20 липня, 2017
Цукровий діабет та діабетична нефропатія у дітей: окремі питання
Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) та хронічну хворобу нирок (ХХН) щороку зростає в усьому світі. На жаль, ця тенденція поширюється й на дитячу практику. Однак на сьогодні в світі перелік досліджень, присвячених проблемі коморбідності ЦД та ХХН у дітей, є дуже обмеженим.
Метою нашого огляду, результати якого вперше було опубліковано в журналі «Український журнал нефрології та діалізу», є аналіз сучасних публікацій, присвячених вищеозначеному питанню.
ЦД та ХХН за темпами приросту серед основних причин смерті посідають відповідно друге та третє місця: з 1990 до 2010 року кількість випадків смерті від ХХН у світі зросла приблизно на 82%, від ЦД – на 93% (на першому місці ВІЛ/СНІД – 396%) [10].
Сьогодні світ перенасичено вуглеводами, зокрема цукром (рис. 1).
За даними тривалих попередніх опитувань щодо індивідуального харчування з 1994 року (CSFII), середнє споживання вуглеводів коливалося в межах 220-330 г/добу для чоловіків, 180-230 г/добу – для жінок [7]. Водночас на той період (результати дослідження були оприлюднені в 2005 році) розрахункова середня потреба у вуглеводах мала становити 100 г/добу (для вагітних та годувальниць ця цифра вища, а для немовлят – нижча: у віці до 6 місяців – 60 г/добу, 7-12 місяців – 95 г/добу). Враховуючи додаткові витрати енергії на утилізацію глюкози мозком, споживання вуглеводів змінюється: ±15% від денної потреби, сягаючи 130 г/добу [7]. За прийнятими стандартами, 45-65% енергетичної потреби людини на добу було рекомендовано забезпечувати за рахунок вуглеводів у раціоні.
Останні настанови Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо споживання вуглеводів у дорослих і дітей (Guideline: Sugar intake for adults and children, 2015) наголошують на необхідності зменшення кількості вільного цукру в раціоні харчування до 10% від добової кількості калорій, додатково пропонується подальше зниження до 5% [12]. Термін «вільний цукор» включає моно- та дисахариди, додані до їжі та напоїв (виробником, кухарем чи споживачем), та цукор, наявний у меду, сиропі, фруктових соках і фруктових концентратах. Можна дискутувати щодо біохімічних процесів, класифікацій вуглеводів щодо полі-, моно-, ди- та олігосахаридів як складових раціону, але оприлюднені рекомендації наголошують на нагальності перегляду ставлення до кількісного та якісного споживання вуглеводів людиною (виключення становлять пацієнти, які потребують лікувальної дієти або мають розлади харчування).
Надлишок вуглеводів у раціоні асоціюють із появою зайвої ваги – однієї із проблем сучасності. Зокрема, до 30% дітей віком від 2 до 18 років страждають на ожиріння [18]. Зайва вага призводить до формування метаболічного синдрому у дорослих і дітей, проявами якого є ЦД 2 типу, інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози. Саме перенасиченість цукром визнана одним із чинників зростання кількості пацієнтів із ЦД (рис. 2) [23].
Розрахунок поширеності ЦД у світі, виконаний на аналізі показників 2010 року, передбачив, що у 2030 році кількість пацієнтів з цим діагнозом зросте до 439 млн осіб і становитиме 7,7% населення проти 6,4% в 2010 році (або 285 млн) [22]. Однак цей прогноз виявився занадто оптимістичним: уже у 2014 році в доповіді ВООЗ була оприлюднена нова цифра – у світі було зареєстровано 422 млн дорослих із ЦД [11]. А за оновленими даними Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation – IDF), за збереження поточних тенденцій до 2040 року на ЦД страждатимуть не менш як 642 млн людей (один із 10 дорослих) [4].
Відомо, що 75% таких хворих живуть у країнах із середнім або низьким доходом, при цьому домінуюча кількість із них – 90% – мають ЦД 2 типу [4]. Україна як країна з обмеженими ресурсами не відхиляється від світових тенденцій: станом на 2014 рік кількість хворих із ЦД наближається до 1,4 млн, із них 2 тип діагностовано у 1,14 млн осіб (93%) [1].
Одночасно зі зростанням захворюваності на ЦД 2 типу серед дорослого населення особливістю сьогодення визнано швидке та неаргументоване збільшення поширеності ЦД 1 типу серед молодих людей у певних регіонах [14]. У 7-му виданні Атласу діабету IDF уперше наведено дані щодо поширеності гіперглікемії під час вагітності – стану, який дуже часто не діагностують. Не лише ЦД матері, а й транзиторне збільшення у неї рівня глюкози крові збільшує ризик розвитку ЦД 2 типу в дитини. У 2013 році постраждалими від гіперглікемії вагітної визнано 21,4 млн новонароджених [4].
