатинкінази в крові;
- інформувати, що м’язовий біль, зокрема біль у спині, часто зустрічається в осіб середнього і старшого віку та зазвичай викликаний іншими причинами.
Ще однією ефективною технікою є відновлення лікування початково призначеним статином у тій самій, нижчій чи навіть вищій дозі. У великому когортному дослідженні за участю 107 835 пацієнтів, які приймали статини, небажані події були документовані у 18 778 хворих, з них 11 124 пацієнти принаймні тимчасово припинили лікування. Протягом подальших 12 міс 6579 пацієнтам статини призначили повторно; більшість з них (92,2%) через рік все ще продовжували лікування. Зокрема, 1295 пацієнтам був призначений той же статин, і 996 хворих отримували ту саму або більшу дозу (Zhang et al., 2013).
Публікація нового аналізу дослідження ASCOT-LLA викликала неабиякий інтерес не лише в медичних видань, а й у найповажніших медіаканалів, зокрема BBC і The Guardian. У незалежній щоденній ранковій британській газеті The Independent лікарі звернулися до Агентства з регулювання лікарських засобів і виробів медичного призначення Великої Британії (MHRA) із закликом виключити з інструкцій для медичного застосування статинів попередження про ризик міопатії, головного болю, зниження пам’яті, порушень сну й еректильної дисфункції, що розповсюджені в загальній популяції і мають багато різноманітних причин. Проте, як справедливо зазначила професор Амітава Банерджі з Університетського коледжу Лондона, докази ефекту ноцебо отримані лише для аторвастатину, тож інші статини мають бути належним чином вивчені у відповідних дослідженнях.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (407), травень 2017 р.