Атезолизумаб: новые возможности терапии рака мочевого пузыря

10.07.2017

Статья в формате PDF.

Метастатический рак мочевого пузыря (РМП) ассоциируется с плохим прогнозом, а выбор вариантов лечения ограничен. На момент установления диагноза метастазы присутствуют у 4% пациентов с РМП. В половине случаев рецидив заболевания возникает после цистэктомии в зависимости от стадии и гистологической картины. Локальный рецидив встречается в 10-30% случаев, а отдаленные метастазы – еще чаще. Более 90% уротелиальных опухолей составляет РМП, 8% берут свое начало в почечной лоханке, а 2% – в мочеточнике и мочеиспускательном канале. Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома – наиболее распространенный гистологический подтип РМП – может развиться на любом участке, где присутствует переходной эпителий (почечная лоханка, мочеточник, мочевой пузырь, а также проксимальные 2/3 уретры).

Основным методом лечения РМП является химиотерапия (ХТ), выбор которой осуществляется в зависимости от состояния пациента и наличия коморбидной патологии. Длительная выживаемость на фоне комбинированной ХТ зарегистрирована у пациентов с хорошим функциональным статусом (ФС) без висцеральных и костных метастазов и нормальным уровнем щелочной фосфатазы или лактатдегидрогеназы. Согласно рекомендациям Европейского общества медицинских онкологов (ESMO, 2014), цисплатин-содержащая комбинированная ХТ, включая режимы GC (гемцитабин и цисплатин) и MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин и цисплатин), является стандартом терапии при распространенном неоперабельном и метастатическом РМП у пациентов, чувствительных к цисплатину [I, A]. Медиана выживаемости пациентов на фоне терапии гемцитабином и цисплатином составляет около 14 мес, длительный безрецидивный период наблюдается в среднем в 15% случаев: у 20,9% пациентов при поражении лимфатических узлов и у 6,8% – при наличии висцеральных метастазов.

Использование новых схем терапии, а именно триплетов и схем ХТ с четырьмя препаратами или ХТ с сокращенными интервалами, не привело к увеличению выживаемости. Режим GC менее токсичен, чем MVAC [I, A], хотя MVAC лучше переносится при использовании гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКФ) [III, B]. Эти режимы сравнивались в международном рандомизированном исследовании III фазы у 405 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РМП. При медиане наблюдения 19 мес общая выживаемость (ОВ) и время до прогрессирования оказались одинаковыми в обеих группах. Меньшее количество смертельных исходов, связанных с токсичным действием, зарегистрировано в группе GC. Анализ обновленных данных подтвердил, что GC не уступает MVAC с точки зрения выживаемости (ОВ 13 против 15,3%; выживаемость без прогрессирования – ВБП – 9,8 против 11,3% соответственно). Высокодозовая уплотненная ХТ MVAC является вариантом терапии для пациентов с местнораспространенным РМП, учитывая низкий профиль токсичности и высокий коэффициент ответа по сравнению со стандартным режимом – MVAC. Так, по результатам исследования III фазы, высокодозовый режим MVAC менее токсичен, а 2-летняя выживаемость несколько выше, чем при использовании стандартной схемы MVAC. Тем не менее значимые отличия в медиане ОВ между этими режимами отсутствуют. Но, с другой стороны, при наблюдении в течение 7,3 года выживаемость составила 24,6% на фоне терапии в высокодозовом режиме MVAC и 13,2% на фоне стандартной MVAC-терапии.

Было выявлено, что добавление третьего агента – паклитаксела – к режиму ХТ GC показывает некоторое преимущество в подгруппе пациентов, у которых поражение мочевого пузыря является первичным [I, B], и может рассматриваться для них как вариант терапии. Согласно обновленным рекомендациям Национальной онкологической сети США (NCCN, v1.2017), альтернативными режимами первой линии терапии являются карбоплатин, ХТ на основе таксанов или монотерапия [1].

Функциональный статус по шкале Карновского (≤80) и наличие висцеральных метастазов являются независимыми факторами плохого прогноза в отношении выживаемости.