Вражає розрахунок поширеності ЦД на 2020 рік та прогнозовані витрати на обстеження та лікування хворих з цим діагнозом, виконаний науковцями зі Швейцарії (табл. 1) [23].
Як зазначив Nam Han Cho (президент IDF у 2016-2017 роках), кожні 2 секунди у світі лікарі підтверджують новий випадок ЦД, а кожні 6 секунд помирає одна людина з цим діагнозом, хоча причину смерті часто навіть не пов’язують саме з ЦД [4]. У 2012 році кількість смертей, так чи інакше пов’язаних із ЦД, сягнула 1,5 млн осіб, додатково 2,2 млн смертей визнано пов’язаними з гіперглікемією [11].
Критерії, які дають змогу встановити такий зв’язок, вкотре було окреслено у Глобальній доповіді ВООЗ за 2016 рік [11]. Найважливішим (ідеальним) маркером знову наголошено саме рівень глікемії та його подовжене вимірювання (через 1 та/чи 2 години після навантаження) (табл. 2). За відсутності клінічної симптоматики перед остаточним діагнозом рекомендовано повторне визначення рівня глюкози наступної доби.
Інші інформативні маркери хоча і мають вагу для діагностики ЦД, однак їх значення залежать від численних факторів, що робить оцінку за ними стриманою та обмежує їх застосування (табл. 3). Зокрема, що важливо при ХХН, коливання рівня креатиніну та продуктів пуринового обміну може змінювати кінцеві показники.
Скільки пацієнтів із ЦД мають ураження нирок, остаточно невідомо. ХХН у пацієнтів із ЦД може бути наслідком численних супутніх недіабетичних захворювань нирок, а саме: макросудинної ангіопатії, інтерстиціального нефриту внаслідок токсичного впливу лікарських засобів, рецидивуючої інфекції сечових шляхів, які за клінічними проявами можуть бути подібними між собою. Нефробіопсія, яка залишається стандартом в уточненні варіанта ушкодження нирок при ХХН, може привести до несподіваних гістологічних знахідок за наявності супутнього ЦД та радикально змінити план терапії. У літературі [21] зазначено, що з 28 узагальнених оглядів за період з 1975 року (від 300 до 14 тис. нефробіопсій у кожному центрі) ЦД не був приводом для виконання дослідження в жодному разі, хоча й супроводжував від 1 до 8% випадків. Основними гістологічними діагнозами при ЦД виявилися ІgА-нефропатія (від 3 до 59% залежно від клініки), гострий інтерстиціальний нефрит (від 18 до 49%), фокально-сегментарний гломерулосклероз (від 6 до 38%), мембранозна нефропатія (від 7 до 35%). Тяжкі судинні зміни, можливо, як ознака діабетичної нефропатії (ДН) визначено у 15% спостережень.
У класичному розумінні ДН – це діабетичний гломерулосклероз (ураження клубочків: мезангіальна експансія, потовщення базальної мембрани, гломерулярний склероз; залучення артеріол: гіалінові депозити), який може мати вузловий чи дифузний характер. Саме ДН, на яку страждає близько третини дорослих осіб із ЦД, найчастіше призводить до ХХН, супроводжується значною серцево-судинною захворюваністю та смертністю [8].
Сьогодні існує багато експериментальних маркерів ДН, але клінічна практика орієнтується здебільшого на наявність альбумінурії, яка маніфестує як у дорослих, так і в дітей у середньому через 5 років від початку ЦД. Швидкість прогресування ДН при природному перебігу, безперечно, залежить від рівня альбуміну сечі: за рік уповільнення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) становить 0,3% за умови нормоальбумінурії, 1,5% – при мікроальбумінурії; 5,7% – при макроальбумінурії (табл. 4) [24].
Діагноз ДН вірогідно не підтвердиться не лише у випадку, якщо альбумінурію виявлено у пацієнта з анамнезом ЦД <5 років, а й у разі її появи:
• «гостро» (без поступового збільшення);
• у поєднанні зі змінами в сечовому осаді (циліндри, еритроцити);
• без супутньої нейропатії і/чи ретинопатії.
