19 липня, 2017
Влияние терапии гормоном роста на минеральную плотность костной ткани у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью: результаты метаанализа
У людей с дефицитом гормона роста (ГР) наблюдается снижение минеральной плотности костной
ткани (МПКТ) по сравнению со здоровыми лицами. В то же время проведенные исследования показали
неоднозначные результаты в отношении влияния заместительной гормональной терапии на МПКТ у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. Целью данного метаанализа было установить, может ли лечение ГР повысить МПКТ у взрослых лиц с его дефицитом.
Главная роль ГР заключается в стимуляции линейного роста костей в детском возрасте, однако этот гормон также выполняет важные метаболические функции на протяжении всей жизни. Так, он оказывает влияние на процентное содержание жира в организме, минерализацию костной ткани и скорость ее ремоделирования, метаболизм липидов и глюкозы. Исследования in vitro показывают, что ГР и его главный эффектор – инсулиноподобный фактор роста‑1 (ИФР‑1) – являются митогенами для остеобластов.
Соответственно, соматотропная недостаточность проявляется не только отставанием в росте в детском возрасте, но и рядом других клинических и биохимических нарушений, главным образом со стороны сердечно-сосудистой системы и костной ткани, липидного и минерального обмена. В частности, у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста наблюдается снижение МПКТ и повышение риска переломов в 2,7-3 раза по сравнению со здоровыми сверстниками.
Многие исследования показали, что большинство отклонений у пациентов с соматотропной недостаточностью могут быть скорректированы заместительной терапией ГР, но в отношении некоторых нарушений данные несколько противоречивы. Так, ряд клинических испытаний показал повышение МПКТ при лечении ГР, в то время как другие не обнаружили достоверного влияния или даже показали снижение МПКТ. Предполагается, что на связь между лечением ГР и МПКТ могут влиять другие факторы, такие как пол, длительность и режим лечения, регион проживания пациента. Чтобы выяснить, существует ли связь между терапией ГР и МПКТ и влияют ли на нее другие факторы, был проведен метаанализ имеющихся исследований по данной проблеме.
Методы
Поиск релевантных исследований проводился в базах данных Medline, Embase и Cochrane Library до декабря 2012 года. В анализ включали клинические исследования, посвященные оценке влияния терапии ГР на МПКТ, независимо от размера выборки, но при условии соответствия таким критериям:
– МПКТ оценивалась как минимум в одной из трех локализаций (позвоночник, шейка бедренной кости, весь скелет);
– МПКТ измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии;
– были представлены среднее значение (SMD) МПКТ и стандартные отклонения (SD) или стандартные ошибки (SE);
– принимали участие взрослые пациенты (>16 лет), получавшие лечение ГР.
Результаты
Критериям включения в метаанализ соответствовали 20 клинических испытаний с участием в общей сложности 936 пациентов. В 18 исследованиях оценивали МПКТ позвонков, в 16 – шейки бедренной кости, в 11 – всего скелета.
Связь между лечением ГР и МПКТ позвонков
В связи со значительной гетерогенностью результатов исследований (I2=82,9%) анализ был проведен с использованием модели случайных эффектов. Его результаты продемонстрировали достоверную связь между лечением ГР и увеличением МПКТ позвонков (SMD=0,540; 95% ДИ 0,272-0,808; р<0,001).
Анализ чувствительности показал, что наиболее отличающиеся результаты получены в исследовании F. Rota и соавт. (2008). Его исключение из анализа существенно уменьшило гетерогенность (I2=50,0%), но при этом по-прежнему очевидной оставалась значимая связь между терапией ГР и увеличением МПКТ позвонков (SMD=0,429; 95% ДИ 0,263-0,594; р<0,001, рис.).
Подгрупповой анализ, целью которого был дальнейший поиск источника гетерогенности, показал, что лечение ГР не приводило к достоверному увеличению МПКТ позвонков у американцев, в то время как во всех других подгруппах эффект был статистически значимым.
Связь между лечением ГР и МПКТ шейки бедренной кости
Как и в предыдущем случае, в связи со значительной гетерогенностью результатов исследований (I2=83,0%) метаанализ был проведен с использованием модели случайных эффектов. Его результаты свидетельствуют о значительной взаимосвязи между лечением ГР и увеличением МПКТ шейки бедренной кости (SMD=0,476; 95% ДИ 0,190-0,761; р=0,001).
Благодаря исключению из анализа вышеупомянутого исследования гетерогенность была уменьшена (I2=67,8%), а связь между терапией ГР и повышением МПКТ шейки бедренной кости оставалась достоверной (SMD=0,377; 95% ДИ 0,158-0,595; р=0,001).
Подгрупповой анализ не обнаружил значимой взаимосвязи между лечением ГР и МПКТ шейки бедренной кости у пациентов, получавших ГР в течение ≤2 лет и американцев.
Связь между лечением ГР и МПКТ всего скелета
Метаанализ был проведен аналогичным образом – с использованием модели случайных эффектов. Он показал существенную связь между лечением ГР и увеличением МПКТ всего скелета (SMD=0,242; 95% ДИ 0,019-0,466; р=0,034; I2=69,6%).
Анализ чувствительности не обнаружил исследований, которые бы значительно отличались от других.