В половине случаев цисплатинсодержащая ХТ противопоказана ввиду плохого ФС пациентов, нарушения функции почек или сопутствующей патологии. Режимы с пониженной токсичностью рекомендованы пациентам с нарушенной функцией печени и почек или с серьезной сопутствующей патологией. Альтернативными вариантами для таких пациентов являются режим ХТ на основе карбоплатина, монотерапия таксанами или гемцитабином или же лучшая поддерживающая терапия. Режимы метотрексат/карбоплатин/винбластин (MCAVI) и карбоплатин с гемцитабином применяются у пациентов, которым противопоказан цисплатин. На фоне комбинированной терапии карбоплатином и гемцитабином частота объективного ответа достигает 36%, амедиана ОВ – 9,3 мес [2]. Между этими режимами нет статистически значимой разницы в показателях ОВ и ВБП [I, A], но из-за выраженной токсичности на фоне MCAVI предпочтение отдается сочетанию карбоплатина и гемцитабина в терапии этой группы пациентов [I, A]. У пациентов с ФС 2 и нарушенной функцией почек эффективность комбинированной ХТ ограниченна [II, A][3].

Независимо от режима терапии, повторная оценка пациентов с метастазами проводится после 2-3 циклов ХТ, терапия продолжается еще 2 цикла у пациентов с регрессией или стабилизацией заболевания. ХТ может быть продолжена до 6 циклов в зависимости от ответа на терапию.

Исследования показали, что хирургическое лечение или лучевая терапия могут быть рассмотрены у пациентов с высоким частичным ответом при первично неоперабельной опухоли или с единичным остаточным участком опухоли, резектабельным после ХТ. В отдельных случаях этот подход позволяет улучшить выживаемость [1].

В течение почти 30 лет значимые достижения в лечении уротелиального рака отсутствовали. При сравнении групп пациентов 1990-2000-х и 2001- 2010-х гг. с впервые выявленной уротелиальной карциномой IV стадии не наблюдалось никакой разницы в показателе относительной выживаемости, что свидетельствует об отсутствии прогресса в возможностях терапии уротелиальной карциномы. Персонализированная иммунотерапия стала прорывом в лечении данного заболевания [4].

Поскольку до половины всех пациентов с распространенной формой заболевания не могут получать ХТ на основе цисплатина в качестве первой линии терапии, потребность в эффективных терапевтических опциях для них очень высока.

Одним из таких вариантов являются моноклональные антитела, взаимодействующие с белком PD-L1, который экспрессируется на опухолевых и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (ИК). Связываясь с ним, моноклональные антитела предотвращают взаимодействие PD-L1 с PD-1 и B7.1 на поверхности Т-клеток. Тем самым Т-клетки активируются, что позволяет предотвратить ускользание опухоли от иммунного надзора.

Атезолизумаб продемонстрировал свою эффективность в ходе исследования IMvigor 210 – открытого несравнительного исследования II фазы, посвященного оценке эффективности и безопасности атезолизумаба у 310 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РМП вне зависимости от экспрессии PD-L1 опухолью.

Когорта 1 включала в себя 119 пациентов, лечение которых цисплатином в первой линии было невозможно и которые не получали в первой линии ХТ в связи с местнораспространенным или метастатическим РМП или имели прогрессирование заболевания не ранее чем по истечении 12 мес после неоадъювантной или адъювантной ХТ.

Невозможность терапии цисплатином была связана со следующими показателями: нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 и >30 мл/мин), снижение слуха 2 и более степени тяжести, периферическая нейропатия и ФС 2. Пациенты в этой группе получали 1200 мг атезолизумаба внутривенно каждые три недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В качестве первичной конечной точки в исследовании использовалась частота общего ответа (ЧОО) согласно критериям RECIST v1.1. Также оценивались продолжительность ответа (ПО), ОВ, ВБП и безопасность лечения. Уровень экспрессии PD-L1 на клетках опухоли и ИК, проникающих в опухоль, оценивался при помощи иммуногистохимического теста VENTANA PD-L1 (SP142) [5].

Средний возраст пациентов составил 73 года, причем пациентов в возрасте ≥80 было 21%, а соотношение муж- чин и женщин выглядело как 81 к 19%. Первичная опухоль в мочевом пузыре была диагностирована в 71% случаев. В 10% случаев ранее пациенты получали лучевую терапию, а в 20% – неоадъювантную. В зависимости от PD-L1 статуса ИК количество пациентов с низким (ИК 0; <1%), средним (ИК 1; ≥1 и <5%) и высоким (ИК 2/3; ≥5%) уровнем экспрессии было 33, 40 и 27% соответственно. По результатам анализа данных, при медиане наблюдения 14,4 мес ЧОО составляла 24%, причем полный ответ был достигнут у 7% пациентов, а частичный ответ – у 17%.