Водночас наявність альбумінурії в педіатричній практиці часто провокують фізична активність (зміни зберігаються не менше ніж добу після завершення навантаження), гіпертермія, синдром циклічної блювоти, менструальні втрати, синдром артеріальної гіпертензії. Рівень альбуміну в сечі зростає також при інфекційних процесах, патології серцево-судинної системи, інфекції сечових шляхів тощо. Може, саме тому кожен третій випадок альбумінурії при ЦД має зворотний характер [24]. Але поява макроальбумінурії або протеїнурії свідчить про прогресування патологічного процесу в нирках, а її ступінь корелює зі швидкістю втрати функції нирок.
На жаль, відсутність альбумінурії не гарантує стабільний стан нирок у пацієнта з ЦД. За даними різних науковців, від 23 до 69% хворих із ЦД мають документовану ХХН III-V стадії, за якої рівень альбуміну сечі <30 мг/добу [20]. Сьогодні вже очевидно, що існує і нормоальбумінуричний шлях розвитку ХХН, можливо, пов’язаний з макроангіопатією чи недіагностованими епізодами гострого ушкодження нирок. На рисунку 3 показана частка хворих із нормоальбумінурією при ХХН III-V стадії та ЦД.
Майже половина хворих з ЦД та ХХН у високотехнологічних країнах потребують замісної ниркової терапії (ЗНТ), близько половини випадків термінальної ХНН (End Stage Renal Disease – ESRD) становлять саме ці пацієнти [8, 15].
Аналіз даних за 54 країнами, здійснений експертами ВООЗ у 2015 році, показав, що мінімум 80% випадків ESRD було зумовлено ЦД чи артеріальною гіпертензією або їх комбінацією з коливанням частки ЦД від 15 до 55% [11].
Виживання при ЗНТ у пацієнтів із ЦД протягом 5 років не перевищує 40%.
На рисунку 4 представлено дані, отримані протягом 2003-2007 рр., однак результати більш пізніх досліджень практично не змінилися, з покращенням наслідків у межах лише 1% [8].
Сучасні класифікації ЦД ураховують супутню ХХН, а не орієнтуються тільки на дефіцит інсуліну чи інсулінорезистентність [15]. Контрольований рівень глікемії зменшує ризик розвитку ДН та прогресування ХНН, при швидкій втраті діючих нефронів та уповільненні ШКФ важче компенсувати ЦД (табл. 5).
Природний перебіг ДН включає 5 послідовних класичних стадій, які відрізняються функціональним станом нирок, наявністю артеріальної гіпертензії, рівнем альбумінурії (рис. 5). Від цих стадій залежить терапевтичний супровід.
До 45% випадків ЦД супроводжує ДН із клінічними проявами, зазвичай поєднана з іншими мікроваскулярними захворюваннями (ретинопатією, нейропатією). Для завершення стадійності ДН та розвитку термінальної ХНН потрібно в середньому від 10 до 20 років.
У педіатричній практиці ДН вважають рідкістю, відповідно, епідеміологічні дані лімітовані. Частіше цей діагноз (що логічно) зустрічається вже в пацієнтів старше 12 років. У 2016 році були оприлюднені результати великого дослідження щодо ЦД у дітей, яке охоплює період 12 років і стосується специфічної когорти соціально захищених пацієнтів (застрахованих) [19]. З 2002 року кількість хворих подвоїлася і становила в 2013 році 3 дитини на кожні 1000 обстежених з дитячого населення (рис. 6).
Можна дискутувати щодо зростання поширеності захворювання чи покращення його діагностики як причин такого росту, однак безперечним фактом є те, що у дітей домінує ЦД 1 типу на відміну від дорослих (рис. 6). Задокументовано також стрімке збільшення кількості хворих із ДН: у 2013 році її діагностовано в 3,4% випадків у дітей, хворих на ЦД (рис. 7).
У кожному з аналізованих років, як не дивно, ДН визначали у кількох дітей молодше 6 років (від 1 до 14 осіб), хоча для її формування потрібна певна тривалість анамнезу (рис. 8, А); серед цих пацієнтів переважали дівчатка (рис. 8, Б) і, як уже було згадано, хворі з ЦД 1 типу (рис. 8, В).
На відміну від ЦД 1 типу при зменшенні ваги дитини можна запобігти розвиткові ЦД 2 типу або призупинити його прогресування. Крім того, особливістю ЦД 2 типу в дитячому віці є більш часте (ніж при ЦД 1 типу) виявлення альбумінурії та високий ризик розвитку термінальної ХНН (в 5 разів частіше порівняно з дорослими пацієнтами). Гістологічні зміни в нирках часто представлені вторинним фокально-сегментарним гломерулосклерозом (за рахунок ожиріння).