Анализ в подгруппах выявил отсутствие достоверной взаимосвязи между лечением ГР и МПКТ всего скелета у пациентов, получавших ГР в течение ≤2 лет или фиксированную дозу гормона, у лиц, у которых МПКТ измеряли денситометрами компаний Hologic Inc и GE-Lunar Inc, а также у европейцев, американцев и жителей Океании.
Обсуждение
В целом авторы обнаружили достоверную связь между лечением ГР и увеличением МПКТ позвонков, шейки бедренной кости и всего скелета. Каков же механизм влияния ГР на этот параметр?
Сегодня известно, что ГР может оказывать воздействие на костную ткань как напрямую через специфические рецепторы, так и посредством стимулирования секреции ИФР‑1, который индуцирует дифференцировку, пролиферацию и активность преостеобластов, зрелых остеобластов и остеокластов. Эти клетки обеспечивают процессы ремоделирования костной ткани, поэтому уровень ИФР‑1 коррелирует с МПКТ. Почти во всех включенных в этот метаанализ исследованиях было отмечено повышение уровней ИФР‑1 в сыворотке крови взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью на фоне терапии ГР. Кроме того, ГР оказывает анаболический эффект на скелетные мышцы, а согласно существующей сегодня физиологической концепции масса и прочность кости во многом определяются динамическими нагрузками на нее со стороны скелетных мышц.
Следует отметить, что метаанализ показал значительную гетерогенность между включенными в него исследованиями. Ее источниками согласно анализу в подгруппах были длительность и режим лечения ГР, применявшиеся для оценки МПКТ аппараты и географическое местоположение пациентов.
Во-первых, не было обнаружено значительной взаимосвязи между лечением ГР и МПКТ шейки бедренной кости и всего скелета у пациентов с длительностью лечения ГР ≤2 лет. Вероятно, это обусловлено фазностью процесса ремоделирования костной ткани, который стимулируется ГР и ИФР‑1. Вначале доминирует резорбция кости и только позже – ее образование. Этим также можно объяснить снижение МПКТ, обнаруженное в некоторых исследованиях.
Во-вторых, не выявлено достоверного эффекта фиксированной дозы ГР (рассчитанной на основании массы или площади поверхности тела) на МПКТ всего скелета. Такая схема дозирования использовалась в более ранних исследованиях. Затем ей на смену пришел режим титрования дозы до нормализации уровня ИФР‑1, который требует достаточно продолжительного времени для достижения оптимальной дозы и, соответственно, большей длительности исследования. Среди исследований, включенных в этот метаанализ, более длительными как раз были те, в которых использовали режим титрования. Вероятно, благодаря большей продолжительности они и показали более очевидный эффект терапии ГР на МПКТ.
В-третьих, не было обнаружено значительной взаимосвязи между лечением ГР и МПКТ всего скелета у пациентов, чья МПКТ была измерена с помощью денситометров отдельных производителей. Среди возможных причин такого явления авторы называют использование разных аппаратов или же разного программного обеспечения на отдельных этапах одного и того же исследования.
Еще одним вмешивающимся фактором было географическое местоположение пациентов. Хотя ГР является основным регулятором уровня ИФР‑1, на него могут влиять и другие факторы, такие, например, как питание и концентрация инсулина в крови. В разных странах или географических регионах питание и концентрация инсулина у пациентов с соматотропной недостаточностью могут отличаться.
Помимо длительности лечения, дозы ГР, производителя денситометра и географического положения пациента могут быть и другие факторы, приводящие к гетерогенности. Например, проведенные ранее исследования показали, что на связь между лечением ГР и МПКТ может влиять пол (по некоторым данным, у мужчин наблюдается более выраженный ответ на терапию по сравнению с женщинами). Механизмы, лежащие в основе этих гендерных различий, до конца не изучены, но, вероятно, определенную роль в этом играют половые гормоны. К сожалению, слишком мало исследований анализировали результаты лечения ГР отдельно для мужчин и женщин, что сделало невозможным проведение подгруппового анализа, стратифицированного по полу.
В этом метаанализе главным образом исследовали влияние заместительной терапии ГР на МПКТ у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. Помимо благотворного воздействия на костную ткань лечение ГР также оказывает положительное влияние на другие аспекты физического и психического здоровья у взрослых людей с дефицитом гормона роста. У значительной части взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью отмечено серьезное ухудшение качества жизни, в то время как заместительная терапия ГР улучшает этот показатель (L.J. Woodhouse et al., 2006; A. Hazem et al., 2012; J.B. Deijen et al., 2005).
Вывод
В целом метаанализ показал, что лечение ГР оказывает благотворное влияние на МПКТ у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью, хотя в некоторых подгруппах больных эффект не был очевидным.
По материалам P. Xue, Y. Wang, J. Yang, Y. Li. Effects of Growth Hormone Replacement Therapy on Bone Mineral Density in Growth Hormone Deficient Adults:
A Meta-Analysis. International Journal of Endocrinology 2013: 216107.
Реферативный перевод с англ.
Натальи Мищенко
Опубликовано при поддержке Представительства
«Файзер Эйч. Си. Пи. Корпорейшн» в Украине