Медиана ПО на момент проведения анализа не была достигнута, а ответ на терапию продолжался у 75% пациентов. У 59% больных наблюдалось уменьшение очагов, причем у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 – в 28% случаев. Медиана ОВ составила 14,8 мес, а однолетняя выживаемость была достигнута у 57% пациентов. Средняя продолжительность терапии атезолизумабом составила 15 недель. Побочные эффекты, связанные с терапией, наблюдались в общей сложности у 66% пациентов, из них у 15% – 3 и 4 степени, которые включали в себя выраженную тошно- ту, колит, пневмонит, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов – аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, нарушение функции почек, артралгию. Зарегистрирован один случай побочных эффектов 5 степени (сепсис). Иммуноопосредованные осложнения 3 и 4 степени развились у 6% пациентов. В 14% случаев требовалось проведение терапии системными кортикостероидами по причине возникновения иммуноопосредованных побочных реакций.

Таким образом, атезолизумаб – противоопухолевое иммунотерапевтическое средство, продемонстрировавшее эффективность в первой линии терапии пациентов с распространенным РМП при невозможности лечения цисплатином.

У пациентов с рецидивом заболевания после платиносодержащей терапии продолжительность жизни резко сокращается до 5-7 мес. На сегодняшний день ни один препарат значимо не увеличивал медиану ОВ во второй линии терапии и далее. В терапии пациентов с рецидивами заболевания результаты исследования II фазы сильно варьируются. Так, частота ответа при монохимиотерапии ниже, чем при комбинированной, а ВБП непродолжительна в обеих группах.

Недавно были определены и подтверждены независимые неблагоприятные прогностические факторы для выживаемости, а именно: ФС >0, уровень гемоглобина <100 г/л и наличие метастазов в печени. Для пациентов, ранее получавших ХТ на основе платины, при формировании четырех подгрупп в зависимости от наличия одного, двух или трех прогностических факторов или их отсутствия медиана ОВ составила 7,3; 3,8; 1,7 и 14,2 мес соответственно.

Было проведено рандомизированное исследование III фазы с участием пациентов с метастазированием, у которых заболевание прогрессировало после первой линии комбинированной ХТ на основе платины в сочетании с винфлунином и лучшей поддерживающей терапией (ЛПТ) в сравнении с только лишь ЛПТ. Результаты показали умеренную активность (общий коэффициент ответа – 8,6%), клиническое преимущество с благоприятным профилем безопасности и более высокую выживаемость на фоне терапии винфлунином (6,9 и 4,6 мес соответственно). В Европе винфлунин является единственным одобренным препаратом второй линии терапии пациентов с метастатическим РМП [I, B] (Bellmunt et al., J Clin Oncol 2009).

Данные по последующей ХТ для местнораспространенного и метастатического РМП весьма разнообразны, эксперты NCCN настоятельно рекомендуют включение таких пациентов в клинические исследования. В зависимости от препаратов, используемых в первой линии, для дальнейшей терапии предпочтительно применение ингибиторов чекпоинтов, доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина или пеметрекседа в монотерапии. Другие варианты включают наб-паклитаксел, ифосфамид, метотрексат, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин в сочетании с ифосфамидом и гемцитабином, гемцитабин в сочетании с паклитакселом и др. Тем не менее стандарты в отношении второй линии терапии до сих пор не разработаны.

После платиносодержащей ХТ, которая не дала результата, метастатический РМП характеризуется короткой медианой выживаемости. Кроме того, возникают сложности из-за высокой токсичности препаратов, используемых в терапии второй линии, что привело к необходимости разработки новых лекарственных средств.

В 2016 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) на основании результатов исследования IMvigor 210 атезолизумаб был одобрен для лечения больных уротелиальным раком во второй линии терапии. Так, во 2-ю когорту исследования IMvigor 210 входили пациенты, у которых заболевание прогрессировало во время или после предшествующей ХТ на основе платины или которые имели прогрессирование заболевания ранее чем по истечении 12 мес после неоадъювантной или адъювантной ХТ на основе платины.

Участникам исследования внутривенно вводили атезолизумаб в дозе 1200 мг в 1-й день 21-дневного цикла. Терапия продолжалась до появления признаков прогрессирования заболевания. В качестве первичной конечной точки в исследовании использовалась ЧОО. Дополнительные конечные точки включали ПО, ОВ, ВБП и безопасность.

Средний возраст пациентов в этой когорте составил 66 лет, у 74% пациентов РМП был первичной локализацией, клиренс креатинина ≤60 мл/мин – у 36%, ФС 1 по шкале EGOC – у 62%, гемоглобин ≤100 г/л – у 22%, метастазы висцеральные и в печени были диагностированы у 78 и 31% пациентов соответственно. Следует отметить, что 41% больных в этом исследовании уже получили ≥2 линии терапии по поводу метастатического заболевания.