Щоб не пропустити ДН у дітей, хворих на ЦД, експерти [18] рекомендують як мінімум: при ЦД 1 типу з 5-річним і більше анамнезом – скринінг альбумінурії 1 раз на рік, акцент на хворих із нейропатією і/чи ретинопатією; при ЦД 2 типу – дослідження співвідношення альбумін/креатинін у сечі 1 раз на рік, акцент на дітей із зайвою вагою і/чи курців.
У дитячій практиці частіше трапляється спадковий ЦД, частка якого становить близько 3%. Сьогодні визначено основні фенотипові категорії хворих, які дають можливість припустити наявність відповідної мутації, виконати генетичний скринінг та провести корекцію програми терапії (табл. 6). Генетики наголошують на детермінованості ДН при ЦД у дітей: відповідні гени ідентифіковано на хромосомах 7q21.3, 10p15.3 та ін. [9].
Терапія ДН базується на традиційних підходах: модифікації стилю життя, регуляції глікемії, контролю артеріального тиску і ренопротекції [3, 17] (рис. 5). Крім того, застосовують нововведення (витратні, але ефективні) та продовжують перспективні експериментальні розробки, які дають надію на майбутнє (табл. 7).
Для корекції глікемії і досягнення цільових значень HbA1C при ЦД 2 типу останні настанови для пацієнтів з ХХН IIIb-V стадії (ШКФ <45 мл/хв) як засобу першої лінії рекомендують метформін (з адаптацією дози щодо ШКФ) (1B: рекомендуємо, якість доказів середня) [6].
Додаткові рекомендації та пропозиції щодо застосування гіпоглікемічних засобів наведено в таблиці 8.
При використанні метформіну ризик гіпоглікемії невисокий, проте зростає під час застосуванні інсуліну та за наявності окремих особливих станів, у тому числі термінальної ХНН (рис. 9) [5].
Особливості дозування препаратів, які застосовують для корекції гіперглікемії, з обмеженням залежно від ШКФ представлено в таблиці 9 [5].
Обов’язковою опцією терапії хворого з ЦД і ХХН при уповільненні ШКФ є призначення статинів (рекомендовані дози для дорослих подано в [25]) (табл. 10). Чіткі вікові особливості або категоричні обмеження для цієї групи лікарських засобів у дитячому віці не оприлюднені, а з огляду на те, що комбінація зазначених діагнозів (ЦД і ХХН) притаманна старшим дітям (пацієнтам-підліткам із наближеними до дорослих зростоваговими характеристиками), відмінності дозування в клінічній практиці відсутні.
Використання статинів доцільно вже при уповільненні ШКФ <45 мл/хв (табл. 11), але угоди щодо припинення їх прийому у пацієнтів із ЦД і ХХН VD стадії немає [5].
Щодо гіпотензивних препаратів при ЦД, експерти наголошують на недоцільності комбінації БРА та іАПФ (табл. 12) [3, 5]. Ця рекомендація має вищу силу та якість доказів 1А. Починають корекцію тиску з селективних β-блокаторів із наданням переваги ліпофільним, а не гідрофільним засобам.
У настанові не згадані, але залишаються актуальними для корекції артеріального тиску традиційні сечогінні препарати, селективні блокатори кальцієвих каналів (рис. 5).
Дози лікарських засобів, які застосовують при синдромі артеріальної гіпертензії, потребують додаткової корекції з огляду на дитячий вік та стадію ХХН [13] (табл. 13).
За відсутності синдрому артеріальної гіпертензії призначення препаратів з групи іАПФ, БРА (найбільш ефективні при ЦД 2 типу), селективних блокаторів кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл) сприяє редукції альбумінурії та уповільнює прогресування ДН. На всіх стадіях перебігу ДН доцільно застосовувати й препарати метаболічної дії з антиоксидантним ефектом, які покращують кровообіг у нирках, вітаміни, препарати кальцію (рис. 5).
У діагностиці та лікуванні ДН не існує простих рішень, але скоординовані заходи на межі дисциплін (ендокринології/діабетології та нефрології) здатні змінити ситуацію в суспільстві як із ЦД, так і з ХХН, стати на заваді катастрофічному поширенню цих хвороб.
Література
1. Довідник основних показників діяльності ендокринологічної служби України за 2014 рік. К. [б. в.]. 2015. – 38 с.
2. Are there better alternatives than haemoglobin A1c to estimate glycaemic control in the chronic kidney disease population? / M. Speeckaert, W. Van Biesen, J. Delanghe [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2014. – Vol. 29. – P. 2167-2177.
3. Chan G.C.W. Diabetic nephropathy: landmark clinical trials and tribulations / G.C.W. Chan, S.C.W. Tang // Nephrol. Dial. Transplant. – 2015. – Vol. 31 – P. 359-368.
4. Cho N.H. Q&A: five questions on the IDF Diabetes atlas 2015 / N.H. Cho // Diabetes Voice. – 2016. – Vol. 61. – P. 14-16.
5. Clinical Practice Guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR <45 mL/min) / Clinical Practice Guideline // Nephrol. Dial. Transplant. – 2015. – Vol. 30. – ii. 1-142.
6. Diagnosis and treatment of early renal disease in patients with type 2 diabetes mellitus: what are the clinical needs? / J.F.E. Mann, P. Rossing, A. Wieёcek [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2015. – Vol. 30 (suppl. 4). – iv. 1-5.
7. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein, and amino acids (macronutrients) [Електроний ресурс] / Institute of Medicine of the National Academies. – The National Academies Press: Washington; 2005. – Режим доступу: www.nap.edu.
8. ERA-EDTA Registry: ERA-EDTA Registry Annual Report 2012 [Електронний ресурс] // Academic Med. Center, Dept. Med. Informatics. – Amsterdam, The Netherlands; 2014. – 136 р. – Режим доступу: http://www.era-edta-reg.org/files/annualreports/pdf/AnnRep2012.pdf.
9. Exeter molecular genetics laboratory Monogenic Diabetes gene panel [Електронний ресурс] / Diabetes Genes. – NHS Foundation Trast; 2016. – Режим доступу: www.diabetesgenes.org/sites/default/files/tngs_genes.
10. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. – 2012. – Vol. 380. – P. 2095-2128.
11. Global report on diabetes [Електроний ресурс] / WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. – WHO Press; 2016. – 88 p. – Режим доступу: http://www.who.int.
12. Guideline: sugar intake for adults and children [Електроний ресурс] / WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. – WHO Press; 2015. – 59 p. – Режим доступу: http://www.who.int.
13. Hypertension guidelines for the management of high blood pressure
in children and adolescents // J. Hypertens. – 2016. – Vol. 34. – P. 1887-1920.
14. IDF Diabetes Atlas [Електроний ресурс] / 7th edn. – International Diabetes Federation; 2015. – 144 p. – Режим доступу: www.diabetesatlas.org.
15. Karalliedde J. Diabetes mellitus, a complex and heterogeneous disease, and the role of insulin resistance as a determinant of diabetic kidney disease / J. Karalliedde, L.Gnudi // Nephrol. Dial. Transplant. – 2016. – Vol. 31. – P. 206-213.
16. Lustig R.H. Public health: the toxic truth about sugar / R.H. Lustig, L.A. Schmidt, C.D. Brindis // Nature. – 2012. – Vol. 482. – P. 27-29.
17. Mogensen C.E. How to protect the kidney in diabetic patients: with special reference to IDDM / C.E. Mogensen // Diabetes. – 1997. – Vol. 46 (suppl. 2). – S. 104-111.
18. Oxford specialist handbooks in paediatrics. Paediatric nephrology / L. Rees, P.A. Brogan, D. Bockenhauer, N.J.A. Webb. – 2nd edn. – Oxford University Press; 2012. – 638 p.
19. Prevalence of diabetes and diabetic nephropathy in a large U.S. commercially insured / L. Li, S. Jick, S. Breitenstein, A. Michel // Diabetes Care. – 2016. – Vol. 39. – P. 278-284.
20. Pugliese G. Updating the natural history of diabetic nephropathy / G. Pugliese // Acta Diabetol. – 2014. – Vol. 51. – P. 905-915.
21. Renal biopsy in 2015 – from epidemiology to evidence-based indications / M. Fiorentino, D. Bolignano, V. Tesar, A. Pisano // Am. J. Nephrol. – 2016. – Vol. 43 – P. 1-19.
22. Shaw J.E. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 / J.E. Shaw, R.A. Sicree, P.Z. Zimmet // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2010. – Vol. 87. – P. 4-14.
23. Sugar consumption at a crossroad [Електроний ресурс] / S. Natella, V. Divan, M. Rana, C. Mills. // Credit Suisse AG Research Institute. – Switzerland; 2013. – 23 p. – Режим доступу: www.credit-suisse.com/researchinstitute.
24. The use of eGFR and ACR to predict decline in renal function in people with diabetes / Hoefield R.A., Kalra P.A., Baker P.G. [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2011. – Vol. 26. – P. 887-892.
25. Tonelli M. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline // M. Tonelli, C. Wanner // Ann. Intern. Med. – 2014. – Vol. 160. – P. 182.