Проводилась оценка эффективности ответа в зависимости от уровня экспрессии PD-L1. Значительных различий в основных демографических характеристиках между PD-L1 подгруппами не наблюдалось. По результатам исследования общий ответ был достигнут у 15% пациентов. При этом у пациентов с высоким или средним уровнем экспрессии PD-L1 объективный ответ был получен в 18% случаев при ИК 2/3 и 26% при ИК 1/2/3 по сравнению с 9,5% случаев у пациентов с низкой экспрессией или полным ее отсутствием. В ходе данного исследования 14,8% больных достигли частичного ответа, который сохранялся в течение 2,1-13,8 мес. При медиане наблюдения 11,7 (0,2-15,2) мес ВБП и ОВ во всей группе больных составили 2,1 и 7,9 мес соответственно.

Медиана длительности ответа не достигнута ни в одной подгруппе. Побочные эффекты, связанные с приемом атезолизумаба, наблюдались в 69% случаев, при этом побочные эффекты 3 и 4 степени – у 16% пациентов. В связи с развитием осложнений у 4% пациентов терапия была отменена, а 30% были вынуждены временно прерывать терапию. Зарегистрировано три случая побочных эффектов 5 степени: кишечная непроходимость, сепсис и кровоизлияние в головной мозг. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, снижение аппетита, артралгия и сыпь [6].

Таким образом, метастатический РМП ассоциирован с неблагоприятным прогнозом, локальный рецидив возникает в 10-30% случаев. Поскольку до половины всех пациентов с распространенной формой заболевания не могут получать цисплатин в качестве первой линии терапии, существует необходимость в иных вариантах лечения. Атезолизумаб – противоопухолевое иммунотерапевтическое средство, продемонстрировавшее эффективность в первой линии терапии при распространенном РМП в случае невозможности лечения цисплатином. У пациентов с рецидивом заболевания после платиносодержащей терапии продолжительность жизни резко сокращается до 5-7 мес. Данные по последующей ХТ для местнораспространенного и метастатического РМП весьма разнообразны, а стандарты терапии пока еще не разработаны. Согласно обновленным рекомендациям NCCN 2017 г., атезолизумаб включен в схему второй линии терапии местнораспространенного и метастатического РМП в фиксированной дозе 1200 мг каждые три недели.

Литература

1. NCCN guidelines: bladder cancer version 1.2017.

2. Balar A.V., Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial, 2017.

3. Bellmunt J., Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2014.

4. Pal K. et al., Conditional Survival in de novo Metastatic Urothelial Carcinoma, 2015.

5. Defined as liver, lung, bone, any non-lymph node or soft tissue metastasis Hoffman-Censits et al., ASCO GU2016.

6. Hoffman-Censits J. et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial, 2016.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (48), квітень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

16.02.2024 Онкологія та гематологія Січень – місяць обізнаності про рак шийки матки

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ....

16.02.2024 Онкологія та гематологія Рак шийки матки

Сучасні рекомендації щодо скринінгу...

16.02.2024 Онкологія та гематологія Інгібітори PD-1: нові горизонти в лікуванні меланоми та тричі негативного раку грудної залози

23-24 листопада 2023 року у м. Києві на базі Виставкового центру «Парковий» відбулася наймасштабніша подія у сфері онкології – конгрес «UPTODATE 4.0 + Молекулярні зустрічі». Захід об’єднав фахівців різних спеціальностей – онкологів, хірургів, радіологів, морфологів – для обміну досвідом, обговорення даних новітніх досліджень і технологій у галузі онкології. Відбулося кілька цікавих симпозіумів з актуальних питань онкології, серед яких хотілося б виділити два – присвячені сучасним аспектам лікування меланоми та тричі негативного раку грудної залози....

16.02.2024 Онкологія та гематологія UPTODATE 4.0: актуальне в онкології – 2023

23 та 24 листопада 2023 року в Києві проходив 4-й щорічний онкологічний конгрес «UpToDate 4.0 + Молекулярні зустрічі», в якому взяли участь понад 800 лікарів різних спеціалізацій у сфері онкології. Захід об’єднав хірургів, клінічних онкологів, патоморфологів, генетиків і громадських активістів. Конгрес відбувся завдяки плідній співпраці провідних медичних установ, його організаторами виступили Міністерство охорони здоров’я України, Українська спілка клінічних онкологів (УСКО) – OncoHUB, ДНП «Національний інститут раку» (НІР), Медична лабораторія CSD LAB та Глобальний альянс медичних знань (GMKA). ...